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摘要
背景:虽然现在认为腹腔疾病与骨质疏松症和骨软化症有关，但与普通人群相比，腹腔疾病患者骨折风险增加的大小还没有量化。
目的:目的:比较乳糜泻成人患者与普通人群的骨折经验。
主题:1950年以前出生的成年腹腔疾病患者，从两大人群疾病登记册中选择，年龄和性别频率与本地全科医生名单中确定的对照相匹配。
方法:一份四页的生活方式和一般健康问卷，其中包括关于骨折经历的具体问题。
结果:对244例腹腔疾病患者和161例对照组进行分析，应答率分别为89%和72%。82例(35%)腹腔患者和53例(33%)对照组报告曾发生过一次或多次骨折，年龄和性别调整后的优势比为1.05(95%可信区间(CI) 0.68-1.62)。据报道，最常见的骨折部位是前臂或手腕，对于有前臂或手腕骨折的腹腔疾病患者，调整后的优势比为1.21 (95% CI 0.66-2.25)。37例腹腔疾病患者(15.7%)和21例对照组(13.8%)报告了低创伤性骨折，调整后的优势比为1.16 (95% CI 0.65-2.10)。腹腔男性发生低创伤性骨折的风险略高于女性(优势比为1.28:1.12)，但差异无统计学意义(p=0.84)。在调整了年龄、性别、体重指数和吸烟状况后，腹腔疾病患者报告的低创伤骨折比对照组多13%(优势比1.13,95% CI 0.60-2.12)。腹腔疾病诊断前后的低创伤骨折风险无差异。
结论:未观察到腹腔疾病患者骨折风险总体增加。尽管重度骨质疏松症可能发生在一部分患者中，但作为一个整体，患有腹腔疾病的患者并不代表骨质疏松性骨折的高风险人群，因此针对他们进行骨质疏松筛查和治疗是不合理的。
- 腹腔疾病
- 骨质疏松症
- 骨折
- 荷尔蒙替代疗法
- BMI，身体质量指数
- 炎症性肠病
来自Altmetric.com的统计
腹腔疾病一直被认为是引起代谢性骨病的原因。1虽然人们最初关注的是继发于钙和维生素D吸收不良的骨质软化症，但最近的研究使用DEXA骨扫描来检查骨质疏松症和腹腔疾病之间的关系。在这些研究中，40% - 70%的成年腹腔患者的骨密度测量值比人群平均值低一个标准偏差以上(预期为>16%)。2 -6其他研究报告称，多达一半的成年腹腔患者患有骨质疏松症。7
据估计，骨密度每降低一个标准差，骨质疏松性骨折的风险就会增加一倍，包括英国胃肠病学会在内的各种团体都建议，成人腹腔患者应该定期进行骨骼扫描，如果发现骨质疏松，则应延长激素替代疗法或双磷酸盐治疗的时间。8日,9然而，骨密度降低的临床重要性尚不清楚，因为很少有研究涉及腹腔疾病患者的实际骨折风险。10 -12此外，骨密度的预测值还不足以准确地确定谁将持续骨折。8日,13本研究的目的是确定成人腹腔疾病中骨折风险增加的大小。
方法
腹腔疾病患者
患者从二级保健机构编制的两大人群腹腔疾病登记册中选择。两个寄存器都保存在Access数据库中。登记上的患者是通过搜索计算机保存的组织病理学记录和当地的胃肠病学家确定的。诺丁汉的登记簿保存在女王医疗中心的公共卫生和流行病学司。德比登记一直由GKTH在德比郡皇家医院的消化内科进行维护。自1978年以来，德比市就开始进行前瞻性的收集。在选择的时候，每个登记册上有超过400名患有腹腔疾病的受试者。两种登记的患者都是基于兼容的临床图像、异常肠粘膜(从严重的部分绒毛萎缩到次全绒毛萎缩)和腹腔疾病相关血清学的综合诊断。诊断日期定义为第一次十二指肠或空肠异常活检的日期。不到7%的腹腔疾病患者没有进行十二指肠活检，在少数受试者中，诊断日期比第一次异常活检日期早数年。 Any patient in whom a diagnosis was made before the age of 16 years was excluded. As the intention was to assess fractures in which osteoporosis was likely to be important, only patients with coeliac disease born before 1950 were included.
