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背景:很少有克罗恩病的环境决定因素。存在一些观测数据表明抗生素的使用是一个风险因素,但这些都是来源于研究使用问卷调查评估报告使用抗生素容易回忆偏倚。因此探索这种关系在前瞻性收集的数据。
方法:我们选择事件例克罗恩病从惯例研究数据库至少有五年的数据前诊断。控制与五年的完整的数据被随机选中。数据提取吸烟、药物处方,年龄,性别,和各种各样的症状,诊断可能表明神秘的克罗恩病。使用逻辑回归研究抗生素使用和克罗恩病之间的关系。
结果:总共587例克罗恩病病例和1460例对照进行分析。我们发现,抗生素使用2 - 5年确诊之前发生在71%的情况下与之相比,58%的对照组(p < 0.001),和课程的平均数量是两个的情况下,一个控件(p < 0.001)。调整了年龄、性别、吸烟和使用其他药物,抗生素的使用有一个优势比为1.32 (1.05 - -1.65)。我们无法显示特异性抗菌药物的任何子群。联想类似用抗生素和口服避孕药还发现,心血管,神经药物。
结论:我们找到了一个统计上显著的关联克罗恩氏病和抗生素的使用。这不能解释为回忆偏倚,但由于缺乏特异性目前尚不清楚这是因果。
- 抗生素
- 克罗恩氏病
- 流行病学
- 炎症性肠病
- 大,一般实践研究数据库
- 拥堵、人口由于分数
- BNF,英国国家规定
- 或者,优势比
来自Altmetric.com的统计
克罗恩病的病因学在很大程度上仍是个未知数。近年来大部分注意力都集中在遗传因素的良好遗传基因联系的疾病和随后的示范区域的基因组和最近与特定的基因。1然而,遗传因素起着重要的作用,他们不能解释疾病的发病率上升在过去的世纪。2虽然许多环境因素提出了,吸烟3是唯一一个建立日期,但这不足以解释整个环境组件克罗恩病的因果关系。4环境正日益被接受的一个方面是与克罗恩病的病因学是肠道微生物区系。5如果动物模型表明了(如白介素10缺乏鼠标,6关于益生菌和新兴的证据,7炎性肠道疾病之间的关系可能取决于肠道微生物区系,那么任何干扰这种关系可能导致他们的病因学。抗生素可以明显改变至少暂时细菌微生物区系,因此值得考虑作为一个潜在的炎症性肠病的危险因素。
第一个改变肠道微生物区系的可能性的证据,因抗生素,可能导致克罗恩氏病的病因学是来自两个病例对照研究89显示增加抗生素的使用与克罗恩病的诊断。这两项研究依赖于回忆的使用抗生素,多年后最初的诊断评估。这些召回的风险敞口是容易受到偏见在研究疾病的发病可能影响召回。在这两项研究作者认为找到一个产物,而不是因果关系。1994年Demling10的基础上提出一种主观评估克罗恩病的趋势和抗生素的使用可能存在因果关系。作为抗生素的使用是很常见的,它可能会做出大贡献的克罗恩病的风险人群,如果这些研究协会所描述的因果。
为了检验假设使用抗生素与克罗恩病的后续发展,而消除潜在的回忆偏倚,我们进行了一项病例对照研究使用惯例研究数据库(大),抗生素使用的数据记录的时候开。
方法
大是一个计算机化的数据库包含数据大约3500万病人年,聚集在英国,从通用实践和代表大约5%的英国人口。它是世界上最大的数据库。在此数据库中记录代表观察,诊断,治疗规定或由全科医生以及医院报告给他们的信。确保数据的质量常规监测的质量信息提交的所有贡献实践;数据被编码为“标准”由实践验证记录来满足所需的质量标准(包括录音的至少95%的磋商和诊断,包括那些由于安排二级护理)。评估了的大数据的质量,1112在人口和疾病包括已被证明是代表在整个英国人口的疾病。12克罗恩病的诊断的准确性在大珠三角已经专门验证,发现是准确的在94%的情况下通过全科医生复查。13
主题
在这项研究中使用的所有数据来自大的子集准备不同的研究(由部门环境、交通、和区域调查可能暴露之间的关系副结核分枝杆菌通过饮用水和克罗恩病)。
