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作品简介:肝纤维化的发展速度在丙型肝炎病毒(HCV)感染的个体之间的差别。这占时间的变化发展为肝硬化。本研究的目的是:(1)通过分级确定纤维化进展线性尺度和(2)确定因素影响纤维化。
方法:丙肝病毒感染的患者经历了至少一个肝脏活检被确定。活组织检查中使用修改后的海(申请)和METAVIR系统,相比。患者治疗最初天真的活组织检查。人口统计学特征被检查的纤维化的关系(定义为纤维化阶段/感染持续时间)使用单变量和多变量分析。子群的两个活检患者检查测试假设纤维化进展以线性方式。
结果:共有917名患者被包括在内。男性(p < 0.00001),在感染(p⩽0.00001)、老年和病毒基因型非1 (p = 0.005)都与快速的纤维化。在多元线性回归他们占29.5%的变异性纤维化率(r2= 0.295)。METAVIR和申请成绩高度相关(r= 0.935,p < 0.0001)。137年有两个活检的患者,预测概率的增加1纤维化评估线性分数太低。
结论:人口特征占少数的纤维化率变化。申请和METAVIR评分系统是等价的。线性切片的纤维化进展不能仅仅几年。
- 丙型肝炎
- 活组织检查
- 纤维化
- 自然历史
- 丙肝病毒、丙型肝炎病毒
来自Altmetric.com的统计
丙型肝炎病毒(HCV)是一个全世界hepatotrophic黄病毒感染1.7亿人。这是肝硬化和肝癌的主要原因,现在肝移植的主要迹象。发展为肝硬化不同个体之间,和丙肝病毒的自然历史是有争议的话题,有冲突的数据基于队列和临床基础研究。一些作者认为,大多数感染者不会出现长期后遗症1,2而其他人则提出了一个更快速。3Poynard和他的同事们4发表了一项大规模研究中定义三组患者缓慢、温和,或快速纤维化。此外,确定主要风险因素:男性,过量的酒精,和年龄大于40年收购。
在最初诊断是不可能将病人分成这些团体,因此决定谁治疗迫切和治疗。丙肝病毒感染者的治疗目前主要集中在试图根除病毒,有一种治疗之间的平衡(从而给大量的副作用患者他们中的许多人将不会受益)并试图目标治疗高危病人。目前,基于组织学的策略是在广泛使用,治疗取决于程度的纤维化和炎症在呈现肝脏活组织检查和后续切片之间的数量变化。5 -7这是通过串行肝活检几年分开。最佳时机是不成立,这种方法有很多问题,鉴于我们当前有限的理解纤维化进展:可能存在抽样误差8日,9和解释interobserver变异。
纤维化的速度可以计算,基于纤维化评分在活组织检查,如果感染的日期是已知的,我们假设纤维化得分为零的时候感染:
这是纤维化的平均速度在一个单独的活组织检查的时间。可能有一段慢和快纤维化期感染,甚至可能回归的时期。目前,我们只能计算利率回顾性和任何假设关于未来利率的纤维化是猜想。作为一组工作假设我们可以预测至少有三种可能的模式的纤维化进展。如果在感染纤维化进展是线性的,会有不同的利率不同的个人,但是如果感染日期和纤维化程度是已知的,那么就很容易预测预后。如果纤维化发生的大部分早期可以将病人分成组轻度,中度,严重,像现在一样,预测在此基础上提供足够的时间以来所感染。最后,纤维化过程可能突然起飞一个变量后的一段时间。如果是这种情况,那么肝活检可能在未来的预测价值不大。因此这个问题值得进一步研究。
