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摘要
背景和目的:肝硬化患者经常接受食管静脉曲张(OV)的内镜筛查。未来，随着慢性肝病患者数量的增加和生存期的改善，这一社会和医疗负担将会增加。在这项研究中，我们的目的是(1)确定临床、生化和超声参数，这些参数可能会无创地预测肝硬化患者中OV的存在;(2)在另一组患者中评估获得结果的可重复性，尽管相关;(3)评估识别规则对代偿性肝硬化患者的预测能力。
方法:在研究的第一部分中，我们回顾性评估了145例肝硬化患者中OV的存在，在第二部分中，我们评估了后续121例患者中研究结果的可重复性。最后，我们在145例代偿性疾病患者的亚组中评估了这些参数。所有266名患者均接受了完整的生化检查、上消化道内窥镜检查和超声测量脾脏双极直径。计算所有患者的血小板计数/脾径比。
结果:OV在第一组和第二组患者中的患病率分别为61%和58%。在本研究的第一部分中，我们发现在有无OV的患者中，血小板计数、脾径、血小板计数/脾径比和Child- Pugh分级存在显著差异，尽管在多变量分析中，血小板计数/脾径比是唯一与OV存在独立相关的参数。血小板计数/脾脏直径比截断值为909，诊断为OV的预测值为100%阴性。这一结果在第二组患者以及代偿性疾病患者中得到了再现。在一项成本效益分析中，根据“血小板计数/脾脏直径比策略”筛查肝硬化患者的成本效益远远高于“全范围检查策略”。
结论:血小板计数/脾脏直径比是唯一与OV存在独立相关的参数，其阴性预测值是可重现的。它的使用即使在有代偿性疾病的亚组患者中也是有价值的，而且它也是有成本效益的。
- 食管静脉曲张
- 肝硬化
- 血小板计数
- 脾脏直径
- 内窥镜检查
- 机汇,食管静脉曲张
- NOV，无食管静脉曲张
- ROC曲线，受试者工作特征曲线
来自Altmetric.com的统计
门脉高压通常伴随肝硬化，食管静脉曲张(OV)的发生是门脉高压的主要并发症之一。1肝硬化患者中OV的患病率为60% ~ 80%，静脉曲张出血的报告死亡率为17% ~ 57%。2 -5值得注意的是，静脉曲张出血并不局限于大静脉曲张患者，尽管他们比小静脉曲张患者更容易从破裂的静脉曲张出血。
1996年美国肝病研究协会单项专题研讨会指出，当诊断为门脉高压症时，应筛查肝硬化患者是否存在OV。6最近，关于门脉高压的Baveno III共识会议建议，当肝硬化被诊断时，所有的肝硬化患者都应该进行OV筛查。7其他作者建议对无静脉曲张的患者每隔2-3年重复一次内镜检查，对有小静脉曲张的患者每隔1-2年重复一次内镜检查，以评估该特征的发展或进展。8，9
为了减轻内窥镜检查室将不得不承担的日益增加的负担，一些研究试图确定非侵入性预测任何OV或大型OV存在的特征。这些研究表明，生物化学、临床和超声参数单独或联合在无创评估OV存在方面具有良好的预测能力。10 -23总的来说，这些研究最常见的结果是与门脉高压直接或间接相关的参数，如脾肿大和血小板计数减少，是OV存在的预测因子。然而，在慢性肝病患者中，血小板计数下降可能取决于门静脉高压以外的几个因素，如血小板平均寿命缩短，血小板生成素产生减少，或酒精或肝炎病毒的骨髓毒性作用。24另一方面，肝硬化患者出现脾肿大可能是血管紊乱的结果，主要与门脉高压有关。25考虑到这一点，在本研究中，我们使用血小板计数/脾脏直径比作为血小板减少与脾脏大小之间联系的参数，以便引入一个考虑血小板计数减少的变量，血小板计数减少很可能取决于门静脉高压引起的脾功能亢进。
我们的研究分为两个部分。在研究的第一部分中，我们试图在145例肝硬化患者中确定与OV存在相关的临床、生化和超声参数。我们试图通过在单一中心进行内窥镜检查和使用一致的OV分类，不关注晚期疾病患者，使用简单和常用的参数，并对单变量分析中与OV存在显著相关的参数应用多变量分析，来避免以往研究的偏差。26日—28在研究的第二部分，我们评估了我们在研究的第一部分中确定的OV的非侵入性诊断标准是否能够在一个不同的，尽管相关的，后续的一系列肝硬化患者中重现其预测能力。此外，我们在代偿性肝硬化患者亚组中进行了相同的分析，因为确定非侵入性参数预测OV的存在在这些患者中特别重要。最后，我们评估了将研究前几部分确定的筛查政策应用于整个队列患者是否具有成本效益。
