条文本
PDF
数据来自Altmetric.com
拓宽我们对基质金属蛋白酶在克罗恩病中的作用的理解
瘘管是克罗恩病(CD)的常见并发症，在转诊人群中，最常见的肛周表现为14-38%的CD患者。1尽管保守治疗取得了进展，但瘘管很少愈合，而手术切除是有效的，但往往不能防止局部复发或其他部位的瘘管病。1细胞外基质(ECM)的重塑是慢性肠道炎症的关键事件，2，3.特别是乳糜泻，其特征是活跃的纤维形成(即ECM的产生和沉积)，例如导致狭窄的形成，以及增强的纤维溶解(即ECM的分解和去除)，例如在瘘管形成中发生。虽然成纤维细胞和肌成纤维细胞以及较小程度的内皮细胞和上皮细胞产生肠道ECM，但更多的细胞类型通过释放广泛的酶参与ECM的分解，这些酶基本上可以降解每种ECM成分，如各种胶原蛋白、非胶原(糖-)蛋白、糖胺聚糖和蛋白聚糖。这些酶中最重要的是基质金属蛋白酶(MMPs)，这是至少20种结构相关的锌依赖蛋白酶。4，5基质金属蛋白酶根据其主要特异性和结构特征分为间质胶原酶(MMP-1、MMP-8、MMP-13、MMP-18)、明胶酶(降解变性和基底膜胶原:MMP-2、MMP-9)、基质溶质酶(降解广谱ECM基质:MMP-3、MMP-7、MMP-10、MMP-11)、弹性酶(MMP-12)和膜型(跨膜)基质金属蛋白酶(具有广泛基质特异性:MMP-14、MMP-15、MMP-16、MMP-17、MMP-24、MMP-25)。
由于不受控制的MMP活性实际上会导致器官的溶解，因此MMP活性受到严格控制，不仅在转录和翻译水平上，而且还需要酶原的蛋白水解激活和几种蛋白酶抑制剂。蛋白水解活化由纤溶酶原激活剂-纤溶酶级联和某些活性基质金属蛋白酶本身发生，如MMP-3, MMP-10, MMP-14和MMP-24。最重要的生理抑制剂是金属蛋白酶的组织抑制剂(TIMP)，主要是TIMP-1和TIMP-2, TIMP-1可以阻断几乎所有的基质金属蛋白酶，而TIMP-2则专门针对基质金属蛋白酶-2。第五级控制是在参与局部ECM蛋白水解的细胞膜区室中对分泌的MMPs进行定位(例如，通过与介导细胞通过基质运动的ECM受体结合)6,7)或某些ECM成分，如胶原蛋白。有趣的是，与胶原蛋白结合的基质金属蛋白酶的非活性形式在蛋白水解激活时从ECM中释放出来。8日,9
这说明ECM的内稳态和蛋白水解重塑都是高度复杂和严格调控的过程，并且简单地测量MMPs及其抑制剂的上调或下调最多只能给出ECM重塑的非常不完整的图像。在这一行中，没有发现前胶原mRNA水平之间的特征性差异作为纤维发生的衡量标准2MMP和TIMP mRNA水平作为纤维溶解的衡量标准10 -12来自乳糜泻和溃疡性结肠炎患者的炎症结肠标本。这最初是出乎意料的，因为乳糜泻通常会导致过度ECM沉积导致狭窄，而纤维化在溃疡性结肠炎中并不常见。但当人们考虑到乳糜泻透壁炎症中纤维溶解的复杂调节时，这就不足为奇了。
Kirkegaard及其同事的论文13在本期的肠道使我们对基质蛋白在乳糜泻中的作用有了进一步的了解(见页701］．利用互补技术，他们确定并研究了MMP-3和MMP-9在乳糜泻瘘管和其他原因中的关键作用。乍一看，纤维狭窄性肠道疾病中纤溶活性增强的一种表现——瘘管的出现可能显得自相矛盾。然而，严重的炎症总是导致炎症浸润细胞释放和激活MMPs，可以驱动这两个过程:当没有快速的代偿性纤维性反应来填充缺陷时，可能会形成瘘，这可能是由于过快的再上皮化或再内皮化;当纤维性反应强烈而迅速时，就会发生纤维化，导致瘢痕形成。这两个过程显然可以共存。决定这些不同路径的因素是什么?最近的研究表明，至少MMPs的早期激活对于纤维性反应是必要的，14日,15通过破坏基底膜来维持肠道内细胞的安静和分化16通过随后的间充质激活，或通过去除限制性ECM允许间充质细胞迁移和增殖。