纤维化评分由histopathologists派生使用半定量的评分系统(见Desmet和他的同事们10和冲击和他的同事们11审查)。的METAVIR12和修改海(申请)13系统是使用最广泛的纤维化,并将数字(整数)值分配给阶段基于架构的变化,年级炎症坏死炎性组织病变程度的基础上。这些系统使用序数变量(纤维化评分4不等于两倍的胶原蛋白例如2分),不能认为表示定量数据。使用形态学特征计算速度似乎本质上人工。在缺乏一个替代,Poynard和他的同事们4使用METAVIR系统描述的线性发展的纤维化。然而,后来工作的这组建议加速率。14这项工作的大部分依赖于只有两个点的数据(即点的感染和第一个活检),并试图推断纵向从横截面数据的结果。不同的半定量的评分系统可能显示不同的发展模式根据这些系统是如何构造的。为了更完整地描述自然历史的纤维化有必要检查肝纤维化与时间的关系使用三个或更多的数据点。
我们试图扩大在这一领域的知识。使用一个大型数据库分析了纤维化沉积率和人口特征之间的关系。我们将演示不同的计分系统的影响可能在路上纤维化似乎进展。我们已经探讨了实用程序的第二个活检证明纤维化进展如何在个体和切片之间的最佳时机。
方法
病人
所有患者丙肝病毒感染在圣玛丽医院经历了至少一个肝脏活检确定了1990年1月1日至2001年6月30日。一个子集的患者经历了多个切片被确认和上市。所有患者丙肝病毒抗体和RNA阳性。排除标准是肝细胞癌,其他类型的肝脏疾病除了丙型肝炎,人类免疫缺陷病毒感染,治疗前第一次活检,non-interpretable活检。
数据是关于收集病人的人口统计(性别、出生日期、年龄在感染,经常饮酒,风险因素,民族起源),组织数据(日期和成绩),病毒学特征(HCV基因型)和抗病毒治疗(日期和类型)。在可能的情况下,感染记录日期。感染者的血液制品的确切日期被记录。不知道确切日期时,但今年,感染的估计日期记录为那一年的中间。通过静脉注射毒品感染,患者感染的日期是估计的年中第一次吸毒,和其他地方一样。4本地派生数据结合的泛欧洲HENCORE集合15研究生产主数据库。
组织病理学
部分与苏木精和伊红染色和网状污渍。为两个或两个以上的患者活检的子集,每个活检取得使用METAVIR和修改后的海(申请)系统由两个histopathologists一起工作的时候活检检查和达成协议。METAVIR系统使用一个5点量表纤维化阶段(0 - 4)和活动四点量表(0 - 3)。修改后的海系统(申请)使用一个7点量表纤维化阶段(6)和一个18点规模的活动。的成绩对每个系统进行检查的相关性。
内部和interobserver再现性纤维化评估在重复检查了使用加权kappa分析得分30 274幻灯片得分。
计划的分析
所有的统计数据都使用SPSSv10执行(美国芝加哥伊利诺斯州SPSS Inc .)。活组织检查数据和人口细节概括整个队列(表1),测试正常。率分布的纤维化是倾斜的,因此对数转化为了正常化数据。纤维化率的定义是:变化的比值在纤维化阶段之间的感染时间评估。纤维化阶段是假定为零的感染。
在整个数据集(见表2和图3)纤维化的严重程度和速度有关的因素进行分析。病毒基因型的影响,传播方式,酒精摄入量,种族,性别在使用χ纤维化评分进行分析2测试。感染的病人中日期是已知的,他们对纤维化的影响率分析使用Mann-Whitney U测试。率的对数转换执行来实现一个正态分布。年龄的影响感染和活检在舞台上和纤维化的速度进行了分析使用方差分析对数变换后的利率。病人年龄分层的十年生活在感染和活检。
这些因素与利率相关显著纤维化的单变量分析纳入一个逐步多元回归模型。
的患者经历了多个切片,纤维化的比率计算之间的感染和之间的第一次活检(R1)和第一次和第二次活检(R2)。患者分层切片之间根据他们是否被处理。
结果
影响使用的评分系统
共有274个活检评估使用METAVIR和Ishak半定量的分数。它们之间的相关性非常高(r= 0.96 p < 0.00001)(图1)。这表明,明显的差异在丙肝病毒的自然历史观察组使用这些评分系统之间不太可能是由于评分系统本身。
散点图的修改对METAVIR海得分得分。共有274个活检评估:r= 0.959,p < 0.00001。(每上升一个点代表5例。)
