你在这里gydF4y2Ba

条文本gydF4y2Ba

菜单条gydF4y2Ba

这篇文章有个修改。请参阅:gydF4y2Ba

肝gydF4y2Ba
细菌DNA在肝硬化和腹水患者腹膜巨噬细胞中激活细胞介导的免疫反应和一氧化氮过剩gydF4y2Ba
免费的gydF4y2Ba
  1. R弗朗西斯gydF4y2Ba1gydF4y2Ba,gydF4y2Ba
  2. C穆尼奥斯gydF4y2Ba1gydF4y2Ba,gydF4y2Ba
  3. P ZapatergydF4y2Ba2gydF4y2Ba,gydF4y2Ba
  4. F UcedagydF4y2Ba3.gydF4y2Ba,gydF4y2Ba
  5. 我吹牛的人gydF4y2Ba3.gydF4y2Ba,gydF4y2Ba
  6. 年代帕斯卡gydF4y2Ba3.gydF4y2Ba,gydF4y2Ba
  7. M Perez-MateogydF4y2Ba3.gydF4y2Ba,gydF4y2Ba
  8. J等gydF4y2Ba3.gydF4y2Ba
  1. 1gydF4y2Ba西班牙阿利坎特，平托·巴埃萨总医院免疫科gydF4y2Ba
  2. 2gydF4y2Ba西班牙阿利坎特市平托巴埃萨市综合大学医院临床药理学部gydF4y2Ba
  3. 3.gydF4y2Ba西班牙阿利坎特Pinto Baeza s/n大学总医院肝脏科gydF4y2Ba
  1. 通信:gydF4y2Ba
    J博士等gydF4y2Ba
    西班牙阿利坎特市ptor Baeza市总医院肝脏科;gydF4y2Basuch_josgva.esgydF4y2Ba

摘要gydF4y2Ba

背景和目的:gydF4y2Ba肠道细菌向腹水转移可能是肝硬化患者自发性细菌性腹膜炎发作的第一步。我们最近报道了在晚期肝硬化患者的血液和腹水中检测到细菌DNA，我们认为这是细菌易位的分子证据。一些研究已经在体外证明了细菌DNA的免疫原作用，我们假设细菌DNA的存在可以激活这些患者腹膜巨噬细胞中的I型免疫反应，导致更多的细胞因子合成(白细胞介素(IL)-2和IL-12，肿瘤坏死因子α和干扰素γ)和效应分子，如一氧化氮。gydF4y2Ba

方法:gydF4y2Ba从肝硬化患者和培养阴性的非中性细胞腹水中收集腹腔巨噬细胞，用流式细胞术进行特征分析。诱导型一氧化氮合酶、一氧化氮水平和细胞因子的产生在基础条件和收获条件下根据细菌DNA的存在/不存在通过免疫酶测法测定。gydF4y2Ba

结果:gydF4y2Ba在携带细菌DNA的患者中，腹膜巨噬细胞合成一氧化氮的能力和所有细胞因子的水平显著增加。诱导型一氧化氮合酶与一氧化氮水平呈正相关。gydF4y2Ba

结论:gydF4y2Ba失代偿性肝硬化患者中细菌DNA的存在与腹膜巨噬细胞的显著激活相关，一氧化氮合成能力和细胞因子的增强证明了这一点。gydF4y2Ba

  • 腹水gydF4y2Ba
  • 细菌易位gydF4y2Ba
  • 肝硬化gydF4y2Ba
  • 细胞因子gydF4y2Ba
  • 一氧化氮gydF4y2Ba
  • 自发性细菌性腹膜炎gydF4y2Ba
  • 房颤,腹水gydF4y2Ba
  • BT、细菌易位gydF4y2Ba
  • bactDNA,细菌DNAgydF4y2Ba
  • NK,自然杀伤细胞gydF4y2Ba
  • 干扰素-γ干扰素γgydF4y2Ba
  • 不,一氧化氮gydF4y2Ba
  • iNOS，诱导NO合成酶gydF4y2Ba
  • 中性粒细胞,多形核白细胞gydF4y2Ba
  • 有限合伙人,脂多糖gydF4y2Ba
  • 摩押,单克隆抗体gydF4y2Ba
  • TNF-α，肿瘤坏死因子αgydF4y2Ba
  • ,白介素gydF4y2Ba

http://dx.doi.org/10.1136/gut.2003.027425gydF4y2Ba

来自Altmetric.com的统计gydF4y2Ba

    请求的权限gydF4y2Ba

    如果您希望重用这篇文章的任何部分或全部，请使用下面的链接，它将带您访问版权清除中心的RightsLink服务。您将能够快速获得价格和以多种不同方式重用内容的即时许可。gydF4y2Ba

