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摘要
消化不良在一般人群中是一种常见的情况，但数据缺乏有效的酸抑制质子泵抑制剂在功能性消化不良的好处。本文综述了大型随机双盲临床试验BOND和OPERA、斯堪的纳维亚试点研究和后续研究ENCORE的结果。BOND、OPERA和PILOT旨在解决质子泵抑制剂奥美拉唑有效的酸抑制是否缓解功能性消化不良患者的症状的问题。ENCORE在此基础上，研究了功能性消化不良患者在停止治疗后缓解症状的后果。
- 蠕动障碍
- 功能性消化不良
- 幽门螺杆菌
- 奥美拉唑
- 回流
- 溃疡
- 胃食管反流病
- GSRS，胃肠症状评分量表
- ITT，治疗意向
- MBS，最烦人的症状
- PGWB，一般心理健康
数据来自Altmetric.com
总结
关于质子泵抑制剂在功能性消化不良中有效抑制酸的益处的数据缺乏。在BOND和OPERA两项大型双盲多中心临床试验中，患有功能性消化不良的患者(n=1262)被随机分为奥美拉唑20mg或10mg治疗4周，每日一次，或安慰剂。主要疗效变量为完全无症状。在ENCORE研究中，来自OPERA研究的患者(n=567)在治疗停止后随访了3个月。BOND而不是OPERA试验显示奥美拉唑比安慰剂有显著的益处。结合BOND和OPERA试验，20 mg奥美拉唑组的症状完全缓解率为38.2% (p=0.002)， 10 mg奥美拉唑组的症状完全缓解率为36.0% (p=0.02)，而安慰剂组为28.2%。在溃疡样和反流样消化不良患者中，20 mg奥美拉唑组的症状完全缓解率分别为40%和54% (p=0.05)， 10 mg奥美拉唑组的症状完全缓解率分别为35%和45% (p=0.08和p=0.05)，而在合并分析中，安慰剂组的症状完全缓解率为27%和23%。在运动障碍样消化不良方面，治疗组间无差异。治疗反应可能受幽门螺杆菌虽然观察到的反应者比例没有显著差异。无论是否接受治疗，症状完全缓解都会导致用药天数减少，就诊次数减少，生活质量评分提高，与三个月随访期间持续症状相比，这意味着成本降低。因此，在缓解溃疡样而非运动障碍样功能性消化不良患者的症状方面，抑酸似乎优于安慰剂。奥美拉唑或安慰剂诱导缓解可降低后续费用，并对患者停止治疗后三个月内的生活质量有积极影响。
介绍
消化不良在一般人群中很常见。大多数患者有功能性(或非溃疡性)消化不良，因为他们的症状没有任何潜在的结构性解释，如消化性溃疡或反流性食管炎。然而，考虑到与该病相关的显著发病率和缺勤，功能性消化不良患者仍然需要有效的管理1 -5(也可参阅本附录中的Agréus(见页iv2］)。
迄今为止，治疗功能性消化不良的药物治疗效果有限。H2受体拮抗剂在功能性消化不良的治疗中已被广泛研究，尽管相关研究经常受到不良方法的阻碍，但它们表明这些药物可能优于安慰剂或疗效不明确(见Bytzer在本补充中(见页iv58］)。尽管如此，它们被广泛用于治疗功能性消化不良。6，7事实上，社区中的大多数患者都在长期服用H2受体拮抗剂治疗功能性消化不良或胃食管反流病(GORD)而不是消化性溃疡。1
质子泵抑制剂的疗效优于H2受体拮抗剂在控制胃酸分泌方面已得到很好的证实，但缺乏关于其在功能性消化不良中的潜在益处的数据。许多研究表明奥美拉唑比安慰剂、抗酸藻酸盐和H2受体拮抗剂在缓解未调查消化不良患者症状中的作用8 -10兰索拉唑也被证明比雷尼替丁对这些病人更有效11(见本增刊中的琼斯(见页iv42］)。然而，未经调查的消化不良研究固有地包括了与胃酸相关的疾病患者，如消化性溃疡和反流性食管炎，这些疾病预计会对质子泵抑制剂产生反应。缺乏的是关于质子泵抑制剂治疗特别是功能性消化不良患者疗效的数据。