因此，MMP释放和激活的细胞来源和时空模式可能解释了这些不同的病理。由于间充质细胞(成纤维细胞，肌成纤维细胞，以及较小程度的内皮细胞)和炎症细胞(主要是巨噬细胞，单核细胞和中性粒细胞)是MMPs和TIMPs的主要来源，因此这些细胞之间必须有不同的相互作用来驱动瘘或纤维化。科克加德等观察到，在CD和其他病因中，急性瘘管炎症的特征是MMP-3和MMP-9的高表达以及炎症细胞中MMP-2和MMP-9的高活性，而在慢性瘘管中，MMP-9几乎消失，但MMP-3的表达保持不变，并转移到间充质细胞，主要是肌成纤维细胞。13TIMP-1在所有瘘管标本中都保持低水平，这一发现令人感兴趣，因为TIMP-1尤其是纤维形成的主要决定因素，例如在肝纤维化中。17TIMP-1的低表达也是骨关节炎的特征，其特征是关节内无拮抗MMP激活导致软骨和骨的破坏，有点像肠道内瘘的形成。18此外，正是骨关节炎导致了慢性纤维性炎症的新概念，这种炎症是由改变的滑膜成纤维细胞驱动的，在慢性瘘性疾病中，与之等价的可能是肌成纤维细胞。这些成纤维细胞/肌成纤维细胞一方面可以分泌非典型趋化因子吸引纤维溶解性炎症细胞，另一方面本身具有纤维溶解性和迁移性表型。19MMP-3具有广泛的底物特异性，至少是MMP-1、MMP-2和MMP-9的前激活剂(除了纤溶酶外)，已被确定为肠道炎症中特别具有侵袭性的酶3.这有利于侵入性。20.这并不排除MMP-12, MMP-13, MMP-14和MMP-19在炎症肠道中表达的重要贡献21但在本研究中没有考虑。
我们能从这一研究和肠道炎症的相关研究中得出治疗概念吗?一种能有效预防或消除慢性瘘管的药物将是最受欢迎的。抗炎、抗生素和免疫抑制方法可导致25-50%的患者长期控制瘘管甚至闭合，大约是安慰剂反应的两倍，这是不令人满意的。1抗肿瘤坏死因子α (TNF-α)策略可导致良好的短期和偶尔长期结果的情况下，这些治疗是难治性的，但治疗费用昂贵，可能有严重的副作用。1尽管如此，这种方法是合理的，因为TNF-α是肠肌成纤维细胞中MMP-3的有效诱导剂。3.
基于这项研究和其他研究，四种新的策略值得进一步探索，这些策略旨在抑制炎症性肠病的肠道炎症和重塑，特别是在乳糜泻瘘中。这些是:(1)生长因子或细胞因子抑制剂的使用，如表皮生长因子、肝细胞生长因子、胰岛素样生长因子(IGF-I和IGF-II)、成纤维细胞生长因子(aFGF, bFGF)、白细胞介素1和干细胞因子，诱导上皮细胞和间充质细胞中的MMPs22；(2)合成触发MMP产生的激酶抑制剂，特别是p38激酶23；(3)合成MMP抑制剂被证明可以改善小鼠实验性结肠炎24；(4)整合素抑制剂(即ECM蛋白的细胞受体，可以结合和/或诱导某些MMPs)。6,25 -28抑制生长因子/细胞因子和激酶总是有副作用的风险，因为它们在正常组织再生中的重要性以及它们在其他细胞和器官中的普遍表达。MMPs的抑制似乎更有希望，特别是第一代具有多种副作用的广谱抑制剂正在被口服亚型特异性药物所取代。18然而，细胞类型特异性靶向(例如，对表达MMP-3的瘘管肌成纤维细胞)的必要性仍然是一个未解决的问题。因此，它是有吸引力的目标整合素促进mmp表达，因为许多这些受体是细胞类型特异性的。因此，MMP-1、MMP-2和MMP-3、MMP-14、MMP-1和MMP-3和MMP-9分别由整合素α2β1、α4β1、α6β1和αvβ3诱导和激活，这些整合素主要存在于激活的(肌)成纤维细胞上。6,25 -28这种抑制剂(部分)已经开发出来，口服药物正在进行I期和II期临床研究(例如，用于转移性肿瘤疾病)。29对于我们患有复杂炎症性肠病的患者，仍然需要将最有前途的这些药物单独或联合使用，与临床前和临床研究中已建立的治疗方法结合起来。
致谢
T Freitag得到了埃尔兰根-纽伦堡大学ELAN基金会的支持。
拓宽我们对基质金属蛋白酶在克罗恩病中的作用的理解