    细菌性感染是肝硬化患者常见的并发症，其中自发性细菌性腹膜炎(SBP)可能是最相关的。gydF4y2Ba1，gydF4y2Ba2gydF4y2Ba收缩压的发生可能是由于细菌从肠腔通过血液途径反复进入肠系膜淋巴结gydF4y2Ba3.gydF4y2Ba4gydF4y2Ba最终进入腹水(AF)，这个过程被称为细菌易位(BT)。gydF4y2Ba5gydF4y2Ba支持这一假设的是，在之前的一项研究中，我们在多达32%的晚期肝硬化和无菌非中性细胞性房颤患者的血液和房颤中同时检测到细菌DNA (bactDNA)片段。gydF4y2Ba6gydF4y2Ba这一事实被我们解释为BT存在的分子证据。gydF4y2Ba

    BactDNA包括一系列重复的未甲基化CpG基序，这些基序与toll样受体9结合，从而成为先天免疫系统细胞(即巨噬细胞、树突状细胞和自然杀手细胞)的强大激活剂，gydF4y2Ba1，gydF4y2Ba7gydF4y2Ba并导致促炎细胞因子和效应分子的合成增加。类似地，CpG基序刺激自然杀手(NK)细胞合成干扰素γ (IFN-γ)，gydF4y2Ba8gydF4y2Ba这反过来又增强了其他物质的毒性，如脂多糖(LPS)gydF4y2Ba9gydF4y2Ba和通过诱导形式的NO合成酶(iNOS)的表达来合成初始一氧化氮(NO)gydF4y2Ba10gydF4y2Ba据报道，这在巨噬细胞介导的对感染因子的反应中起着重要作用。gydF4y2Ba11日,gydF4y2Ba12gydF4y2Ba

    当我们在失代偿性肝硬化患者亚组中检测到bactDNA的存在时，我们假设从这些患者中获得的腹膜巨噬细胞应该为更高的NO和细胞因子释放做好准备。因此，本研究的目的是根据bactDNA的存在，评估我们系列患者腹膜巨噬细胞的NO合成能力，以及可能参与该过程的细胞因子级联。gydF4y2Ba

    患者和方法gydF4y2Ba

    病人gydF4y2Ba

    自2000年4月以来，所有肝硬化和培养阴性的非中性细胞性房颤患者都被连续纳入我们肝脏科的一项前瞻性研究，根据之前描述的方法，检测和识别血液和/或房颤中bactDNA的存在。gydF4y2Ba6gydF4y2Ba研究方案中包括了10例连续入院的血液中存在或不存在bactDNA和房颤的患者。gydF4y2Ba

    肝硬化由组织学或临床、实验室和/或超声检查结果诊断。排除标准:根据先前公布的标准，存在培养阳性血或AF、中性细胞AF(或大于250的多形核白细胞(PMN)/μl)、全身炎症反应综合征的体征或症状，gydF4y2Ba13gydF4y2Ba前两周内出现上消化道出血或抗生素摄入，包括诺氟沙星选择性肠道去污染、肝细胞癌和/或门静脉血栓形成、酒精性肝炎，以及拒绝参加研究。综合大学医院伦理委员会批准了研究方案，所有患者都知情同意纳入研究。gydF4y2Ba

    取血进行常规血液学、生化和凝血研究。同时，所有患者在无菌条件下入院时，按照常规程序进行大容量穿刺，gydF4y2Ba13gydF4y2Ba取常规生化和PMN计数样品。对所有AF标本进行总蛋白、白蛋白、白细胞计数和PMN计数。血液和AF均在床边接种于有氧和无氧血培养瓶中，各10 ml。gydF4y2Ba14gydF4y2Ba血液和AF样本接种在橡胶密封无热原管(Endo管ET;Chromogenix AB，维也纳，奥地利)。gydF4y2Ba