在这里，我们回顾了大型随机双盲临床试验BOND和OPERA的结果，12斯堪的纳维亚试点研究，13以及后续研究ENCORE。14BOND、OPERA和PILOT旨在解决质子泵抑制剂奥美拉唑有效的酸抑制是否缓解功能性消化不良患者的症状的问题。在BOND和OPERA中，一个进一步的问题是，基于患者的主要症状，是否可以预测对治疗的反应。这些研究还提供了一些见解，以了解治疗反应是否受影响H幽门患者状况。ENCORE在此基础上进一步研究了功能性消化不良患者停止治疗后症状缓解的后果问题。
患者与方法
BOND和OPERA研究
临床诊断为功能性消化不良的患者(n=1262)进入了BOND和OPERA研究，这是一个相同的平行组，双盲，随机，安慰剂对照设计，具有相同的研究方案。它们都是在13个欧洲国家和加拿大的初级保健和专家消化病学中心进行的多中心研究。
如果患者在随机分组前三天中至少有一天有持续或复发性胃脘痛和/或不适，有这些症状至少一个月的病史，并且上胃镜检查正常，则符合条件。有消化性溃疡病史的患者被排除在外。以典型烧心或反流为唯一症状而无上腹部分的患者也被排除在外，以减少未诊断的GORD患者的纳入。然而，虽然患者必须有上腹疼痛才能纳入，并被诊断为功能性消化不良，但患者可能伴有反流症状，因为这些症状通常与上腹部疼痛或不适重叠。如果患者有“警报症状”、肠易激综合征或食道或胃肠手术史，也会被排除在外。
患者被随机分为奥美拉唑20毫克/天、奥美拉唑10毫克/天或安慰剂治疗4周。研究人员在基线和四周后根据经过验证的四点李克特量表(无、轻度、中度、严重)评估症状。主要疗效变量是在治疗结束时最后一次临床访问前的最后三天每天完全没有症状(胃脘痛和不适)。疗效的第二个衡量标准是患者在四周后对“研究药物是否能充分控制症状?”这个问题的反应。同时采用胃肠症状评分量表(GSRS)。生活质量采用心理总体幸福感(PGWB)指数进行评估。基线H幽门状态是使用13C尿素呼气试验。
治疗的疗效也在亚组患者中进行了调查，根据他们在访谈中最烦人的症状(MBS)进行划分。每个患者都被分为溃疡样(MBS:胃脘痛)、反流样(MBS:胃灼热或反酸)、运动障碍样(MBS:餐后饱腹、早期饱腹、腹胀或嗳气)或其他(MBS:恶心或胀气)功能性消化不良。
采用Mantel-Haenzel χ分析各治疗组间主要变量的差异2基于国家进行分层测试。使用Bonferroni规则对两次比较(两种奥美拉唑剂量与安慰剂的每一种)的显著性水平进行了调整。所有数据均来自治疗意向(ITT)分析。
先导研究
斯堪的纳维亚的PILOT研究是一项双盲、随机、安慰剂对照试验，评估了在瑞典和丹麦的胃肠病学实践中招募的患者使用奥美拉唑20 mg每日两次的胃酸抑制效果。13如果患者有已知的胃肠道疾病，主要症状为GORD或肠易激综合征，以及仅以胃灼热/反流为症状的患者被排除在外。的结果H幽门测试13随机分组前进行24小时食管内pH监测13盲法作为解释变量。
ENCORE研究
来自OPERA研究的患者(n=567)进入ENCORE研究进行为期3个月的随访，在此期间由研究者自行决定给予治疗。14在先前的研究中接受的盲治疗被维持。3个月后，评估胃肠道症状，以及医疗保健消费(因消化不良而就诊和服药)、缺勤时间和生活质量，使用PGWB指数和GSRS评估。此外，医疗保健消费和缺勤也被换算成成本。
有效的抑酸能缓解症状吗?
