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移植易患克罗恩病的基因
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  1. 霍特曼，
  2. M F神经
  1. 德国美因茨约翰内斯·古登堡大学第一医学系
  1. 通信:
    M F Neurath博士，约翰-古登堡大学医学系，德国美因茨Langenbeckstrasse 1,55 131;
    纽赖特在{}1-med.klinik.uni-mainz.de

http://dx.doi.org/10.1136/gut.52.10.1394

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    对克罗恩病的易感性可能通过造血干细胞转移，突出了遗传因素在克罗恩病发病机制中的关键作用

    克罗恩病(CD)是两种最常见的炎症性肠病(IBD)之一。近几十年来，在西方国家，乳糜泻的患病率呈上升趋势，患者主要是年轻人，发病高峰在15 - 35岁之间。1根据最近的研究，IBD的病因尚不清楚，应该认为是多因素的。2遗传因素似乎与环境、感染和免疫因素一样起着致病作用。所有这些不同的病因都在一个范式中得到了调和，在这个范式中，乳糜泻可能是由肠道屏障的紊乱和具有遗传易感性的个体对肠道细菌抗原的肠道免疫反应的病理激活引起的。

    已经确定了CD发病的免疫学关键参与者，包括细胞成分，如固有层巨噬细胞和CD4+ T淋巴细胞，以及细胞因子，如肿瘤坏死因子α (TNF-α)、白细胞介素(IL)-6、IL-12、IL-18等。1 -3.适当的动物模型的可用性大大促进了这些病理相关因素的鉴定，特别是分别采用基因工程敲除小鼠或转基因小鼠。当缺乏功能性B细胞和T细胞的SCID小鼠用表达CD45Rbhigh或CD62L表面标记的CD4+ T辅助细胞的特殊亚群重建时，它们会发生慢性结肠炎。4这些T辅助细胞亚群被认为优先分化于宿主中的Th1细胞，产生那些参与CD发病机制的促炎细胞因子，如TNF-α。5，6然而，迄今为止，不同的单个核细胞群的作用的临床和实验证据是有限的。有一些关于骨髓移植后乳糜泻长期缓解的报道。7此外，人类免疫缺陷病毒(HIV)相关的CD4+ T辅助细胞数量的减少似乎诱导了CD的临床缓解。8此外，最近有研究表明，长期治疗乳糜泻的免疫抑制药物硫唑嘌呤可促进固有层CD4+ T辅助细胞的凋亡细胞死亡，抗tnf抗体英夫利昔单抗的一个作用是快速诱导外周血单核细胞和固有层T细胞凋亡。9，10

    在他们的案例报告在这一期肠道Sonwalkar和他的同事11一例霍奇金淋巴瘤患者在非清髓性异体干细胞移植(ASCT)后发生暴发性结肠炎(见页1518 - 21］．虽然突然发作的严重血性腹泻和保留回肠末端的全肠炎的临床过程是非典型的，但基于组织学上的斑片状透壁炎症和非干酪化上皮样肉芽肿的存在，结肠炎被归类为克罗恩结肠炎。此外，彻底的诊断测试排除了结核病、移植物抗宿主病、中性粒细胞减少性结肠炎、血管炎、HIV、单纯疱疹病毒或巨细胞病毒结肠炎作为潜在的鉴别诊断。这篇报告是值得注意的，因为它强烈地暗示——但没有明确地证明——乳糜泻的易感性可以通过造血干细胞直接在人体系统中转移。因此，该报告可能被认为是对遗传因素在乳糜泻发病机制中起关键作用的原则证明。

    遗传因素的病因作用长期以来一直在家庭和种族研究的基础上进行讨论。微卫星大连锁分析提供了第一个分子遗传学证据，表明相关遗传位点在第5号染色体(IBD5)、第6号染色体(IBD3)和第16号染色体(IBD1)上。12IBD5位点由一组编码参与Th1/Th2分化的细胞因子基因的基因组成，单核苷酸多态性与乳糜泻易感性相关。最后，位于IBD3的某些HLA单倍型已被认为会略微增加乳糜泻发展的总体风险。