患者和方法
研究的第一部分
在研究的第一部分中，我们回顾性地纳入了在1998年1月1日至2000年12月31日期间因肝病分期而转诊到我们单位的145例肝硬化患者。不稳定的患者，特别是入院时有活动性消化道出血的患者，不包括在研究中，也不包括之前接受过硬化或OV带结扎、经颈静脉肝内门静脉支架分流术或门静脉高压症手术的患者。服用静脉曲张出血一级预防药物的患者和积极酗酒(戒酒少于6个月)的患者也被排除在外。
103例男性患者，42例女性患者(平均年龄61岁(30-86岁))。肝硬化病因为丙型肝炎病毒78例，单纯酗酒24例，乙型肝炎病毒16例，酗酒同时伴有乙型或丙型肝炎病毒11例，乙型肝炎和丙型肝炎病毒4例，乙型肝炎合并D型肝炎病毒2例，自身免疫2例，隐源性肝炎6例，原发性胆汁性肝硬化1例，肝豆状核变性1例。肝硬化的诊断是通过实验室、放射学和体格检查结果，如果没有明确的肝硬化临床征象，则通过肝脏组织学检查。
每位患者都进行了完整的生化和临床检查。所有患者均按Child-Pugh标准进行分类。29所有患者均接受上消化道内窥镜检查和腹部超声检查，以评估是否存在门静脉高压的体征(有无OV、脾肿大和腹水的程度和程度)。所有的内窥镜都是在单一的内窥镜单元中使用视频内窥镜进行的，OV按照相同的标准进行分类。简单地说，OV是用小分类和大分类来分类的，30.其中，小OV被定义为随着充气而变平的静脉曲张，或最小限度地凸出到食管管腔内的静脉曲张，而大OV被定义为凸出到食管管腔内并相互接触(存在汇流)，或至少填满50%的食管管腔的静脉曲张。为了研究的目的，根据有无OV(无食管静脉曲张)将患者分为两组。v机汇)。超声检查使用AU 570异步(Esaote Biomedica, Genova, Italia)，由一名经验丰富的操作员(PB)进行。通过超声扫描估计最大脾双极直径，以毫米(mm)表示。该参数重复测量的变异系数小于2%。计算所有患者的血小板计数/脾径比。
第二部分的研究
在研究的第二部分中，我们评估了在研究的第一部分中确定的预测标准是否能够在代表相同人群的后续不同但相关的患者组中重现其预测能力。
在这一部分的研究中，我们纳入了121名在2001年1月1日至2002年6月30日期间因肝病分期而转诊到我们单位的患者。由于我们单位内窥镜医生的常规更替，四名内窥镜工作人员中的两名被另外两名医生取代。第二组患者的临床和仪器检查、本研究的纳入和排除标准、OV的诊断和分类方式与研究第一部分的患者相同。79例患者为男性，42例为女性(平均年龄64岁(范围39-84))。肝硬化病因为丙型肝炎病毒77例，单纯酗酒29例，乙型肝炎病毒6例，酗酒和丙型肝炎病毒5例，自身免疫2例，原发性胆汁性肝硬化2例。
统计分析
定量变量比较采用Mann-Whitney U检验，定性变量比较采用χ2测试。对NOV和OV患者单因素分析中存在显著差异的参数(总胆红素、凝血酶原活性、Child-Pugh评分、血小板计数、脾直径、血小板计数/脾直径比)进行多因素logistic回归分析，以确定与OV是否存在独立相关的变量。应用受试者工作特征曲线(ROC曲线)来寻找OV存在的变量的最佳灵敏度和特异性截止值。此外，它们被用于确定OV存在的截断流行率调整的阴性预测值和阳性预测值。模型的效度以一致性(c)统计量(相当于ROC曲线下的面积)。31一个模特c值大于0.7被认为是有用的，而ac0.8 ~ 0.9之间的值表示诊断准确率高。32数据显示为平均值(范围)或值和95%置信区间(95% CI)。对于所有分析，p值<0.05被认为有统计学意义。数据分析使用Windows SPSS软件包(SPSS Inc.，芝加哥，伊利诺伊州，美国)。
结果
研究的第一部分