BOND和OPERA研究，尽管设计相同，但结果不同(表1)。在汇总分析中，奥美拉唑20毫克和10毫克，每日一次，在主要终点方面优于安慰剂，在四周完全没有症状，尽管效果大小适中(图1A)。通过ITT分析(n=1248)，每天1次奥美拉唑20mg组症状完全缓解38.2%，每天1次奥美拉唑10mg组36.0%，安慰剂组28.2%。
奥美拉唑20mg或10mg每日一次或安慰剂(BOND和OPERA)治疗四周后(A)症状完全缓解和(B)症状得到充分控制的患者百分比。
在合并分析中，奥美拉唑对症状有足够的控制(图1B)，与安慰剂相比，也有类似的获益。毫不奇怪，与更严格的主要终点相比，达到这一次要终点的患者比例更高。每日1次奥美拉唑20mg和10mg组分别有61%和59%的患者实现了症状的充分控制，而安慰剂组为51%。患者日记卡也证实了这种疗效等级，每天一次奥美拉唑20mg治疗的患者无症状天数的平均比例为52% (p=0.002)v安慰剂组)和每日一次奥美拉唑10 mg组的50% (p=0.03v安慰剂组为45%。
当汇总数据进行分析时，与安慰剂相比，奥美拉唑20 mg每日1次的患者总体GSRS评分有所改善(p=0.02)，而奥美拉唑10 mg每日1次的患者则没有改善。治疗组间PGWB指数无显著性差异。这也许并不令人惊讶，因为在整个患者群体中，治疗之间的症状缓解存在适度差异，再加上PGWB指数是一般健康状况的广泛衡量标准，而不是特定疾病的指数。
迄今为止，研究设计和执行方面的缺陷一直是功能性消化不良研究的一大局限性，最近一项对52项已发表的随机对照试验的系统综述证实了这一点。15BOND和OPERA研究的设计是为了避免以往功能性消化不良试验的陷阱，通过使用经过验证的结果测量，保持严格的盲法，包括适当的安慰剂对照，并确保足够的研究力量。这些研究的主要结果衡量标准，即胃脘痛和不适的完全缓解，是特别严格的，但所有症状的衡量标准都是并行改善的，两种剂量的奥美拉唑都优于安慰剂。因此，结果可能是准确的，并与临床实践相关。
PILOT研究纳入197例功能性消化不良患者;两周后，服用奥美拉唑20mg每日1次的患者中有32%的患者症状完全缓解(根据日记卡，最后一天无症状)，而服用安慰剂的患者中这一比例为14%。13
关于质子泵抑制剂治疗功能性消化不良疗效的其他数据很少。在一项具有不同主要终点的德国多中心研究中，奥美拉唑和安慰剂在两周时没有显著差异。16然而，当在德国的研究中采用类似BOND和OPERA研究中使用的完全症状缓解的终点时，奥美拉唑优于安慰剂。16
初级护理中心与专科中心的区别
在BOND和OPERA联合研究分析中，与安慰剂相比，奥美拉唑对症状有适度但显著的益处。然而，在两项单独分析中，虽然这种效果在BOND研究中很明显，但在OPERA研究中奥美拉唑没有明显的益处。值得注意的是，根据治疗设置的不同，反应有所不同(表1)。在BOND和OPERA研究中，与初级保健中心的安慰剂相比，奥美拉唑20 mg每日1次的治疗效果更为显著。综合两项研究中初级保健中心的数据，每天一次奥美拉唑20毫克治疗的患者中有38%的患者症状完全缓解，而安慰剂组只有13%。然而，由于安慰剂反应的增加，在专家中心观察到的益处大大降低。在联合研究的分析中，与初级保健中心的结果相反，虽然由专业胃肠病学家治疗的患者每天一次奥美拉唑20 mg的反应仍为38%，但安慰剂反应上升到32%。
虽然在这些情况下可能会看到不同类型的患者，但对于看初级保健医生和专家的患者的不同反应，还没有明确的解释17在转诊过程中可能会对患者进行筛选。此外，患者可能会在专家环境中接受更广泛的调查，这可能会导致更大的安慰，从而产生更高的安慰剂反应。
在综合研究的整体分析中，只有21%的患者由初级保健医生治疗。然而，BOND研究中在初级保健中心接受治疗的患者比例(34%)明显高于OPERA研究(8%)。已经进行了一项分析，其中考虑到这种差异以及初级和二级护理中心之间观察到的治疗效果的差异。这表明，两项研究之间治疗收益的总体差异可能完全由观察到的初级和二级护理之间的差异来解释，但不能排除未知因素或偶然性的影响。
患者分组是否能预测奥美拉唑的治疗反应?