    腹膜巨噬细胞文化gydF4y2Ba

    治疗性穿刺后收集800-1500毫升房颤，在1500温度下离心gydF4y2BaggydF4y2Ba10分钟后得到细胞颗粒。在用磷酸盐缓冲盐水(PBS)冲洗三次后，从1000 - 1600万个细胞总数中计数超过80%的巨噬细胞，所有病例使用Testsimplets预染色载片(Roche Diagnostics Ltd, Sussex, UK)。细胞活力也用台盼蓝(Sigma, Madrid, Spain)进行了评估，结果显示细胞活力超过95%。细胞(4×10gydF4y2Ba6gydF4y2Ba)用流式细胞仪对巨噬细胞进行表征;1×10gydF4y2Ba6gydF4y2Ba根据制造商的说明和5×10制备细胞以获得用于iNOS定量的细胞裂解物gydF4y2Ba6gydF4y2Ba巨噬细胞重悬于5 ml无酚红RPMI 1640培养液中(Gibco BRL, Life Technologies, Paisley, UK)，添加10%人血清AB (BioWhittaker, Walkersville, Maryland)， 100 IU/ml青霉素/链霉素和2.5 μg/ml双向霉素B (Gibco BRL)。巨噬细胞(2×10gydF4y2Ba6gydF4y2Ba)作为对照进行孵化，而2×10gydF4y2Ba6gydF4y2Ba加入0.2 μg的LPS培养巨噬细胞gydF4y2Ba大肠杆菌gydF4y2Ba血清型0111:B4 (Sigma)在24孔板中，在37°C和5% CO的潮湿气氛中放置24小时gydF4y2Ba2gydF4y2Ba．在2500℃离心获得上清gydF4y2BaggydF4y2Ba保存5分钟，在- 80°C保存至化验。在冷冻和解冻之间的最长时间为3个月，在目前的研究中，没有一个标本在分析之前被解冻和再冷冻。gydF4y2Ba

    细胞表面的免疫染色和单核/巨噬细胞群的特征gydF4y2Ba

    在指定的培养时间，收集细胞并在冰冷的PBS中洗涤一次，悬浮在500 μl的PBS中，并将(每管50 μl)分配到聚苯乙烯圆底管(Becton Dickinson, San Diego, California, USA)中进行免疫标记。使用针对表面决定因子的氟色素偶联单克隆抗体(MoAbs)对未固定细胞进行表面决定因子免疫染色。流式细胞术分析AF单个核细胞时，加入CD45 PerCP/CD3 FITC、CD45 PerCP/CD33 PE、CD45 PerCP/CD14 FITC、CD14 FITC/CD33 PE组合，以更好地区分单核细胞和淋巴细胞。细胞在黑暗中孵育15分钟，在冷PBS中洗涤，固定，用IntraPrep渗透试剂渗透(Immunotech Beckman Coulter, Marseille, France)。然后，在PBS中清洗细胞并在黑暗中染色(30分钟)，使用FITC结合的抗肿瘤坏死因子α (TNF-α)和白细胞间素(IL)-6的MoAbs和PE结合的抗IL-8和IL-1-β的MoAbs检测细胞内细胞因子。FITC和PE共轭同型对照平行使用。细胞在PBS中洗涤后，用1%的多聚甲醛PBS悬浮液进行流式细胞术分析。样品在FACS流式细胞仪(Becton Dickinson, Immunocytometry Systems, Palo Alto, California, USA)中使用Cellquest(3.2版本)软件进行分析。通常，为CD45列出20,000个事件的模式数据gydF4y2Ba+gydF4y2Ba获得了“活门”模式的细胞。gydF4y2Ba

    NO产生和人体iNOS水平的测量gydF4y2Ba

    NO代谢产物亚硝酸盐(NOgydF4y2Ba2gydF4y2Ba−gydF4y2Ba)和硝酸盐(NOgydF4y2Ba3.gydF4y2Ba−gydF4y2Ba)被广泛用作NO生成的指标，并表示为每毫升的NOx水平，对应10gydF4y2Ba6gydF4y2Ba本研究中的细胞。通过测量NO的转化来计算基础房颤和培养的巨噬细胞上清中的NOx水平gydF4y2Ba3.gydF4y2Ba−gydF4y2Ba没有gydF4y2Ba2gydF4y2Ba−gydF4y2Ba利用基于吸收540 nm可见光的Griess反应的ELISA试验(研发系统，明尼阿波利斯，美国)，对硝酸还原酶进行检测。所有样品都进行了重复测试，并通过在没有巨噬细胞的培养基中运行样品来校正值，以评估背景NOx水平。通过Quantikine Human iNOS免疫分析法(R&D系统)对细胞裂解液中的iNOS浓度进行定量测定，根据制造商说明获得，并以U/ml表示。gydF4y2Ba

    IFN-γ、TNF-α、IL-2和IL-12的测定gydF4y2Ba

    根据制造商说明，使用Biosource IFN-γ EASIA试剂盒(Biosource Europe SA, Nivelles, Belgium)、人TNF-α HS Quantikine、IL-12和IL-2 Quantikine (R&D Systems)对AF样品中人IFN-γ、TNF-α、IL-12和IL-2 Quantikine进行定量测定的免疫酶学测定。所有样品均重复测试，并在450nm和490 nm的温度下在thermoax微板阅读器(Molecular Devices, Sunnyvale, California, USA)中读取。gydF4y2Ba

