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复发性静脉曲张的静脉曲张的出血后出血是非常频繁的,药物治疗是首选治疗。最近,基线和重复测量肝静脉压力梯度(HVPG)被认为是必要优化管理病人接受药物治疗,以减少出血的频率。然而,临床监测目标的有效性和适用性HVPG减少没有足够证明,需要专门评估在一个前瞻性的试验。
- 肝静脉压力梯度
- 门脉高压
- 静脉曲张的出血
- 无选择性的β-受体阻滞药
- 硝酸盐
- HVPG,肝静脉压力梯度
来自Altmetric.com的统计
总结
复发性静脉曲张的静脉曲张的出血后出血是非常频繁的,除非使用二级预防药物或内镜治疗。最近,基线和重复测量肝静脉压力梯度(HVPG)被认为是必要优化管理病人接受药物治疗,以减少出血的频率,通过定义两个目标:⩾从基线HVPG减少20%,并减少绝对⩽12毫米汞柱。确定了5个关键研究包含与这个问题相关的数据,这是不同的在他们的研究人群的患者数量,比例的酗酒者,那些严重的肝脏疾病。重要的是,17 - 65%的病人没有一个基准和/或重复HVPG测量,因为他们rebled许多早期(7 - 22%),限制HVPG测量的临床适用性。这些团体被排除在评估这些研究中减少出血和血液动力学的目标之间的关系最强。这种偏见的重要来源,以及其他对比数据,很难解释的预后意义血液动力学的数据,并提出他们的常规临床使用。总之,监测目标的临床有效性和适用性HVPG减少由这些研究不能充分证明,需要专门的评价未来的审判。
介绍
药物治疗是预防静脉曲张的首选治疗出血比硬化疗法等价但成本更低1,2和主要的条带3和二级预防。4 -6在早期的研究中1 -3无选择性的β封锁剂量是经验(即最大容忍的病人或减少正常脉搏率55 /分钟)。然而,关键的问题是是否有针对性的减少门户的压力,其中包括基线和重复测量肝静脉压力梯度(HVPG),在常规临床实践是必要的。这大大增加了药理治疗成本,这不是普遍可用,和几个问题关于它的使用还不清楚,7尽管它被建议在两个最近的评论。8日,9此外,HVPG测量的成本有效性受到质疑的初级预防10此外,已知HVPG减少时间甚至在一些未经治疗的患者。11日,12尽管最近的一篇论文裁剪的药物治疗,13只有一些被认为是上述问题。7,14
关键的研究
有五个主要的研究4,6,15 -17和一个小系列出版的信件18在预防静脉曲张的出血HVPG被测量基线,在随后的时间点(表1)。他们的目标端点的第一份报告后都是相同的。15这是一个绝对减少HVPG 12毫米汞柱,或减少20%或更多HVPG从基线,并从静脉曲张出血的发生。
这五个研究的主要数据列于表1 - 3、额外的数据从我们自己的研究。6
通过Sacerdoti及其同事的研究18只包括11 nadolol患者肝硬化。血液动力学的响应,定义为减少HVPG⩾只有12%,在54%的患者在一个月,其中没有rebled。在无中,80%有出血,相同的比例在11治疗肝硬化患者作为控制。
异同研究的关键
表面上所有这些研究出现相似但有一些显著的差异,使血液动力学的数据难以解释和提出质疑,他们作为减压的有效治疗靶点(表1、2)。
病人谁没有基线HVPG测量或remeasurement发生(表2)
并不是所有患者HVPG测量和/或重新度量界限,因此在这群应答器/人状态无法评估,不同研究的65%的补丁和他的同事们617%的封地和同事。15重要的是,这些患者再出血率从17%变化4,16到64%。15然而,情况比人们想象的更复杂。在封地的研究15再出血率高于人组一样在补丁的研究中,6而在麦考密克的研究17这是大约相当于人集团。维拉纽瓦和他的同事们的研究,4,16再出血率的病人没有发生重复HVPG测量相同的两项研究中,在救援人员无再出血率之间的中间在第一项研究中16——预期的结果,但在第二项研究相当于反应者的再出血率。4这代表了偏见的重要来源。
间隔remeasurement HVPG