根据消化不良的亚型分析BOND和OPERA研究的联合数据时，发现了比整个患者群体更显著的差异。在溃疡样和反流样消化不良患者亚组中，奥美拉唑对症状的完全缓解明显大于安慰剂，而正如预期的那样，奥美拉唑对运动障碍样消化不良患者没有益处的迹象(图2)。
溃疡样、反流样和运动障碍样功能性消化不良患者在接受奥美拉唑20mg或10mg每日一次或安慰剂治疗四周后症状完全缓解的患者百分比。NS，不显著(BOND和OPERA)。
溃疡样消化不良患者构成了最大的亚组(n=708)，在这些患者中，每天服用奥美拉唑20mg的患者中，40%的患者在四周时症状完全缓解，每天服用奥美拉唑10mg的患者中，35%的患者症状完全缓解，安慰剂组中，27%的患者症状完全缓解。奥美拉唑的优势在反流样消化不良患者中更为明显(n=143)。在这些患者中，每天一次奥美拉唑20毫克和10毫克治疗的患者中，54%和45%的患者症状完全缓解，而服用安慰剂的患者中这一比例为23%。据推测，这些患者中的许多人并没有功能性消化不良，而是有症状的GORD，这是被登记的医生错误分类的。运动障碍样消化不良亚组(n=247)的相应值分别为32%、37%和31%，两组间差异无统计学意义。其余患者MBS为恶心或胀气(n=106)，奥美拉唑20 mg和10 mg每日1次与安慰剂的对应值，恶心分别为28%、18%和22%，胀气分别为14%、58%和73%。
功能性消化不良患者并不总是能整齐地分为单一症状亚组。相反，患者通常有频繁重叠的症状群，由于这种重叠，基于症状群对患者进行亚分组的尝试在临床实践中失败了。1，18BOND和OPERA研究的不同之处在于，患者是根据症状优势进行分组的，目前的数据表明，功能性消化不良患者诊断的主要症状可能在预测抑酸反应方面具有临床应用价值。酸的作用和质子泵抑制在消化性溃疡和GORD中的作用已得到很好的证实。BOND和OPERA研究中的亚组分析表明，在以溃疡样症状为主的患者中，他们的病情也至少部分与酸性有关。
10-15%的收益值得吗?
新的治疗数据表明奥美拉唑对功能性消化不良的酸泵抑制优于安慰剂。结果表明，有一个亚群的患者对酸抑制有反应，研究结果可应用于临床实践。因此，奥美拉唑可能是一个有用的诊断工具，每天一次20毫克的剂量似乎最适合这个目的。
这三个试验(BOND、OPERA和PILOT)采用了严格的终点，即无上腹部疼痛或不适，而不是依赖于可能无法转化为临床意义数字的任意症状评分(见本补充中Veldhuyzen van Zanten)(见页iv23］)。重要的是，在不同的研究中，所有症状指标都平行改善，所有三种剂量的奥美拉唑10mg或20mg每天一次和20mg每天两次优于安慰剂。因此，奥美拉唑所观察到的治疗增益虽然不大，但似乎是真实的和临床意义。在计划这些试验时，已计算样本量以检测该数量级的差异，因为研究人员认为这些差异与临床相关。
观察到的治疗效果与奥美拉唑每日20-40 mg最一致。然而，更高剂量的奥美拉唑(例如，每天两次，40mg)没有被测试，更有效的抑酸可能会增加治疗收益。
治疗反应受影响吗H幽门地位?
共有41%的患者是H幽门在进入BOND和OPERA研究时呈阳性，在治疗组间均匀分布。两组在四周完全无症状方面无显著差异H幽门积极和H幽门在所有治疗组中均为阴性患者(图3)。总而言之，37%的患者无症状H幽门阳性患者和32%的H幽门奥美拉唑阴性的患者。此外，两组患者在四周完全无症状方面无显著差异H幽门积极和H幽门在任何治疗组的溃疡样、反流样或运动障碍样亚组中均为阴性患者，但这些都是探索性分析(表2)H幽门状态没有显著影响对奥美拉唑的反应，这并不排除两者之间存在微小真实差异的可能性H幽门积极和H幽门阴性患者抑酸对功能性消化不良的影响。
奥美拉唑20mg或10mg每日一次或安慰剂治疗四周后症状完全缓解的患者百分比幽门螺杆菌（惠普)状态(BOND和OPERA)。惠普−,H幽门消极的;惠普+，H幽门积极的。
以前有人认为，功能性消化不良患者的一个子集感染了H幽门有酸失调19因此，它可能对质子泵抑制剂的酸抑制反应。然而,H幽门在BOND和OPERA或PILOT研究中，状态不能预测对奥美拉唑的反应。
未确诊的反流病能预测谁对治疗有反应吗?
在PILOT研究中，食管酸暴露对治疗的反应没有显著影响。13然而，在探索性分析中，奥美拉唑治疗期间消化不良症状的完全解决似乎仅限于一组患者，在随机分组之前，他们在一份自我管理的结构化问卷中描述了他们的主要不适为“从胃或下胸部向上向颈部上升的烧灼感”(42%的病例)。20.这种症状模式最好被描述为胃灼热。因此，被标记为功能性消化不良的一部分患者实际上可能患有GORD。
质子泵抑制剂对功能性消化不良有效的机制是什么?
