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摘要
功能性消化不良患者的药物治疗存在争议，但H2受体拮抗剂一直是治疗的主要药物。对于有运动障碍症状的患者，已使用西沙必利等原动力药。大量的临床试验无法对这些治疗方式是否真正有效给出明确的答案。这部分是由于大多数试验的方法和报告评估H2受体拮抗剂和西沙必利有严重缺陷。根据现有文献，H2受体拮抗剂可能比安慰剂有大约20%的治疗增益。评估西沙必利的治疗效果更为困难，但荟萃分析显示其效果更大。
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- 功能性消化不良
- H2受体拮抗剂
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来自Altmetric.com的统计
总结
功能性消化不良患者的药物治疗几十年来一直是一个有争议的问题。临床表现与消化性溃疡的相似性很大程度上影响了治疗的选择2受体拮抗剂因此成为治疗的主要手段。对于有运动障碍症状的患者，建议使用西沙必利等原动力学药物。在这一领域的大量临床试验无法对这些治疗方式是否真正有效给出明确的答案。部分原因是设计和报告方面存在问题，部分原因是消化不良等定义模糊的疾病的临床试验存在固有的方法上的困难，在这种情况下，唯一相关的结果衡量标准是患者的“直觉”。
介绍
本文主要针对H2受体拮抗剂和原动力学。只有西沙必利的研究被包括在内，尽管许多试验已报道评价多潘立酮。这些研究大部分发表于20世纪70年代，最后一次试验发表于10多年前。1多潘立酮研究的样本量小，这些试验的方法和报告严重不足。2，3.此外，大多数临床医生今天更喜欢西沙必利而不是多潘立酮，如果开的是促动力药。
只包括以英文全文发表的试验，或以英文摘要和表格结果发表的试验。仅以抽象形式报道的试验和未发表的试验不被考虑。尽管未发表的数据可能非常有用，但没有寻求这些数据。然而，对于使用Cochrane标准的完整回顾和荟萃分析，必须包括未发表研究的数据，因为发表偏倚使得许多试验很可能显示活性药物比安慰剂没有好处。
那些主要关注替代参数的试验，如胃炎的组织学体征或胃排空的闪烁体征，没有对症状进行评估，就不被考虑。
方法论的问题
入选标准
功能性消化不良，或非溃疡性消化不良，是一种排除诊断，基于消化不良症状，在内镜检查中没有结构异常。其他异常在多大程度上可以通过额外的检查排除，例如超声检查或食管pH值监测，这是非常不同的。因此，大多数试验都包括了病理生理异质性的患者，而一些研究，特别是那些评估西沙必利的研究，包括了轻度食管炎的患者，4 -7以前的消化性溃疡,7 -10甚至是之前做过迷走神经切开术的病人。8日,11
消化不良的广义和非特异性定义在1991年罗马定义达成一致之前一直使用12使试验患者的选择变得复杂。罗马标准明确承认，上腹部疼痛或不适必须是被标记为消化不良的患者的主要抱怨。主要症状如胃灼热或反酸，提示胃食管反流疾病的患者，即使在内镜检查中没有结构异常，也应排除消化不良的诊断。这一区别在许多早期试验中没有明确，随着时间的推移，可能会使研究之间的比较复杂化，因为纳入标准明显发生了变化。
评价结果
在消化不良试验中，安慰剂反应通常很高，在评估结果时应该考虑到这一点，特别是在显示活性药物没有益处的试验中。在本综述中评估的研究中，安慰剂应答率从6%到69%不等，其中西沙必利研究变化最大(表1-3)。这些差异反映了定义反应的不同方法、研究人群之间的差异和各种方法技术问题，如在安慰剂磨合阶段排除安慰剂反应者。