子集包含数据从所有科目来说,克罗恩病的新诊断记录当他们贡献大“标准的”数据。此外,对于每一种情况下,两个人年龄和性别匹配控制,个人没有以前的克罗恩病和溃疡性结肠炎的诊断,是可用的。
例五年或以上的前瞻性收集数据之前首先提取克罗恩病的诊断。例被诊断为溃疡性结肠炎也曾被丢弃。使用的控制是一个随机选择的样本的全套的控制也有超过五年的前瞻性收集的数据。
曝光
曝光的信息提取的大包括年龄索引日期(分为20年年龄乐队),性别、吸烟(归入流动吸烟,不吸烟,或未知的基于过去的相关记录数据索引日期)前,所有的药物处方,原因磋商(通常症状或诊断),以及这些发生的日期。
所有事件记录为胃肠道感染、肛周的脓毒症、贫血、肠易激综合症、腹痛或腹泻中确定情况下使用Oxmis和读代码的组合。1415这些被称为胃肠道事件。被分配到每一个事件发生的六个月期间,工作从索引日期的日期的克罗恩病诊断病例和结束的日期数据控件(也就是说,事件被编码为发生在1日,2日,3日.....n指数日期前6个月)。为了评估是否符合症状确诊克罗恩病、胃肠道事件的数量为每个主题在每个六个月块被绘制(图1)。图1显示了一个多余的活动符合诊断克罗恩病的病例在过去的两年里最为明显前诊断。基于这一发现我们有限的主要分析抗生素暴露在从第三到第五年指数日期前,减少抗生素暴露的可能性后出现任何由于克罗恩氏病症状或疾病。进一步评估的可能性,任何抗生素和克罗恩病之间的联系可能是因为处方未确诊的克罗恩病的症状(即反向因果关系)我们分裂的情况下根据是否和控制,在研究期间(第三至五年之前诊断),他们有胃肠道事件的记录,或有任何药物对胃肠道疾病(胃肠道药物)规定。
大部分病例和控制症状符合诊断克罗恩病记录前的六个月期间内索引日期。
药物处方的分类根据部分英国国家规定(BNF)组药物通过指示和药理类型。例如,药物用于感染是在第五章中,抗菌药物在5.1节,青霉素5.1.1节。处方被分配到六个月时间如上描述的症状和诊断。这样我们统计抗生素的处方在总量和定义的子组基于BNF 5.1节的小标题。我们也算所有的处方,处方药物的胃肠道疾病(BNF第1章),胃肠道药物,口服避孕药片(BNF部分7.3.1、7.3.2)(以前称为与克罗恩病相关),1617药物用于心血管疾病(BNF第二章),疾病和药物的中枢神经系统(BNF 4章)(最后两个是“控制药物”,而不是将与克罗恩病相关)。
分析
所有使用占据7进行了分析。我们计算优势比(或)为发展中克罗恩病主要根据我们怀疑接触,使用抗生素2 - 5年前诊断、和其他风险。使用逻辑回归评估风险和控制潜在的存在,年龄,性别,和吸烟。纠正效果的个体倾向于接受处方一般(而不是那些专门为抗生素)我们在回归分析中包含的其他药物的处方,处方总数减去抗生素的数量。这是编码成四分位数。这些分析是重复的情况下与胃肠道症状和处方2 - 5年前诊断(表示可能的诊断克罗恩氏病),和这些学科没有症状或胃肠道药物在此期间。此外,单独的估计是由不同组的抗生素,以及不同频率的抗生素处方。评估是否有协会针对抗生素与其他药物组,我们重复分析口服避孕药物,药物用于心血管疾病,疾病和药物的中枢神经系统。最后,评估的潜在重要性任何协会发现如果因果,我们计算人口归因分数(PAF)参谋长使用合适的多元分析方法。18
结果
总共有587例病例和1460例对照进行分析。病例的平均8.1年的数据(范围5.1 - -11.6)6.4年(范围5.0 - -10.5)发生前诊断。控制的平均8.2年(范围5.0 - -11.6)的数据。病例和控制有着相似的性别分布(43%男性病例和44%的控制),但稍晚,例平均年龄索引日期大于2.5年的控制(表1)。更大比例的病例记录是当前吸烟者(28%v20%)。是抗生素至少一次索引日期前2 - 5年71%的病例和58%的控制(p < 0.001),平均情况下获得更大的抗生素处方总数(平均2比1控制)。