remeasurement不能发生的一个原因是,一些病人rebled之前第二个血液动力学的测量:“一些”(即没有指定号码)在维拉纽瓦论文,4,167%在封地和他的同事们,1516%麦考密克和他的同事们,1722%,补丁和他的同事们。6
“很明显,如果许多病人rebleed非常早,它大大减少了重新测量的临床适用性HVPG”
这就引发了一个问题的时候重新测量HVPG,14随着间隔remeasurement(表1)1 - 3个月,43个月,15日,16平均5.3个月,17的意思是57天。6总体而言,25%至44%的rebleeders rebled remeasurement之前。显然,如果许多病人rebleed早期,它大大减少了重新测量的临床适用性HVPG。
血液动力学的反应者的比例在所有研究药物武器36%之间变化15和64%。17因此解释说,这种变化可以影响第二HVPG测量的时间间隔。变化不是解释为儿童类C的比例患者,尽管许多可能rebled早期,或由基线HVPG价值或意味着药物剂量。
血液动力学的响应率最低的是封地和他的同事们发现,15也许是因为病人没有收到硝酸盐。在麦考密克的研究中,17血液动力学的响应率最高,68%的患者有硝酸盐添加(尽管硝酸平均剂量维拉纽瓦研究中使用的一半呢4,16),但也有remeasurement的最长时间间隔。
再出血率
患者的整体再出血率HVPG重新度量界限非常相似的是谁在这四个研究中,33%和37%之间的不同,除了第一维兰纽瓦研究16也使用硝酸盐的再出血率为26%。这些数据符合第二项研究中,4也使用硝酸盐,因为如果一个不包括12个患者没有收到nadolol在他们随后rebled(8)再出血率为27%。这些降低再出血率可能与较短的跟进这两个研究中,而不是使用硝酸盐,因为其他研究也使用硝酸盐6,17再出血率较高相似的封地和同事吗15只有使用普萘洛尔。
在军团有一个更高的再出血率更高比例的酒精侦测:从26%在第一维兰纽瓦的研究中,16也有比例最低(51%)的酒精性肝病患者,在麦考密克37%等的研究17的人群患病率为70%;如果符合治疗和12毫米汞柱的目标达成,再出血率低(9%)。
出血和血液动力学的响应率之间的关系
在比较这些研究基点之间没有明确的相关性存在血液动力学的响应率和出血。事实上,研究血流动力学反应率最高的17有平等的再出血率最高(37%),即使患者在儿童类C的比例仅为6%。此外,在封地和他的同事们的研究15再出血率是类似于大多数其他研究尽管最低血液动力学的响应率和最长的跟进。
“没有血液动力学的响应率之间存在明显关联和出血”
血液动力学的反应者的再出血率7%和43%之间的差异很大,和无再出血率在22%至67%之间。这主要是由于麦考密克和他的同事们的研究17再出血率43%的应答者和无再出血率25%。不包括麦考密克和他的同事们的研究17血液动力学的反应者的再出血率从7%变化到16%。
应答器组中,有一个趋势早期再出血率较低的反应HVPG评估(无并发出血率较高),特别是小Sacerdoti和他的同事们的研究18在一个月被认为是与HVPG remeasurement。这可能是由于在HVPG早期的重要性减少复发出血似乎更频繁的索引后的头几个星期,流血和HVPG往往随时间减少,如前所述。11这将同意应答状态之间缺乏相关性麦考密克和同事的研究中出现再出血17是HVPG重新度量界限的意思是五个月。相反,有一个人反复出血的发病率低组在补丁和他的同事们的研究6(22%),尽管只有49天的时间中值第二HVPG remeasurement。这可能是由于偏见排斥这些病人rebled remeasurement之前。
研究中有较低的无再出血率更高比例的酒精侦测这样应答状态之间的关系和出血风险可能不同与他人相比,酒精侦测。禁欲可能产生重大影响血流动力学响应和再出血率,12反之不可能导致出血。这也可以解释缺乏麦考密克的血流动力学反应和再出血率之间关系的研究17(酒精性肝硬变的患病率最高)。这些问题没有充分评估在所有的研究。