在145例接受上消化道内窥镜检查的肝硬化患者中，54例Child-Pugh分级为A级(37%)，52例为B级(36%)，39例为C级(27%)。总体而言，89例患者内镜下有OV(61%)，其中29例有较大OV(20%)。表1根据OV的存在显示了患者的临床、生化和超声特征。OV和NOV患者之间无年龄和性别差异。OV患者血清总胆红素水平明显高于nov患者，凝血酶原活性和血小板计数明显低于nov患者。OV患者脾直径较高，而血小板/脾直径比较低。OV中Child-Pugh’s A级16例，B级41例，C级32例2= 36.686, p < 0.0005v11月的患者)。不同Child-Pugh分级在NOV或OV患者的血小板计数、脾脏直径和血小板计数/脾脏直径比方面无显著差异(Kruskal-Wallis检验，数据未显示)。
然后对OV和NOV患者单因素分析中存在显著差异的参数进行多因素logistic回归分析，以确定与OV是否存在独立相关的变量。血小板计数/脾直径比是唯一与OV存在独立相关的参数(血小板计数/脾直径比下降100的比值比为0.527 (95% CI 0.427-0.651);p < 0.0001)。
然后我们用ROC曲线评估诊断OV的最佳敏感性和特异性的血小板计数/脾脏直径比切点(切点=909，敏感性=100% (95% CI 100-100);特异性=93% (95% CI 82-98))(图1)。血小板计数/脾脏直径比⩽909的患病率调整阳性预测值和阴性预测值分别为96%和100%。此外，该血小板计数/脾脏直径比的准确性切断了评估c指数为0.981 (95% CI 0.943 ~ 0.996)。通过ROC曲线确定的诊断OV的敏感性和特异性最好的脾脏直径和血小板计数切断的患病率调整阳性和阴性预测值和准确性均低于血小板计数/脾脏直径比(数据未显示)。
在有无食管静脉曲张的基础上，显示血小板计数/脾脏直径比的受试者工作特征曲线具有最佳的敏感性和特异性。
我们评估了22例亚组患者的血小板计数/脾脏直径比数据的一致性。在这些患者中，脾直径和血小板计数连续两个月进行每月评估。其中68%的患者在第一次检查时血小板计数/脾脏直径比值为⩽909。脾脏直径保持稳定，血小板计数中位数下降16%。我们观察到三名患者的血小板计数分别增加了5%、7%和9%，尽管在第二次评估时，所有三名患者的血小板计数比值一致为⩽909。
第二部分的研究
在这一部分的研究中，我们评估了在研究的第一部分中确定的预测标准的可重复性。因此，我们评估了在前一组患者中确定的血小板计数/脾脏直径比切断是否能够在第二组患者中识别OV患者。在实践中，我们将第一组患者(即909)中确定的血小板计数/脾脏直径比截断值应用于代表同一人群的第二组不同但相关的肝硬化患者，并计算各自的患病率调整阴性和阳性预测值。
代表本研究人群的121例患者的年龄(平均64岁(39-84))、性别(79名男性和42名女性)和Child-Pugh分级(50例为A类，51例为B类，20例为C类)与研究第一部分纳入的患者没有区别。OV(59%， 71例)和大型OV(16%， 19例)的患病率与研究第一部分的患者无统计学差异。此外，在纳入这部分研究的患者中，OV患者主要出现在高级Child-Pugh分级(A级27例，B级32例，C级16例;χ2= 7.412, p = 0.024v如研究的第一部分所观察到的。
即使在这组患者中，总胆红素(2.8 mg/dl (0.4-20.5))v1.5 mg / dl (0.4 - -15.1);P =0.01)，凝血酶原活性(68% (32-100)v76% (42 - 100);P =0.005)，血小板计数(79 267 n/mm)3.(28 000 - 130 000)v121 920 n /毫米3.(41 000 - 508 000);P =0.0002)，脾脏直径(155 mm (110-230)v121毫米(95 - 180);P <0.0001)，血小板计数/脾径比(518 (127-889)v1033 (365 - 5080);p<0.0001)在两组患者(OVv11月)。当血小板计数/脾径比截断值为909时，该组患者的无创诊断OV的患病率调整阳性预测值为71%，患病率调整阴性预测值为100%。
代偿性肝硬化患者OV的无创诊断