对照组
对照组受试者从诺丁汉家庭卫生服务管理局注册全科医生的数据库中选择，使用年龄和性别分层随机样本，以获得与腹腔疾病患者的频率匹配。
问卷调查
一份四页的问卷邮寄给274名腹腔疾病患者和224名对照组。四周后，第二份问卷被发送给没有反应的人。收集潜在混杂变量的信息，包括工作和休闲时间的体育活动、既往病史和定期服药、酒精摄入量、吸烟行为、身高、体重和职业。具体问题涉及生殖史、激素状态、女性目前和以前使用激素替代疗法(HRT)，以及腹腔疾病患者对无麸质饮食的依从性。参与者被问及他们是否曾经骨折过。在骨折的情况下，参与者被要求简要描述哪块骨头骨折了，是什么原因导致了每一处骨折(例如，从高处坠落，道路交通事故等)，以及骨折发生时他们的年龄。参与者还被要求在方框中打勾，以描述哪块骨头骨折了。根据参与者对骨折的描述，将骨折分为低位创伤性骨折和非低位创伤性骨折。这种分类是基于低创伤性骨折的定义，即在同一水平面上由站立高度或低于站立高度的跌落引起的骨折。由任何其他模式的冲击造成的骨折被归类为非低创伤。 This categorisation was performed blinded to case or control status by a single investigator (JW).
我们估计，若要以90%的乘方检测到两倍或更大的骨折风险增加，并使用0.05的双面显著性水平，将需要200名腹腔疾病患者和200名对照组的数据，假设三分之一的对照组报告至少有一次骨折。根据244名腹腔疾病患者和161名对照组的数据，发现骨折风险增加两倍的能力为89%。诺丁汉和德比医院的当地研究伦理委员会批准了这项研究。
分析
采用SPSS软件进行无条件逻辑回归，以估计骨折发生与腹腔疾病状态相关的优势比。计算优势比和95%置信区间(CI)，并根据性别和年龄组进行调整。进一步的分析还调整了身体质量指数(BMI)和吸烟状况的潜在混杂效应。当特定骨折部位的数量较少时，使用Egret进行精确分层分析，计算优势比和95% CI。为了比较腹腔疾病患者和同等年龄的对照组在腹腔疾病诊断前后的低创伤骨折发生率，拟合Cox’s比例风险模型。仅包括第一例低创伤性骨折。在诊断前的比率比较中，腹腔疾病患者在其诊断年龄被切除，在此年龄或之后发生的低创伤性骨折被排除在外。如果他们没有报告低创伤性骨折，则在其当前年龄对对照组进行审查。在诊断后的比率比较中，腹腔疾病患者在其诊断年龄进入分析，在此年龄之前发生的低创伤性骨折被排除。利用对数-负对数图和时间相关项对比例风险模型的假设进行了检验。 These analyses were performed using Egret.
结果
共有244名腹腔疾病患者和161名对照者返回了他们的问卷，回复率分别为89%和72%。表1显示了两组受访者基线特征的描述性统计。腹腔疾病患者的BMI指数在统计上明显低于对照组，而且报告吸烟的可能性也更小。在那些报告曾经吸烟的人中，腹腔疾病患者的最大吸烟量明显少于对照组。
表2显示了受访者报告的药物使用情况。虽然腹腔疾病患者报告了统计上显著增加叶酸、铁和钙补充剂的使用，但只有4%的患者报告服用钙。相比之下，患有腹腔疾病的患者明显较少使用降压药和心脏病药物。患有腹腔疾病的女性(31%)报告曾使用激素替代疗法的比例高于对照组(21%)，使用激素替代疗法超过一年的比例高于对照组，这两种差异在5%的水平上都很显著。
骨折风险
82例(34.5%)腹腔疾病患者和53例(33.3%)对照组报告曾发生过一次或多次骨折，在调整年龄组和性别后，优势比为1.05 (95% CI 0.68-1.62)(表3)。报道的最常见骨折部位为前臂或手腕，调整后的优势比为1.21 (95% CI 0.66-2.25)。虽然某些骨骼(如肱骨)骨折的风险有所增加，但在5%的水平上没有明显的增加。