影响基线HVPG
解释的预后价值基线HVPG可能受到排除病人rebleed remeasurement之前。这不是补丁和同事的研究中6在这几个病人rebled remeasurement之前这么做,但不排除在基线HVPG的评价。事实上,只有在本研究基线HVPG据说出血的预测,而其他的研究没有具体评论。
一个有趣的比较可以由维拉纽瓦和他的同事们在两篇论文4,16非常相似的人口研究,治疗,血液动力学的测量的时间表,和持续时间的跟进(表1)。研究之间的主要区别是基线HVPG,在第二项研究(更高的平均HVPG 19.9 (3.5)v17.7(- 3.4)毫米汞柱)。这可能解释了更高的死亡率(32%v9%)在这项研究。事实上,有增加死亡率增加肝脏病学HVPG在很多研究中,19其中一项研究HVPG测量在两天后出血。20.越高意味着基线HVPG也可以解释为药物治疗减少再出血率在儿童患者在第二维兰纽瓦研究4而再出血率在所有的孩子中是相似的类在第一项研究中。16在第一个研究中,孩子B和C患者可能受益,因为他们的基线HVPG已经降低。此外,在第二维兰纽瓦的研究中,46个病人随机才开始nadolol治疗禁忌症和只给单硝酸异山梨酯,和六个病人停止nadolol由于并发症和四个(两个由于不符合)。12例,8 rebled,这意味着至少两个,也许所有六个病人禁忌症nadolol rebled。显然,一个意图治疗分析是正确的统计但在出血的临床解释,病人禁忌症nadolol,因此从来没有药物管理,不能认为是药物治疗的失败。因为它不表示六个病人是否暂停nadolol做或没有第二个血液动力学的测量,又很难解释出血和血液动力学的测量之间的关系。
其他的研究
在其中的一些,血液动力学的反应是没有定义的定义21或血液动力学的反应者的百分比无没有报道,22因此不能评价。
“早期测量HVPG出血后48小时内与早期再出血”
早期测量HVPG出血后48小时内与早期再出血。23单一的预后价值HVPG测量最近出血对再出血患者一直在评估五个研究6,20.24 -26;三个20.24日,25未能显示HVPG之间的相关性与其他两个相反出现再出血。6,26HVPG测量时间的差异很难直接比较这些研究,再次强调需要标准化之前的预后价值这种技术可以被认为是有效的。
单剂口服急性HVPG应对77年普萘洛尔没有预测出血患者。24一项研究27一个静脉注射剂量的心得安(33例)没有报告在无出血,评估是不可能的。
另外两个研究13日,28也考虑血流动力学监测的重要性,对预防静脉曲张的药物治疗期间出血,但他们的研究人口组成联合小组有或没有的历史前静脉曲张的出血,因此不能轻易与上面讨论研究的关键。事实上,似乎有一种接受药物治疗的病人的血流动力学反应差异主要与次要预防静脉曲张的出血,13日,27以及不同出血的风险。在没有静脉曲张的患者,HVPG减少β大于封锁后静脉曲张。29日一级预防和二级预防的数量应保持在评估研究结果。
”似乎是有区别的在接受药物治疗的病人的血流动力学反应主要与次要预防静脉曲张的流血”
最近的一项研究30.发现缺少血液动力学的响应在二级预防的药物治疗血管曲张不仅与出血有关,还与腹水、自发性细菌性腹膜炎、肝肾综合症,肝性脑病,以及倾向于减少生存,但尚不清楚是否有相应改善肝功能。
门脉高压的效果更少的数据存在监控目标减少初级预防。11日,31日默克尔和她的同事们31日发现血管曲张明显更可能在不良反应者之间没有显著差异在基线HVPG出血和non-bleeders;没有一个病人HVPG⩽12毫米汞柱出血。Groszmann和他的同事们11发现没有病人的HVPG⩽12毫米汞柱在随后的测量经历了出血。心得安撤回时,返回的静脉曲张的出血风险,预计将在一个未经处理的人口,需要终身治疗。32
HVPG测量的精度