在这两部分研究的266名患者中，145名(54%)患有代偿性肝硬化(即没有腹水和/或肝性脑病的患者)。100名患者属于Child-Pugh的A级，45名属于b级。45%的患者患有OV。
我们观察到，血小板计数、脾脏直径和血小板计数/脾脏直径比是NOV和OV患者之间唯一有显著差异的参数，尽管血小板计数/脾脏直径比的准确性最高(c指数=0.921)用于在代偿性肝硬化患者中识别OV(表2)。61%的患者血小板计数/脾脏直径比为⩽909。最后，100%的血小板计数/脾脏直径比为>909的患者无OV(患病率调整后的阴性预测值)，而74%的比值为⩽909的患者有OV(患病率调整后的阳性预测值)(图2)。
基于有无食管静脉曲张(OV)和血小板计数/脾脏直径比截断的145例代偿性肝硬化患者的患者分布点图。NOV，无食管静脉曲张。
成本效益分析
在进行成本效益分析时，我们考虑了研究第一部分和第二部分的所有266名患者。OV的总体患病率为60%(160例)，其中27%的患者血小板计数/脾脏直径比为>909。血小板计数/脾径比⩽909的患病率调整阴性预测值为100%，患病率调整阳性预测值为83%。我们估计诊断性上消化道内窥镜检查的费用为150欧元(图3)，同时没有计算超声检查脾脏直径的额外费用，因为肝硬化患者通常在诊断时接受腹部超声检查，并在肝细胞癌的监测随访中定期间隔6个月或1年。
“范围全策略”与“血小板计数/脾脏直径比策略”的成本效益分析流程图。每次诊断性上消化道内窥镜检查的费用为150欧元，无需额外支付腹部超声检查费用。食道静脉曲张在研究人群中的患病率为60%。机汇,食管静脉曲张;NOV，无食管静脉曲张。
在这项分析中，对所有患有OV的肝硬化患者进行内窥镜检查的费用为每位患者249欧元。另一方面，仅筛查血小板计数/脾脏直径比为⩽909的OV患者将花费181欧元(“血小板计数/脾脏直径比策略”)，不会错过任何OV患者，并将节省大量患者的内镜检查费用。
讨论
到目前为止，已有七篇关于肝硬化患者存在任何OV或大OV的无创诊断的完整论文发表。11 -17这一努力的原因很简单:由于慢性肝病患者的数量不断增加，在不久的将来接受OV筛查的患者数量可能会增加。33岁的34因此，特别需要对OV的存在进行非侵入性预测，因为它们可能有助于减轻医疗、社会和经济成本。然而，大多数关于OV的非侵袭性诊断的研究都是针对特定亚组患者(即将被列入肝移植等待名单的患者)进行的，而一些研究在OV分类上缺乏一致性或缺乏充分的统计分析，只有一项研究分析了代偿性疾病患者。11 -14日,16日,17几乎所有的研究都是回顾性的，尽管唯一的前瞻性研究得到的结果与回顾性研究的结果没有区别。15一般来说，大多数人认为血小板计数减少和脾肿大是OV存在的非侵入性预测因素。在我们的研究中，我们只考虑了简单的、普遍可用的、可重复的参数，因为我们认为，在临床实践中，其他以前被确定为OV的非侵入性预测指标的特征的可重复性较低。35受观察者间的变异性影响，36或者在同一项研究中以不同的方式进行评估。此外，我们还引入了一个新的参数(即血小板计数/脾脏直径比)。选择这个参数是因为它可以让我们确定血小板减少的程度，而血小板减少最可能取决于脾功能亢进。我们使用超声测量脾脏双极直径，因为这个参数容易获得，可重复，无创，而且因为肝脏超声检查是常规的对肝硬化患者。
研究人群的分布是同质的，具有临床实践中见过的肝硬化患者的代表性，因此避免了因选择特定亚组患者而引起的偏见。OV的诊断和分型均在同一内镜中心，采用单一分型。我们关注有无OV，而不是有无大型OV，因为这是患者诊断/预后检查的第一步，并允许决策过程(监测、按预定间隔重复内镜检查、开始治疗)，而关注有大型OV的患者只会错过需要医疗咨询的重要患者子集。此外，对OV存在/不存在的分析可以防止对数据的误解，并允许结果的一般化。
在本研究的第一部分中，我们发现与门静脉高压相关的参数(血小板计数、脾脏直径)以及与肝功能障碍或晚期疾病相关的参数(血清胆红素、凝血酶原活性、Child-Pugh分级)与任何OV的存在相关，如之前的研究所观察到的。然而，我们的研究最初的发现是一个复合参数(即血小板计数/脾脏直径比)在区分NOV患者和OV患者方面显示了非常好的结果。