如果酸泵抑制剂对一些功能性消化不良患者有效，它们通过什么机制减轻症状?调节胃酸是一个需要考虑的因素。与对照组相比，功能性消化不良患者的基础酸和峰值酸输出没有差异19，21 -23；然而，被认为是反映餐后状态的胃泌素释放肽的酸反应在高达50%的情况下可能异常H幽门感染功能性消化不良的病人19在这一组中，这种干扰与在十二指肠溃疡患者中发现的干扰相似。19
另一个潜在的机制可能与功能性消化不良患者的粘膜更敏感有关，这可能通过抗分泌治疗来降低。部分功能性消化不良患者胃十二指肠感觉受到干扰，但尚未确定粘膜对胃酸的敏感性是否增加。23日,24最后，在部分功能性消化不良患者中，十二指肠运动障碍可能会增加十二指肠酸暴露时间，从而诱发症状。25
停止治疗后症状缓解的后果是什么?
在为期三个月的随访期间，ENCORE研究提供了关于症状缓解对功能性消化不良自然史影响的新信息，并表明在停止治疗后，完全控制症状的益处仍在继续。然而，这些观察结果适用于OPERA试验中对奥美拉唑或安慰剂有反应的患者。14
与试验结束时症状仍持续的患者相比，在三个月的随访中，积极治疗或安慰剂治疗结束时症状完全消失的患者服药天数更少(9.2v22.7)和较少的诊所就诊(1.5v2.0)(图4)。此外，症状缓解组患者的生活质量评分在初始治疗后和3个月随访后均显著改善。在参与研究的六个欧洲国家中，大多数完全没有症状的患者因门诊就诊、药物治疗和缺勤而产生的费用都有所降低。疾病持续时间和基线症状严重程度不是预后的预测因素。
(A)平均用药天数，(B)平均就诊次数，(C)患者的生活质量，通过心理总体健康指数来衡量，在为期3个月的随访期内，患者症状完全缓解或在4周疗程后症状持续(BOND和OPERA);还显示了95%置信区间。
显然，从ENCORE研究来看，即使在治疗结束后，症状缓解的好处也会增加。该研究表明，无论采用何种治疗方法，如果功能性消化不良患者的症状得到完全控制，在停止治疗后的3个月内，患者的费用都会降低，生活质量也会提高。现在需要进行长期随访研究。
结论
总的来说，奥美拉唑20毫克或10毫克每日一次在缓解功能性消化不良症状方面似乎优于安慰剂。更具体地说，奥美拉唑对溃疡样和反流样消化不良患者有效，但对运动障碍样消化不良患者可能无效。此外，症状缓解可能与H幽门的地位。成功的治疗(无论是使用活性药物还是安慰剂)似乎降低了后续成本，并在治疗停止后三个月内对患者的生活质量产生积极影响。这些数据需要注意的是，它们只是来自这里概述的研究，显然这些观察结果需要进一步确认。
的确，尽管新的数据为功能性消化不良的管理提供了有价值的启示(见本增刊中的Talley)(见页iv72］)，在这方面仍需作大量的进一步工作。然而，这里报告的数据的一个重要观点是，它们为这一领域的研究前进方向提供了有用的指针。BOND和OPERA研究表明，特定的亚组患者更有可能对奥美拉唑治疗产生反应，但更复杂的细分患者的方法能否为我们提供更准确的手段来预测哪些患者会对有效的酸抑制产生反应?此外，大剂量奥美拉唑是否具有诊断作用，类似于已在反流疾病中证明的诊断益处?在ENCORE研究中，患者在症状缓解3个月后继续受益，但需要长时间的随访来评估这种受益持续多久。还需要进行研究，以确定与经验性治疗患者的症状控制程度相关的医疗成本的长期影响。此外，我们仍然不清楚有效抑酸剂的维持或按需治疗在功能性消化不良患者或特定亚组患者的管理中应该发挥什么作用(如果有的话)。
参考文献
脚注
利益冲突:本次研讨会由奥美拉唑生产商阿斯利康赞助。这篇论文的作者得到了阿斯利康公司的旅行赞助和酬金。
NJ Talley一直是一名顾问，并获得了tap, Takeda, Ledede, Pharmacia和Janssen的研究资助
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