最近的一份报告中包括102名患者33建议HVPG测量本身可能并不像先前认为的那样可靠34 -4161% 4和34毫米汞柱之间的差异在两个单独的肝静脉HVPG测量。如果一个4毫米汞柱HVPG被认为是不同,当基线HVPG 20毫米汞柱,这已经产生20%的变化。因此定义一个血液动力学的反应比例HVPG级减少,比如在本例中,可能有缺陷的由于测量的可变性。然而,在实践中,相同的肝静脉通常是空心然而即使考虑intra-subject变化1 - 2毫米汞柱,这是公认的,19这可以使一个差异在考虑患者是否高于或低于12毫米汞柱或达到减少或多或少地超过20%的基线。这是不证自明的,它更容易实现下降20%,HVPG基线值较低;⩾病人的降低再出血率降低20%可能确实是与较低的基线HVPG值,就像在两个研究。6,26
讨论
详细评估的关键研究显示数据的异质性。特别是,病人数量的比例是不同的酒精中毒患者和严重的肝脏疾病。基线HVPG和间隔remeasurement也非常变量,这显然会导致不同比例的患者实现的目标削减⩾HVPG减少20%从基线和⩽12毫米汞柱绝对减少。此外,有一个自发的减少HVPG随着时间的推移,11日,12尤其是在酗酒者12谁投弃权票。42最后,使用联合治疗,尤其是硝酸盐,也许安体舒通(不详细的所有研究,尽管包括腹水的患者),可能会影响反应的比例和rebleeders。43 -46测量的误差33可能发挥作用,特别是如果患者正在考虑降低压力。
“我们查看当前数据作为证据不足支持门脉高压的效果监测目标减少常规临床实践”
因此,血液动力学的目标本身,是否通过联合治疗或每当实现从索引中流血事件,不能认为是健壮和临床应用。我们查看当前数据作为证据不足支持门脉高压的效果监测目标减少常规临床实践,现在推荐。8日,9
首先,介绍的偏见由于出血在门脉高压的效果remeasurement一些病人和失败重新测量HVPG在所有患者很难确定的血液动力学的阈值。
remeasurement的间隔是不可否认的重要。9日,47已知的HVPG减少静脉曲张的出血后随着时间的推移,很难进行比较研究。未能实现血液动力学的目标没有出血可能非常相关的临床。如果经过长期病人没有rebled,尽管血液动力学的目标没有实现,这可能意味着,对于这个病人出血的可能性要少得多。这需要研究。
可能预测评估的压力测量,以应对医疗预防静脉曲张的出血,基线HVPG价值可能是更重要的比血液动力学的响应。减少HVPG⩾20%或⩽12毫米汞柱可能基线HVPG价值较低的表达。这可能是尤其如此,如果患者rebleed早,因此不能remeasurement,基线HVPG更高。
联合治疗与硝酸盐增加血液动力学的反应者的比例,48HVPG评估,但其增加治疗效果比自己的随机临床试验的非选择性β-受体阻滞药预防再出血并不成立,有两个研究相反的结论。49岁,50
血液动力学的目标有预后价值吗?毫无疑问,如果一个人认为群病人,HVPG确实与静脉曲张的出血的风险,理论上,目标可以减少一些使用在评估药物治疗期间的响应。然而,从基线HVPG减少20%的证据作为一个适当的目标似乎是值得怀疑的价值减少由于研究中所描绘的偏见。相比之下,减少HVPG值为12毫米汞柱似乎具有预后意义在大多数的研究中,但它只识别一小部分患者(12 - 48%,平均14%)4,6,15 -17它使HVPG测量和remeasurement的临床适用性。
“从逻辑上讲,每个人都应该使用目标减少HVPG作为一种识别患者不太可能流血而遵守他们给疗法”
从逻辑上讲,一个应该使用目标减少HVPG作为一种识别患者不太可能流血而遵守他们的治疗,对于那些不能达到这些目标,向他们提供另类疗法能降低再出血的风险,提高生存。最终的唯一方法评估的临床效用评估给予药物治疗患者的血流动力学反应的二级预防静脉曲张的出血会审判中会有四组:一个没有HVPG测量,其他三组HVPG测量进行。这些三组将在第二个HVPG被随机测量血流动力学无将随机,要么继续药物治疗或替代治疗,如内镜联合结扎有或没有药物。其余组的血流动力学反应。在这样一个研究一个适当的时间间隔是临床上适用于重复测量需要先天的定义,也许是短至两个星期从索引中流血事件。