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病例报告
拉米夫定耐药乙型肝炎病毒引起的急性肝移植衰竭:在阿德福韦治疗期间迅速消退
免费的
  1. D Mutimer一个，d，
  2. B H Feraz-Netof，
  3. R哈里森b，
  4. 凯西奥唐纳一个，
  5. J肖一个，
  6. P甘蔗c，e，
  7. D皮莱c，e
  1. 一个英国伯明翰伊丽莎白女王医院肝胆部b英国伯明翰伊丽莎白女王医院病理科c英国伯明翰公共卫生实验室服务部抗病毒药敏参考组d英国伯明翰大学医学院医学部e英国伯明翰大学医学院免疫与感染学系，f巴西圣保罗Alemao Oswaldo Cruz医院肝脏科
  1. D Mutimer医生，英国伯明翰B15街伊丽莎白女王医院肝胆部。david.mutimer在{}university-b.wmids.nhs.uk

摘要

背景近年来，预防乙型肝炎病毒(HBV)肝移植再感染的策略已经发展起来。最初是使用高滴度HBV免疫球蛋白(HBIg)进行被动免疫预防，然后是拉米夫定预防，然后是拉米夫定与HBIg联合使用。然而，组合的次优使用可能与预防失败有关，表现为出现了对拉米夫定和HBIg产生耐药性的基因变化的HBV物种。移植物被HBV再感染可能与肝衰竭的快速发展相关。

病例报告一名43岁的乙型肝炎病毒感染者在移植前接受拉米夫定治疗，移植后接受拉米夫定和HBIg治疗。尽管进行了预防，但仍观察到移植物再感染和严重肝炎。观察到的血清进化和新出现的HBV物种的基因测序提示依次选择拉米夫定耐药突变体和表面抗原逃逸突变体。阿德福韦治疗开始后，发展的移植物失败。

结果观察到血清HBV滴度呈指数级快速下降。肝功能检查恢复正常，肝功能衰竭症状消失。

结论使用HBIg和拉米夫定可以预防大多数患者的移植物乙型肝炎病毒再感染。当预防失败与移植物肝炎相关时，应该使用阿德福韦，拉米夫定耐药HBV的有效抑制剂。

  • 乙型肝炎病毒
  • 阿德福韦
  • 肝移植
  • 拉米夫定

  • 本文中使用的缩写

    乙型肝炎病毒
    乙型肝炎病毒
    肌注
    乙型肝炎免疫球蛋白
    HBsAg
    乙型肝炎表面抗原
    anti-HBs
    乙型肝炎表面抗原抗体
    HBcAg
    乙型肝炎核心抗原
    ALT
    丙氨酸转氨酶
    AST
    天冬氨酸转氨酶
    高山
    碱性磷酸酶
    白细胞
    白细胞计数
    印度卢比
    国际标准化比率
    FCH
    纤维性胆汁淤积性肝炎
    艾滋病毒
    人体免疫缺陷病毒

    • http://dx.doi.org/10.1136/gut.49.6.860

    统计数据来自Altmetric.com

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      病例报告

      一位43岁的白人男性在1999年4月接受了肝移植。他有乙型肝炎病毒(HBV)引起的肝功能衰竭伴有利尿剂抗药性腹水和复发性静脉曲张出血。他于1996年开始使用拉米夫定150 mg/天治疗，并持续治疗至肝移植。经过一段时间的有效抑制后，1998年在移植前观察到血清HBV DNA的二次上升。

      肝移植是一个简单的过程。术后继续给予拉米夫定，并给予乙型肝炎免疫球蛋白(HBIg)预防。重复剂量的HBIg，以保持乙型肝炎表面抗原(anti-HBs)血清抗体滴度大于100 IU/l。希望拉米夫定与HBIg联合应用能够预防移植物中HBV的复发。血清乙型肝炎表面抗原(HBsAg)直到1999年7月才检测到。然后在血清中同时检测到HBsAg和anti-HBs。尽管血清中抗- hbs滴度稳步下降，HBIg仍在持续治疗。HBsAg复发时，肝功能检查正常。1999年11月首次观察到生化肝功能障碍，并持续到2000年3月转诊至伯明翰肝科。