最麻烦的方法问题之一是缺乏经过验证的结果测量。除了胃脘痛或不适外，一般的消化不良患者会抱怨至少有三种不同的消化不良症状。44因此，对许多不同症状的作用进行多次测试可能会导致有效药物优于安慰剂的错误结论。45全球评估提供了更有效的结果衡量标准。46此外，消化不良症状会随着时间推移而不稳定，47这为许多评估西沙必利的试验中使用的交叉设计带来了具体的问题。
选择性偏差
研究人群通常从转诊到内窥镜检查的一小部分消化不良患者和对消化不良特别感兴趣的高度专业化转诊中心中招募。从非处方药物获得缓解的消化不良症状患者和在初级保健中对经验药物治疗反应良好的患者不太可能被转诊到内窥镜检查或转诊中心，因此不太可能被纳入临床试验。48因此，这些试验中的研究人群可能对药物治疗无反应。因此，对于在初级保健环境中治疗的绝大多数消化不良患者来说，这类药物试验的影响是不确定或未知的。在本综述中评估的45项研究中，只有6项直接从初级保健机构招募患者。
非均质性
考虑到消化不良的异质性，单一药物不太可能对所有患者都有效。安慰剂反应很高，一些患者在接受积极的药物治疗时甚至可能恶化。因此，平行的小组研究可能会掩盖个体对治疗的反应。这个问题已经通过一些特殊的研究设计得到了解决，比如单受试者试验设计、多交叉研究设计、49 -54通过对反应者组的患者特征的事后分析。
消化不良症状通常是慢性或反复发作的。因此，令人惊讶的是，在大多数试验中，患者的治疗时间为6周或更短，没有研究包括停止治疗后的长期随访。
H2消化不良中的受体拮抗剂
22项研究比较了H2对受体拮抗剂和安慰剂进行评估。
平行组研究
15次试验采用了平行分组设计。9日,10日,13 -25十项研究评估了西咪替丁，9日,13 -19，22日,24四个研究雷尼替丁,10日,20.21，23一项研究是尼扎替丁。25
表1报道了试验设计、随机患者数量、纳入标准和结果测量的摘要。
入选标准
在7项研究中，胃脘痛或溃疡样症状是主要入选标准(表1)。9日,13，15 -19在其余的研究中，没有指定消化不良的类型或允许混合出现不同的消化不良症状。
结果
在七项研究中，作者声称活性药物比安慰剂有统计学上的显著益处。10日,14，17日,21 -24然而，在三项研究中，14，22日,24在对文章中表格中提供的原始数据进行简单的重新分析后，无法确认报道的活性药物的显著效果。因此只有四项研究10日,17日,21，23H2受体拮抗剂优于安慰剂。
表1总结了12项研究的估计治疗收益(由个体试验定义的安慰剂和活性药物之间的成功率差异和相关的95%置信区间)。在其余两项研究中，报告的数据不允许估计治疗效果。三项大规模研究的安慰剂应答率报告了H2受体拮抗剂占36%，1057%,17和59%,21治疗效果分别提高了14% 20%和21%。在Müller的研究中等在美国，至少五分之一的纳入患者有消化性溃疡或胃食管反流疾病的阳性病史，这可能是雷尼替丁在胃酸相关症状患者优于安慰剂的显著原因。10最近的一项研究，直接从初级保健中心招募了未选择的消化不良患者，未能发现尼扎替丁比安慰剂有任何好处。25
交叉研究
七项研究使用了跨界或多重跨界设计。Talley的研究等无法在症状的整体评估中显示出任何益处。55其他六项研究为单受试者试验，采用多重交叉设计，以确定对治疗的个体反应。49 -54所有这些研究都声称，一小部分患者，通常是10-20%，在H2受体拮抗剂与安慰剂对照。从这些研究设计中无法估计治疗收益。对H2受体拮抗剂的特征是胃灼热或提示胃食管反流疾病和消化不良的其他特征。
荟萃分析
两项荟萃分析试图总结H2消化不良中的受体拮抗剂。基于六次试验，Dobrilla等估计比安慰剂有20%的显著治疗效果。56这一结论在芬尼及其同事最近的一项分析中得到了证实。57然而，所有的meta分析都没有包括未发表的数据。
CISAPRIDE在消化不良
入选标准