在所有情况下,一个多元逻辑回归分析有统计学意义之间的联系克罗恩氏病和处方的抗生素2 - 5年前索引日期(或1.32(95%可信区间(CI) 1.05 - -1.65)),其他药物(或1.54 (95% CI 1.38 - -1.70)),和吸烟(或1.55 (95% CI 1.22 - -1.98)与不吸烟者相比)在调整了年龄和性别(表2)。尽管性和吸烟是包含在这个模型在先天基础上,他们并没有明显混淆抗生素和克罗恩病之间的关系(从模型中遗漏离开或抗生素的使用在1.32)不变。限制分析病例无症状或胃肠道药物,提示未确诊的2 - 5年前诊断克罗恩氏病(252例病例和1022例对照),协会与抗生素处方略强(或1.53 (95% CI 1.12 - -2.07)),并与其他药物处方较弱(或1.19 (95% CI 1.03 - -1.08))。
考试的克罗恩氏病和不同群体之间的关联的抗生素和暴露水平的差异给予口服补液盐范围在0.95和1.71之间(表3)。对两组或显著大于1(四环素:或1.33 (95% CI 1.01 - -1.77)和甲硝唑和磺甲硝咪唑:或1.71 (95% CI 1.05 - -2.76))。限制分析的受试者没有任何症状暗示确诊克罗恩氏病和胃肠道药物处方记录2 - 5年前索引日期呈现与甲硝唑和磺甲硝咪唑与(或1.08 (95% CI 0.39 - -2.99))虽然与四环素加强。也没有证据表明有剂量反应关系的频率任何抗生素处方和克罗恩氏病,与类似的口服补液盐1,2 - 5,或超过5课程2 - 5岁前索引日期(表4)。
当我们分析重复检查药物组除了抗生素,我们发现类似的其他药物之间的关联和克罗恩病。在所有情况下口服补液盐1.34(1.08 - -1.66),1.25(0.95 - -1.66),和1.48(1.00 - -2.17),分别对神经系统药物、心血管药物,口服避孕药的多元变量分析类似于那些在(表3)。这些联系但是没有保持重要子集分析研究对象不可能克罗恩氏病的症状或胃肠道药物(表5)。
基于观察到的或1.32对于任何抗生素暴露和观察到的81%的情况下使用抗生素期间2 - 5年来诊断之前,拥堵的计算为17%。吸烟的等效图是10%。
讨论
这项研究是第一个详细检查抗生素使用克罗恩氏病的一个危险因素,首先评估它在成人。它提供的证据之间的关联使用抗生素和随后的克罗恩病的诊断。各种各样的因素都表明这个协会是真实的但缺乏特异性表明,其因果关系是不确定的。我们的一些研究还解释了为什么前面描述的克罗恩氏病和口服避孕药的使用,虽然我们复制这一结果,提出类似的问题,这种联系是否因果。
使用大开展这项研究带来许多好处。首先,不同于前两个的研究,抗生素的使用是克罗恩病的诊断确定后,89本研究利用抗生素使用数据之前收集的诊断。这显然建立联系在之前的研究发现不太可能造成单独从偏见对召回的抗生素使用。回忆偏倚无法解释任何在本研究中发现的关联。此外,使用一个完整的符合条件的病人从一个大代表数据库和一组适当的控制使得选择性偏差不太可能。
因此,如果该协会没有偏见的结果,可能是由于混淆吗?有一些已知的克罗恩病的危险因素,与年龄、性别、吸烟、和家庭的历史是最重要的。这些我们有数据但家族史,因此能够构建一个多元模型校正年龄的影响,性,和吸烟。我们无法调整可能的混杂的家族史,尽管这是一个“它需要与使用抗生素有关,这似乎不太可能。吸烟的数据是不完整的,有可能是一些混淆。然而,作为调整的影响归类为吸烟者吸烟/不吸烟是如此之小,似乎不太可能的关联证明由吸烟解释为残余混杂。