再现性的半定量的评分系统
有良好的内部和interobserver协议(加权k分别为0.87和0.82,)在274年的活检。
整个数据集的结果
共有1606名患者的数据进行分析。人口统计特征如表1所示。感染年龄,年龄在活检,感染持续时间在活检,纤维化评分都发现近似正态分布。纤维化的速度有一个非正态分布与显著的右歪斜。对数变换前按要求进行分析。基于计算的纤维化、肝硬化的平均时间是15年,中位数是35年(密切与其他工作4)。男性(p < 0.00001),老年感染(p < 0.00001)有关增加纤维化严重程度和速度的纤维化。重型饮酒(p = 0.02)和老年在活组织检查(p < 0.00001)与纤维化严重程度增加。病毒基因型非1与速度而不是总体严重程度(表2)。随着年龄增加纤维化评分在感染的活检和持续时间都证明了进行性纤维化丙肝病毒感染的性质。有一个年龄以感染和纤维化的速度之间的线性关系(图2),但没有这样的年龄活检和纤维化率之间的关系(图3),这意味着一个人的纤维化率不随他们的年龄。
年龄的感染时间绘制的日志纤维化率(误差代表95%置信区间)。
年龄活检时绘制的日志纤维化率(误差代表95%置信区间)。
感染时间策划针对纤维化评分时,稳定的发展再次证明(图4)。
感染时间策划针对纤维化分数在第一次活检。
纤维化评分被发现增加与平均年龄在活组织检查,并演示了一个线性的趋势(p < 0.00001,方差分析)(图5)。意思是纤维化率计算纤维化的变化分数除以平均年龄与分数的差异(即(分数2-score 1) /(平均年龄在分数2-mean年龄分数1))给0.43的速度纤维化单位/年(肝硬化14年)这是类似群体作为一个整体。
平均年龄在每个纤维化阶段。
构建回归模型预测的纤维化
相关因素对单变量分析的纤维化(感染年龄、性别、和病毒基因型(表2))被向前进入分段法为多元回归模型尝试预测的日志e纤维化率为个人(表4)。该模型仅占29.5%的变异性纤维化率(r2= 0.295)。
两个或两个以上的患者活检
共有137名患者经历了两个或两个以上的活组织检查:93个患者治疗和44收到治疗干扰素(干扰素单一疗法或利巴韦林联合治疗)之间的第一和第二活检。有相当大的区别的时候第一个活组织检查和活检(15.6之间的持续时间v治疗组2.73年和16.9v治疗组2.69年)。
利率之间的纤维化感染和第一和第二之间的第一个活组织检查和活检。患者之间的第一和第二活组织检查那些仍未分开进行分析。治疗组比对照组明显严重肝病,意味着更高的纤维化阶段第一活检Ishak系统(p = 0.005)(见表5)。由于这种差异,观察治疗肝纤维化的速率的影响而没有治疗进行解释时应特别谨慎。同样,从未经处理的自然历史数据组必须谨慎对待这些病人,平均而言,有轻微的疾病,可能不能反映所有患者丙肝病毒。
没有人口治疗和治疗组之间的差异(见表5)。
如果纤维化的速率常数随着时间的推移,然后之间的感染率和第一个活检(R1)将第一和第二之间一样活组织检查(R2)。如果大于R1, R2这表明纤维化的速度随时间增加。如果R1大于R2,这表明纤维化的速度随时间而减小。
评分系统使用离散变量有一个个体的概率从一个分类到另一个在给定的时间。丙肝病毒是一种慢性疾病。如果我们观察纤维化平均利率的例子,使用修改后的海在未经治疗的患者得分,0.15户/我们不会指望纤维化评分增加1单位大约七年,所以切片之间的平均时间只有2.7年的平均概率的变化分数很低。这是更为明显的METAVIR哪里有更少的阶段。结果之间的明显non-progression活检,纤维化的平均利率下降出土文物,观察到我们的人口(表6)。