    最近在IBD1基因位点上克隆了NOD2/CARD15基因，并在CD患者亚组中鉴定了大量不同的NOD2突变13日,14大多数突变定位于NOD2蛋白的结构特征C端结构域，类似于细菌脂多糖结合toll样受体。体外研究表明NOD2/CARD15可激活转录因子核因子κB。有证据表明NOD2/CARD15在单核细胞和肠上皮细胞中表达。NOD2/CARD15作为一种潜在的细菌成分的细胞内受体，可能参与早期先天免疫反应(包括防御素的产生)，诱导对来自肠腔的细菌抗原的耐受生理状态。15这一概念可能有助于解释为什么NOD2/CARD15的失活会增加CD的易感性。最后，CD中的NOD2/CARD15突变与回肠和纤维狭窄型CD的发展相关。16

    为了支持CD易感性通过ASCT转移的观点，作者对ASCT后发生CD的患者和供体的CD易感性位点进行了详细的遗传分析。11这包括IBD1位点上的NOD2/CARD15基因，包括IBD3位点(6号染色体)上的5 ' UTR(16号染色体)HLA单倍型，特别关注非经典HLA III类基因单倍型和IBD5位点上的三个单核苷酸多态性。

    尽管对所描述的所有30个NOD2/CARD15突变的筛查均为阴性，但在供体和受体之间，NOD2/CARD15基因的5 ' UTR多态性在−33位发生了变化。供体和ASCT后受者的T等位基因纯合子可能与CD相关，而ASCT前受者的G野生型等位基因纯合子。

    高分辨率分子分型证实，供体和ASCT前受体dna在大多数HLA I类和II类单倍型上是匹配的，除了HLA- dpb1和HLA- b，在受体中发现了一种新的等位变异。然而，对24个非经典HLA III类基因在IBD3上的320个单核苷酸多态性在HLA- e和TAPBP之间进行基因分型，发现在几个位点上有显著的错配，包括MICB、TNF、HSP70、NOTCH4和LMP2，在LMP7上有双单倍型错配。未发现与CD相关的8.1型HLA单倍型。

    作者正确地得出结论，在IBD3上发现的HLA类错配和NOD2/CARD15 5 ' UTR的CD相关多态性并不能证明这些遗传变异是通过ASCT从供体到受体的CD遗传易感性过继转移的根本原因。尽管如此，他们的研究结果使这种想法成为可能。本病例很好地说明了CD多因素发病的意义。供体从未有结肠炎症状，仅存在遗传易感因素并不足以引起临床CD。临床乳糜泻的发展需要遗传易感性和肠道特殊微环境的巧合，这取决于肠上皮和/或肠道菌群的改变。可以推测，包括氟达拉滨和美法兰在内的条件性化疗是否改变了肠上皮细胞，或者ASCT后的长期抗生素和免疫抑制治疗是否改变了患者的肠道微环境，从而导致结肠炎可能由干细胞供体携带的易感因素发展到受体。

    从目前可能的CD过继转移病例开始，作者讨论了ASCT供体选择是否应该包括IBD筛查。他们建议在ASCT供体确定过程中应包括有关IBD的正式询问。然而，考虑到目前IBD的多因素发病模式，17这样的筛查会有什么后果呢?考虑到必要的努力，使用全球数据库及时识别适合的HLA匹配的ASCT供体，一个人真的会仅仅因为有IBD家族史而拒绝潜在的供体吗?鉴于大多数IBD相关基因与疾病的临床发展之间的弱相关性，是否应该因为IBD的遗传易感性而阻止志愿者捐献干细胞?更大规模的研究是有必要的，包括作者提出的关于干细胞供体和受者家族史中IBD的正式询问，辅以相关基因位点(如NOD2)的分子筛查和这些患者的前瞻性随访。通过这种方式，可以生成经验数据来解决这个特定的问题。

    然而，作者提出的问题应该放在一个更广阔的视角。医学研究中的分子方法已经确定了许多与疾病潜在相关的基因，而且它们的数量正在迅速增加。除了其他伦理方面，移植医学的影响也必须加以讨论。如何处理器官供者和受者中与疾病发病机制有关的基因的知识，这些基因以不同外显率的非单遗传方式涉及?

    就目前的病例而言，答案很简单:目前我们对遗传在IBD中的作用的理解是初步证明排除有阳性IBD家族史或已证实遗传易感因素的患者进行干细胞捐献是合理的。但是，从更一般的意义上说，今后将越来越有必要就这个问题进行辩论。

    对克罗恩病的易感性可能通过造血干细胞转移，突出了遗传因素在克罗恩病发病机制中的关键作用

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