我们考虑了两种其他潜在文物:反向因果关系和可能的“接收处方”的倾向。挑战任何慢性疾病的病因学研究是准确定义开始的日期,因此建立是否暴露在出现症状之前。这是必要的,排除反向因果关系,情况当一个接触实际上是一个反应的症状仍未确诊的疾病。虽然和炎症性肠病的诊断日期已被验证在大珠三角和发现是准确的在几周内,13很可能为一个比例的患者出现症状和诊断之间的时间可能很长,在图1所示的分析。因此仍然协会看到可能至少部分是由于抗生素处方,治疗未确诊的克罗恩病的症状。我们纠正由我们首先排除多元分析的前两年内诊断症状很常见;其次通过重复子群中的所有分析的病例无胃肠道症状或胃肠道药物处方前周期2 - 5年内诊断。事实上,抗生素和克罗恩病之间的关系,并且是相同的大小亚组分析,证明对协会作为一个反向因果关系的结果。
为主题的趋势正确接收处方,我们探索之间的联系是否克罗恩病的诊断和处方的抗生素是具体从三个方面。首先,我们检查协会是否局限于特定抗生素组。虽然这种分析是有限的可用的力量,我们都无法证明一个明确的特异性与任何抗生素组虽然只有四环素有显著优势比子群,这个比值比的置信区间重叠的所有其他组织。其次,我们研究协会是否特定于抗生素与其他药物组。我们发现一个协会类似抗生素与口服避孕药(本协会先前描述的类似的大小1617),但也发现了类似的协会与心血管和神经系统药物的处方。在每一种情况下,协会已接近相同的大小,但统计学与(与重大协会与抗生素的使用)。这在一定程度上反映了抗生素使用的频率,因此更大的权力找到这种药物组。最后,我们包含在多变量模型作为一个因素以外的药物处方抗生素的数量,和这有某种程度的混淆的证据:抗生素使用和克罗恩氏之间的关系从1.56下降到1.32,当模型中其他药物包括处方。这种调整但不删除所有的抗生素的使用之间的关系和随后的克罗恩病的诊断。
缺乏特异性和缺乏剂量反应关系提供一些证据表明前克罗恩氏病和抗生素的使用之间的关系可能不是因果关系。这不免让人质疑,替代解释可能有。很明显,它是可能的,尽管我们尽了最大努力排除反向因果关系我们的发现可能解释如果克罗恩病确实有超过一般公认的前驱症状,提出了流感的临床医生,因此导致各种各样的处方。同样,可能只有一个比例的克罗恩病诊断的情况下,这被诊断出的概率与患者接触的程度与医疗服务(因此处方的数量接收)。最后,它是可能的,一些规定药物确实与克罗恩病有一个因果关系,这从一种药物的处方是与他人的处方,协会与每个药物组实际上是我们已经看到这种因果相关的协会代表药物。
虽然之前要小心谨慎接受的假设有一个因果关联使用抗生素和克罗恩氏病,是同样重要的防止过早拒绝的假设。尽管它的优点,本研究的数据集用于只允许我们检查最近使用抗生素的影响。有很少的对象来说,远远超过五年的数据诊断之前,和几乎没有完整的数据从出生到诊断。因此我们无法检查的可能性更大,更具体的效果可能会从抗生素的使用扩展更长或更早时期或在一个特定时期的生活。一种潜在的重要时期是儿童早期,本协会相关的先前的研究。89
作为这一研究的副产品,我们已经能够检查之间的关系之前克罗恩氏病和口服避孕药的使用。一些先前的研究已经报道的优势比0.7 - -2.5,荟萃分析给池或纠正由吸烟混杂的1.44 (1.12 - -1.86)。19这些研究一般而言,像以前的抗生素的研究,是基于病人回忆的接触,没有像我们看着其他药物。我们的发现或1.48的修正模型的口服避孕药使用这些先前的发现是一致的,但缺乏特异性,我们展示了还必须质疑其因果关系在我们的研究和以往的研究。
总之,我们已经证明了一个重要的抗生素使用和克罗恩病的诊断2 - 5年后前瞻性收集的数据。我们没有证明特定协会并不否定假设抗生素可以导致克罗恩病的因果关系。针对潜在的重要性与抗生素(如果因果可能占17%的克罗恩氏病),和时间用于研究的可能性可能不是最合适的,对这个问题的进一步研究显然是必需的。
确认
威康卡支持博士的研究在临床流行病学培训奖学金(060529)。