为了避免这个问题,预期的第二个活检纤维化评分(圆形向上或向下到最近的整数)计算从R1和与观察到的分数。以这种方式如果切片之间的时间很短,我们希望看到没有分数的变化。如果观察到的得分高于或低于期望值计算,我们推断加速或减速的纤维化。观察和预期使用配对样本分数进行比较t测试。零假设是:观察和预期将没有区别(基于恒定速率的感染)纤维化分数第二活检。比较观察到的分数第二活检与预期的基础上一个常数纤维化率如表7所示。零假设,将没有区别观察和预期的分数被接受为对照组(NS)。治疗组有显著的离开(减少)从一个线性率证明治疗的效果。还没有达到METAVIR分数的意义,独立的治疗结果。
讨论
与其他大型研究,纤维化过程显示为男性和那些进步更快获得感染。饮酒似乎并不影响这个病人组纤维化,虽然相关的阶段。数据收集在这一领域是出了名的不准确和大约一半的群组禁欲。选择性回忆那些更严重的疾病可以给一个协会有严重程度没有证明对利率产生影响。我们只能够记录当前饮酒和患者意识到自己的诊断可能会修改他们的饮酒行为符合医学建议。“另一种可能是,所有患者在队列数据阶段,而只有56.2%的数据率的纤维化。病毒基因型非1的协会与快速纤维化没有指出以前在这种类型的研究。缺乏病毒基因型和纤维化程度之间的联系可以反映在丙肝病毒感染的流行病学变化模式,与舞台上落后。基因1型患者可能获得通过静脉注射毒品,因此在年轻的感染,保护他们对快速纤维化。
我们试图回答一个关键的问题是是否纤维化率是线性,不断在生活中。支持一个线性的纤维化是稳定和线性增长率与感染持续时间活检纤维化评分,稳步增加平均年龄对于一个给定的纤维化阶段,和缺乏年龄活检和纤维化率之间的关系(这意味着患者的纤维化在给定的时间并不取决于他们的年龄)。有限的双活组织检查的结果显示没有区别第二活检观察纤维化评分,估计从感染的速度从时间到第一次活检。
要点证明连续切片数据的方法论问题。切片之间的病人得不到治疗不如那些严重肝脏疾病治疗,这意味着我们只能看自然历史(相对)轻度患者的疾病。第一次和第二次活检之间的短时间内,离散和有界变量的性质(纤维化评分)意味着进展不太可能将观察到在许多情况下,(慢慢地)发生。因此,多个切片使用半定量的分数太钝乐器,除非采取了许多年。尽管它将需要花费大量的活检以更广泛的间隔来研究自然历史,这是不符合伦理或临床现实。
这有明确的临床意义:欧洲指南建议重复活检每3 - 5年,而这些数据表明需要更长的时间间隔如果进展。不能放心的事实,一个人的纤维化评分之间一直没有进展,肝活检几年分开。
承认问题的研究这种类型的感染和日期的可靠性假设纤维化是零在感染的日期。
试图获取真正使用胶原蛋白定量措施的纤维化肝脏活组织检查特定的污渍和数字图像分析失败由于缺乏再现性。16纤维化血清学标记也有有限的效用系数的变化。17我们认为,就目前而言,我们必须依靠形态学评估纤维化的基本进展率的估计。然而,活检相距很短的时间内不太可能提供有用的信息告知临床决策或进步丙肝病毒感染的自然历史的研究。
基于数据集的回归模型仅占29.5%的变异在纤维化。虽然这代表17%的引用先前的研究上取得重大进展,4很明显,其他因素,如宿主遗传变异性,必须扮演重要的角色在决定纤维化。
确认
HENCORE丙型肝炎欧洲合作研究网络。HENCORE受到欧盟委员会的助学金DG5和先灵葆雅公司。参与者:胡安·埃斯特万博士Hadziyannis,医学博士,迈克尔·曼博士,医学博士,Hans Tillmann阿尔弗雷多阿尔贝蒂,医学博士,莉莉安娜Chemello,医学博士,乔治•Saracco,医学博士,博士,马里奥•Rizzetto Jean-Henrik Braconier, MD。
米莱特是英国医学研究委员会的临床训练的家伙。这部分工作由Charmot-Horton慷慨地捐赠基金支持的基础。我们感谢G福斯特博士J主要和年代Taylor-Robinson博士(肝脏病学家在伦敦圣玛丽医院)的机会,研究他们的病人以及其他作者的。