      当时进行了下列调查:肝功能检查(丙氨酸转氨酶(ALT) 503 IU/l，天冬氨酸转氨酶(AST) 366 IU/l，碱性磷酸酶(ALP) 322 IU/l，胆红素52 μmol/l，白蛋白43 g/l)，电解质(肌酐147 μmol/l)，血液学(白细胞计数(WBC) 3.5，血小板97，国际标准化比值(INR) 1.2)，血清学(HBsAg +ve，抗hbs未检出，乙型肝炎e抗原阴性，乙型肝炎e抗原抗体阳性，HBV DNA基因组滴度> 4000万拷贝/ml)。该病毒聚合酶基因的基因测序证实，它编码的是一个异亮氨酸而不是蛋氨酸残基在552位。肝活检显示慢性肝炎伴中度炎症活性和导管增生与纤维性胆汁淤积性肝炎(FCH)一致。大多数肝细胞的细胞核和细胞质中乙肝核心抗原(HBcAg)免疫组化呈强阳性(见图)1)．在接下来的四周内，患者出现移植失败并伴有腹水和黄疸。当时的调查，在阿德福韦开始使用之前(见图2肝功能(ALT 488 IU/l, AST 557 IU/l, ALP 260 IU/l，胆红素260 μmol/l，白蛋白33 g/l)，电解质(肌酐160 μmol/l)，血液学(WBC 2.3，血小板134,INR 1.7)，血清学(HBV DNA滴度900万拷贝/ml)。在拉米夫定100 mg/天的基础上加用阿德福韦(10 mg/天)治疗。随后，在两个月的随访中，肝功能衰竭随腹水和黄疸消失而消失。血清HBV DNA滴度下降超过4 log10两种药物的治疗正在进行中。在阿德福韦开始使用时，槽血环孢素水平较高，应适当减少剂量。

      Liver biopsy performed in May, one month before hepatic decompensation and commencement of adefovir. Portal tracts are expanded by moderate chronic inflammation and fibrosis. There is widespread and strong expression of hepatitis B core antigen (immunoperoxidase stains brown) in hepatocyte nuclei and cytoplasm.
      " data-icon-position="" data-hide-link-title="0">图1
      图1

      肝活检于5月进行，在肝失代偿和阿德福韦开始使用前一个月。中度慢性炎症和纤维化导致门静脉扩张。肝细胞核和细胞质中广泛而强烈表达乙肝核心抗原(免疫过氧化物酶染成棕色)。

      Serum bilirubin, alanine aminotransferase (ALT), and hepatitis B virus (HBV) DNA measured before and during adefovir treatment. HBV DNA was measured with the Roche Amplicor HBV Monitor assay (Roche Molecular Systems, Inc., Pleasanton, California, USA). The lower limit of detection of the assay is 400 genomic copies/ml (shown by the broken line).
      " data-icon-position="" data-hide-link-title="0">图2
      图2

      血清胆红素、丙氨酸转氨酶(ALT)和乙型肝炎病毒(HBV) DNA在阿德福韦治疗前和治疗中测定。用Roche Amplicor HBV监测器测定HBV DNA (Roche分子系统公司，Pleasanton, California, USA)。检测的下限是400基因组拷贝/毫升(由折线显示)。

      讨论

      乙型肝炎病毒肝移植的长期成功预后需要一个有效的策略来防止移植物再感染。第一个有效的策略需要高滴度的HBIg。当对病毒复制水平较低的患者进行移植时，被动免疫预防通常可防止移植物再感染。然而，对复制水平高的患者进行移植时，被动免疫预防往往不成功。1因此，尽管在移植后的一段时间内血清HBsAg阴性可以持续，但移植后的第一年通常会发生移植物再感染和复发的HBsAg贫血。在这种复发的时候，HBIg可能会选择在HBsAg的免疫显性“a”决定因子(所谓的“表面抗原逃逸突变体”)中有特定氨基酸取代的显性HBV病毒种。2 - 4

      拉米夫定是一种有效的HBV复制抑制剂，现在已确定的作用是预防肝移植后移植物再感染。已发表的经验证实，在肝移植前后给予拉米夫定单药治疗，可防止选定患者的移植物再感染。5然而，不幸的是，尽管拉米夫定进行了预防，移植物再感染仍可能发生，这与聚合酶基因中具有特异性突变的病毒种类的选择和出现有关。这些变化包括在氨基酸残基552处的缬氨酸取代蛋氨酸(M552V)或异亮氨酸取代蛋氨酸(M552I)，以及聚合酶的528位亮氨酸取代蛋氨酸(L528M)等其他变化。事实上，这些拉米夫定耐药物种是在肝移植后预防失败的情况下首次被描述的。6通过对HBIg预防的观察，拉米夫定预防失败可能是对高预处理血清HBV滴度的患者的预测。7