37例腹腔疾病患者(15.7%)和21例对照组(13.8%)报告了低创伤性骨折，经年龄调整的优势比为1.16 (95% CI 0.65-2.10)。9例腹腔疾病患者(3.7%)报告有2次或2次以上低创伤性骨折，3例对照组(1.9%)报告有2次或2次以上低创伤性骨折，调整后的优势比为2.09 (95% CI 0.55-7.94)。男性发生低创伤性骨折的风险略高于女性(优势比为1.28:1.12)，但差异无统计学意义(p=0.91)。在调整年龄组、性别、BMI和吸烟状况后，腹腔疾病患者发生低创伤性骨折的风险比对照组高13%(优势比1.13,95% CI 0.60-2.12)，在模型中加入HRT使腹腔疾病女性的风险增加到18%(优势比1.18,95% CI 0.58-2.43)。
腹腔疾病的诊断对骨折风险的影响
在37例报告低创伤性骨折的腹腔疾病患者中，20例患者在诊断出腹腔疾病前发生了第一次低创伤性骨折，10例患者在诊断出腹腔疾病后发生了第一次低创伤性骨折。其中两名患者报告的第一次低位创伤性骨折发生时的年龄与确诊时的年龄相同，而其余5名腹腔疾病患者不确定低位创伤性骨折发生时的年龄。使用Cox比例风险模型估计腹腔疾病诊断前发生的低创伤性骨折的风险比，得出腹腔疾病患者的低创伤性骨折风险相对于同等年龄对照组的风险的风险比为1.24 (95% CI 0.65-2.39)，并对年龄组和性别进行了调整。对于诊断为腹腔疾病后的低创伤性骨折发生率，经年龄组和性别调整后的危险比为1.33 (95% CI 0.63-2.81)。
讨论
在这项对腹腔疾病患者的调查中，我们发现，与普通人群相比，他们的骨折风险或“低创伤”骨折风险只有很小的、统计上无显著性的增加。特别是，在腹腔疾病患者和对照组中，髋部和前臂骨折的报告频率相似。我们确实发现腹腔疾病男性发生“低创伤”骨折的风险增加更多(优势比1.28,95% CI 0.36-4.60)，但这一发现基于较小的数字，同样没有统计学意义。当结果根据混杂因素进行调整时，风险估计只有微小的变化。腹腔疾病诊断后骨折风险无明显变化。这些结果表明，对腹腔疾病患者骨折风险的担忧被夸大了。
腹腔疾病患者与对照组之间有两个主要区别。首先，患者的BMI较低，尽管平均值在正常范围内(20-25 kg/m)2)，其次，患有腹腔疾病的患者不太可能吸烟。第一个发现可能是患有腹腔疾病的后果。第二个发现已经在别处详细讨论过了。14有趣的是，腹腔疾病患者报告使用高血压和心脏病药物的人数明显少于对照组，而服用激素替代疗法的人数明显多于对照组。
我们的研究代表了对腹腔疾病患者骨折经历的最大调查，但我们认识到可能存在潜在的局限性。虽然腹腔疾病患者的问卷应答率很高(89%)，但对照组的应答率仅为72%。如果无反应者更可能从未发生过骨折，这可能导致反应偏差。我们没有理由相信情况就是这样;为了隐藏其意图，骨折经验的问题被放置在问卷的中间。此外，如果所有无反应的对照组均有反应且无骨折报告，对照组的患病率仍为24%。虽然我们依赖于骨折的自我报告，但其他人发现自我报告是获取过去主要骨折信息的准确方法。15我们使用了与Vestergaard相似的研究设计等他研究了炎症性肠病(IBD)的骨折风险，发现只有6%的报告骨折无法证实，而那些没有报告骨折的患者没有发现骨折。16假阳性骨折报告往往是小骨折，我们可能略微高估了调查对象的骨折患病率。尽管如此，我们没有理由相信在我们的研究中，腹腔疾病患者和对照组之间的假阳性骨折报告会有所不同。也可能有一些其他骨折报告不足，特别是肋骨和椎体骨折。然而，我们没有理由相信这是有选择性的。患有腹腔疾病的女性确实报告了比对照组更多地使用激素替代疗法(表2)，这可能减少了她们经历的骨折次数。然而，在我们的分析中，HRT的使用调整导致风险估计几乎没有变化。