对25项西沙必利研究进行了回顾。4 -8日,11，25 -43
在25项研究中，有7项研究的主要进入标准是上腹疼痛或不适，或所谓的溃疡样消化不良(表2和表3)。8日,11，28日,31日,35岁,36，39在其余18项研究中，患者被提示运动障碍的症状或混合消化不良症状所困扰，包括与胃食管反流疾病相关的症状。
平行组研究
在平行组设计中，共有16项研究比较了西沙必利和安慰剂。5，6,8日,11，25 -36表2总结了这些情况。一些早期的研究随机选择了很少的患者，他们通常声称有积极的反应，其中两项研究允许轻度食道炎的患者。5，616项研究中有7项报告称，与安慰剂相比，西沙必利有显著改善，5，6,8日,11，26日,29日,33但其中五项试验随机选取了运动障碍样或混合消化不良症状的患者。5，6,26日,29日,33
五项研究随机选取了100多名患者。25，26日,28日,34岁,35在这五项研究中，只有Rösch的早期研究显示西沙必利有显著改善。26其他四份报告都是在过去七年内发表的，结果都是负面的。
在其中的13项研究中，可以估计到治疗效果。5，8日,11，25，26日,28 -30.32位36表2总结了这些数值，从- 8%到+60%不等。
大多数研究在二级甚至三级中心招募患者，只评估高度选定的患者。只有三项研究直接从初级保健机构招募患者，结果均为阴性。25，31日,34
交叉研究
已经报道了许多交叉研究。审查这部分文献尤其困难，而且这些试验的大多数都受到不完善的方法和糟糕的报告的阻碍。
表3总结了9项试验的主要结果。4，７，37 -43其中7项试验随机选取了少于40名患者。4，37 -43大多数试验都声称活性药物有显著效果。4，７，37 -42然而，没有一项研究符合跨界试验的设计、分析和报告的通用标准。例如，在转向替代治疗之前，很少包括排除经期影响的洗脱期。此外，Deruyttere报告的结果等可能代表双重出版，总结了三次以前的出版物的结果，即使这没有在论文中明确说明。40
荟萃分析
三个荟萃分析评估了西沙必利的效果。Dobrilla的分析等基于7项研究的结论，西沙必利的治疗增益为39%。56这一结论是基于六项交叉研究和一项平行组研究中的275名患者得出的。
在芬尼的元分析中等，共纳入8项研究。57基于来自三个交叉试验和五个平行组研究的415名患者，发现总体治疗增益为36%。然而，这一荟萃分析并不包括德格鲁特和德博思最近进行的大规模负面研究，34冠军和他的同事们,35杨紫琼和他的同事们,36汉森和他的同事。25与纳入meta分析的8项研究相比，仅这4项研究就有更多的随机患者。
使用有点不同的设计，Veldhuyzen van Zanten等发表了包含18项研究的元分析。58他们发现西沙必利是有效的，基于研究者的整体评估。然而，个别症状如上腹痛、腹胀和恶心没有改善。此外，这些元分析都没有包括未发表的数据。
结论
大多数临床试验的方法和报告评价H2受体拮抗剂和西沙必利有严重缺陷，发表的结论应该非常仔细地评估。根据现有文献，H2受体拮抗剂可能比安慰剂有大约20%的治疗增益。胃灼热和其他提示胃食管反流疾病的症状的患者最有可能有反应。评估西沙必利的治疗效果更为困难，但荟萃分析显示其效果更大。然而，这一结论主要是基于高度选定的患者，这些患者通常有提示运动障碍的症状，而不是胃痛，这种影响是否会转化为绝大多数消化不良患者，他们在初级保健中进行管理，是非常值得怀疑的。
在我们对这些药物在目标人群中的效果得出任何明确的结论之前，我们需要对初级保健中未选定的患者进行更优质的长期研究。还需要对不同的治疗方式进行面对面的比较。
参考文献
脚注
利益冲突:本次研讨会由奥美拉唑制造商阿斯利康公司赞助。本文作者获得了阿斯利康公司的旅行赞助和酬金。