      目前，使用HBIg和拉米夫定的预防方案已被大多数单位采用，在这种情况下，HBV复发是罕见的。8然而，尽管我们的患者之前使用了拉米夫定，并且在移植后使用了拉米夫定和HBIg，但患者还是复发了。我们认为预防失败是移植前出现耐拉米夫定病毒的结果。1996年，也就是移植前三年，他开始使用拉米夫定。虽然没有得到基因测序的证实，但在抑制两年之后，1998年血清HBV DNA的重现强烈提示了耐药物种的出现。人们认识到，在长期治疗期间，耐药物种出现在大多数患者中。9耐药HBV株很少出现在拉米夫定治疗的最初6个月。10因此，我们认为，在移植前使用拉米夫定的成功策略必须要求在开始使用拉米夫定的6个月内进行移植，从而防止耐药物种的出现。

      因此，在拉米夫定没有持续抑制的情况下，HBIg是我们患者移植后预防的主要方法。在HBIg治疗期间同时检测其血清中HBsAg和高滴度抗hbs，提示在HBIg治疗失败时选择一种“逃逸突变体”。随后，尽管持续给药HBIg，血清中抗- hbs滴度下降，随后发生生化肝功能障碍。

      在免疫抑制的情况下，HBV感染可导致侵袭性肝炎和亚急性肝衰竭。与这种类型的肝衰竭相关的组织学表现可以是独特的，通常称为纤维性胆汁淤积性肝炎(FCH)。11，12在肝移植后移植物中观察到FCH，在其他免疫抑制患者的肝脏中也观察到FCH。13早期的报告强调了这种情况几乎普遍的致命结果。有人认为与FCH相关的肝衰竭可能是由于大量的病毒抗原表达与极高水平的病毒复制相关。我们的患者出现了与FCH组织学改变相关的肝衰竭，并伴有非常高水平的病毒复制(通过高血清HBV滴度和免疫组织学反映)。在缺乏及时有效治疗的情况下，我们预测预后很差。有效的治疗需要迅速有效地抑制病毒复制。急性肝衰竭14和FCH13在免疫抑制患者中拉米夫定已成功治疗。然而，基因测序证实，我们的患者由于拉米夫定耐药病毒而患有FCH。此前，我们报道了4例因拉米夫定耐药病毒导致FCH和移植物衰竭的患者。153人死亡，1人接受了再移植。对于这4例患者，使用高剂量拉米夫定、更昔洛韦或泛昔洛韦治疗无法实现持续有效的复制抑制。事实上，拉米夫定和泛昔洛韦之间的临床交叉耐药是有充分文献记载的。16

      阿德福韦酯是一种无环核苷酸单磷酸类似物的口服前体药。它对逆转录病毒、肝病毒和疱疹病毒具有广泛的抗病毒活性。用阿德福韦治疗野生型HBV在非免疫抑制的患者，可有效抑制复制和血清HBV滴度的快速下降。17，18中位数是4 log10在12周的治疗期间观察到病毒滴度下降。体外研究表明，阿德福韦对拉米夫定耐药病毒具有潜在的治疗作用。月19 - 21日在体外，阿德福韦对含有拉米夫定耐药突变的HBV聚合酶保持活性。在人类免疫缺陷病毒(HIV)的情况下，对阿德福韦的易感性降低是由逆转录酶的K65R突变引起的，它在HBV聚合酶中没有同源物。然而，在HIV中，拉米夫定耐药M184V突变(HBV聚合酶M552V突变的同源物)减弱了这种耐药。事实上，M184V突变会导致HIV-1中的阿德福韦过敏。因此，使用阿德福韦对抗拉米夫定耐药HBV物种有病毒学上的先例。最近,Perrillo等据报道，阿德福韦成功治疗5例拉米夫定耐药HBV感染患者。22

      使用基于聚合酶链反应的具有广泛检测范围的检测方法，我们证明在两个月的治疗期间血清HBV滴度降低了4 log。血清滴度的持续下降表明将观察到进一步的下降。抑制复制与肝功能检测的迅速改善和肝衰竭的恢复有关。

      总之，该患者展示了预防和治疗HBV移植物感染的一些问题和可能的解决方案。长期的拉米夫定移植前治疗允许出现耐药种，并在移植时恢复病毒复制，应避免。移植时的高水平复制允许在HBIg治疗中出现HBsAg逃逸突变体。正如体外研究预测的那样，阿德福韦抑制拉米夫定耐药病毒的复制。

      本文中使用的缩写

      乙型肝炎病毒
      乙型肝炎病毒
      肌注
      乙型肝炎免疫球蛋白
      HBsAg
      乙型肝炎表面抗原
      anti-HBs
      乙型肝炎表面抗原抗体
      HBcAg
      乙型肝炎核心抗原
      ALT
      丙氨酸转氨酶
      AST
      天冬氨酸转氨酶
      高山
      碱性磷酸酶
      白细胞
      白细胞计数
      印度卢比
      国际标准化比率
      FCH
      纤维性胆汁淤积性肝炎
      艾滋病毒
      人体免疫缺陷病毒

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