我们认为，这个比率的使用是有趣的，并且不是多余的，这一假设得到了许多临床和统计原因的支持。首先，从临床角度来看，慢性肝病患者血小板计数下降可能有以下几个原因。24因此，单独使用血小板计数作为OV的非侵入性预测因素可能会产生误导，也不能完全归因于门脉高压。事实上，血小板计数/脾直径比的使用绕过了这一可能的缺点，因为它将血小板计数“正常化”到脾隔离，最有可能代表由门静脉高压引起的血小板减少的情况。其次，从统计学的角度来看，血小板计数/脾脏直径比是通过多变量分析选择的唯一与OV存在独立相关的参数，该多变量分析还包括单个参数。
在研究的第二部分中，我们的目的是评估在研究的第一部分中确定的血小板计数/脾脏直径比截断的预测能力是否能够在后续的不同但相关的、代表相同人群的一系列患者中重现其结果。事实上，临床决策辅助的可重复性“要求系统在系统开发过程中不包括但来自相同潜在人群的患者中复制其准确性”。37在这些条件下，我们证明使用血小板计数/脾脏直径比切断909在OV的无创诊断中保持其准确性。事实上，即使在第二组中，所有比值为>909的患者都没有OV，而比值低于这一临界值的患者中71%患有OV。
对代偿性疾病患者的分析尤为重要。事实上，在没有失代偿迹象的患者中预测OV的存在可能特别有用，其临床重要性最近得到了强调。5，15日,23日,26日,28我们观察到，即使在代偿性疾病患者中，NOV和OV患者的血小板计数/脾直径比也存在显著差异，且血小板计数/脾直径比识别OV患者的准确性最高。最重要的是，该参数被证明与Child-Pugh分类无关，即使在有代偿性疾病的患者中也可以更有把握地使用。
在这个时代，为了被广泛接受，临床决策辅助工具必须证明不仅在临床上有用，而且具有成本效益。在我们的研究中，我们发现在所有>909被切断的患者中，使用血小板计数/脾脏直径比可以避免不必要的内窥镜检查，而不会冒不能诊断OV的风险。就成本效益分析而言，应用“血小板计数/脾脏直径比策略”可以降低肝硬化患者OV筛查的成本(图3)。在实际操作中，应用“范围全”策略筛查出的OV患者的单价成本为249欧元，使用“血小板计数/脾脏直径比策略”筛查出的单价成本为181欧元。将这些结果推广到每年筛查10000名肝硬化患者，应用“血小板计数/脾脏直径比策略”政策每年将节省405000欧元，并将避免对2700名患者进行不必要的内窥镜检查。在我们的分析中，我们假设超声测量脾脏直径没有额外的成本，这一假设有坚实的实践基础。事实上，肝硬化患者通常每年/每年进行腹部超声检查，作为肝细胞癌监测项目的一部分。因此，对肝硬化患者进行随访以确定肝癌使我们有机会至少每年或每两年确定血小板计数/脾径比。由于肝硬化患者OV的年发病率约为5%，38，39我们认为这种综合评估不会错过OV识别，而且成本也很低。
最后，本研究无疑存在一些不足之处，例如其回顾性设置和验证。尽管如此，关于这个主题进行的唯一的前瞻性研究得到的结果与我们的研究或其他回顾性研究没有区别。11 -17关于研究的验证，我们通过使用内部验证和历史可移植性标准，爬上了“再现性层次”的第一步，37尽量避免计算机生成的系统，如折刀交叉验证法或自举技术，以便尽可能接近地再现独立验证。然而，我们也意识到，只有外部验证才能评估我们的模型的有用性，并评估它是否能获得广泛的临床应用。40最后，正如我们国家所预期的那样，我们的系列偏向于肝脏疾病的病毒起源，41因此，我们的结果需要在酒精相关或胆汁淤积性肝硬化患者比例更高的不同系列中进行验证。
总之，我们研究的主要发现是一个具有生物学合理性的复合参数(即血小板计数/脾脏直径比)在无创预测代偿性或失代偿性肝硬化患者中OV的存在方面具有最高的准确性。血小板计数/脾径比似乎是临床相关门静脉高压症可接受的替代指标。应用“血小板计数/脾脏直径比策略”检测OV似乎比“范围全策略”更具成本效益。在这些数据的基础上，我们希望未来的研究能够鼓励其他研究人员在不同临床背景的独立队列患者中评估血小板计数/脾脏直径比对OV无创诊断的可重复性。
参考文献
脚注
E贾娜尼尼和F博塔对这项工作做出了同样的贡献。