我们的研究结果显示，骨折风险只有轻微增加，可与IBD的研究结果进行比较，在IBD中，骨质流失率的增加和骨密度的降低已被证明是相似的。IBD中的骨折风险似乎与我们的研究中相同的数量级。例如，在加拿大6027名IBD患者的数据库研究中，骨折风险适度增加(相对危险度1.41,CI 1.27-1.56)。17Vestergaard等发现克罗恩病骨折的风险增加(相对风险1.7,95%可信区间1.2-2.3)，但这种增加只在女性中明显，在克罗恩病男性或溃疡性结肠炎男性或女性中不明显。Loftus等在奥姆斯特德县最近的两项研究中，未能显示克罗恩病或溃疡性结肠炎的骨折风险有任何增加。16，18，19
腹腔疾病通常没有IBD严重，患者很少使用全身皮质类固醇作为治疗手段。此外，大多数腹腔疾病患者在开始治疗后骨密度有所增加，在接受治疗的腹腔疾病患者中，随后的骨质流失并不比一般人群中预期的更大。20 -23因此，腹腔疾病患者发生骨折的风险似乎不太可能远高于IBD患者。
我们的结果与三个类似的关于腹腔疾病患者骨折经验的研究结果相对照。第一个是瓦斯克斯等将165例患者(中位年龄为40岁)的骨折经历与患有功能性胃肠道疾病的对照组进行比较，发现骨折风险增加了3倍(优势比3.5,95% CI 1.8-7.2)，基于25%报告骨折的患者和仅8%的对照组。10值得注意的是，他们患者的平均BMI(21.4)远低于我们的研究，诊断前症状的中位持续时间超过10年，这表明就严重程度而言，他们的患者代表着腹腔疾病的冰山一角。只有7%的患者在开始无麸质饮食后发生了骨折，尽管他们发现平均骨密度z值的降低大于一个标准差，但评分和骨折经历之间没有关系。来自同一组的后续研究发现，骨折经历的增加仅限于出现“典型吸收不良”的腹腔疾病患者。24在第三个研究中，Fickling等报告了7例骨折的“相对风险”，基于75例患者的调查，平均年龄为52岁，年龄和性别匹配的对照从参加过骨密度测量的患者中选择。11在他们的腹腔疾病患者中，21%的人报告过去有过骨折，而对照组中只有2人(3%)有过。
考虑到年龄和性别的差异，这三个研究中腹腔疾病患者报告骨折的比例与我们的研究没有太大的差异。风险估计的差异主要归因于不同对照组报告的骨折经验。我们的对照组是从普通人群中选择的，以全科医生名单为代表(据信超过98%的英国人口注册了全科医生)，我们认为他们的骨折经历具有代表性。为了支持这一观点，英国成年人的骨折发生率已被发现约为50 - 100/ 10000 /年，这表明到50岁时，报告之前骨折的人数将至少占人口的25%。25
因此，被诊断为腹腔疾病的骨折风险的增加似乎比之前认为的要小得多。为了支持这一观点，丹麦最近的一项前瞻性研究在平均14年的随访中未能发现1021例患者骨折风险的任何增加。26然而，风险增加如此之小的发现需要解释，因为腹腔疾病患者患骨质疏松症的风险无疑会增加。2 -7造成这种明显矛盾的原因可能是骨折的其他危险因素和骨密度的复杂相互作用。27日,28例如，跌倒风险、选择性使用激素替代疗法和/或其他影响骨折风险的药物可能是促成因素。
结论
虽然这是迄今为止对腹腔疾病中骨折的最大规模调查，但我们证明骨折风险只有很小的、统计上不显著的增加。显然，需要更大规模的研究来更精确地定义风险，特别是确定接受治疗的患者是否有实质性的风险增加。鉴于在一些患有腹腔疾病的患者中骨质疏松症明显增加，骨折的风险可能会有所增加，但这可能主要与那些未诊断或未治疗的疾病有关，而不是那些在医院复查诊所中看到的已治疗的疾病。根据最近的英国胃肠病学学会指南建议，将后者作为监测的目标，目前还没有证据支持，这是对资源的不合理利用。