    实验数据的统计分析gydF4y2Ba

    所有观测结果均以平均值(SD)报告。用χ分析组间基础特征的统计学差异gydF4y2Ba2gydF4y2Ba根据Komolgorov-Smirnov检验，对没有正态分布的定量数据采用Mann-Whitney U检验，以及学生检验gydF4y2BatgydF4y2Ba检验具有正态分布的变量。采用ANOVA检验和事后Tukey检验进行多次比较。双变量相关性采用Pearson检验进行评估。所有的p值都是双尾的。p值<0.05表示有统计学意义。使用SPSS统计软件包(SPSS Inc. 11.0版本，美国伊利诺伊州芝加哥)进行分析。gydF4y2Ba

    结果gydF4y2Ba

    患者特征和实验室数据gydF4y2Ba

    所有符合纳入和排除标准的患者都被考虑进入研究。10个连续入院的患者中我们没有检测到或检测到bactDNA的存在，分别组成了组I和组II。两组患者入院时的临床和分析特征见表1。两组患者的任何参数均无显著差异。gydF4y2Ba

    把这个表:gydF4y2Ba
    表1gydF4y2Ba

    根据血清和腹水中有无(I组)或有(II组)细菌DNA的队列分布的基本临床和分析特征gydF4y2Ba

    在所有病例中，血液和AF的序列相似性均超过99.5%，并通过先进的BLAST搜索从NCBI数据库中获得鉴定gydF4y2Ba15gydF4y2Ba包括gydF4y2Ba大肠杆菌gydF4y2Ba(n = 7),gydF4y2Ba克雷伯氏菌gydF4y2Ba(n = 2)，和gydF4y2Ba年代球菌gydF4y2Ba(n = 1)。gydF4y2Ba

    I组8例患者入院时或入院前3个月内行上消化道内镜检查，II组7例患者行上消化道内镜检查。两组患者在食管静脉曲张的存在或大小或门脉高压性胃病方面没有观察到差异。gydF4y2Ba

    在纳入本研究的患者入院期间进行随访。2例II组患者在住院期间死亡;一个死于晚期肝功能衰竭另一个死于急性胰腺炎。I组1例发生培养阴性自发性细菌性腹膜炎，II组1例发生椎体脓肿。感染分别发生在初次穿刺后7天和12天。gydF4y2Ba

    控制单核细胞数量和细胞内细胞因子的产生gydF4y2Ba

    单核细胞数量的定义基于细胞粒度和荧光标记的MoAbs CD14-FITC和CD33-PE(图1)。以刺激和MoAbs为分析因素，在ANOVA检验中未发现组间差异。平均单核细胞激活率为76.1 (SD 14.7)%。gydF4y2Ba

    图1gydF4y2Ba

    单核细胞群的门控。单核细胞群体的定义基于细胞粒度(SSC-H)和荧光标记单克隆抗体抗cd33 - pe (FL2-H)和抗cd14 - fitc (FLH-1)。R1和R2区域分别对应单核细胞和多态核细胞。gydF4y2Ba

    AF NOx和细胞因子水平gydF4y2Ba

    II组患者的AF基础NOx水平高于I组患者，但可能由于病例数量减少，这一数值没有达到统计学意义(表2)。II组患者未受刺激的巨噬细胞上清中检测到的NOx水平明显高于I组患者。在培养液中加入细胞刺激剂后，两组患者的NOx水平均显著升高，但仅在I组患者中达到显著水平(表2)。gydF4y2Ba

    把这个表:gydF4y2Ba
    表2gydF4y2Ba

    I组和II组患者腹水中NOx、TNF-α、IFN-γ和IL-12水平gydF4y2Ba

    除IFN-γ外，II组患者四种细胞因子的基础值均显著高于I组患者。非刺激培养上清中，II组患者的细胞因子的基础值均显著高于I组患者。然而，我们没有观察到任何细胞因子在组间刺激培养上清的显著差异。在培养物中加入LPS后，两组患者的所有细胞因子均显著升高(表2)。gydF4y2Ba

    虽然分离出的细菌数量有限(7gydF4y2Ba大肠杆菌gydF4y2Ba,两个gydF4y2BaK肺炎gydF4y2Ba,一个gydF4y2Ba年代球菌gydF4y2Ba)排除了任何统计分析，我们没有观察到根据在II组患者中检测到的细菌类型在免疫反应方面的任何差异。gydF4y2Ba

    细胞裂解物中的人体iNOS浓度gydF4y2Ba

    在所有三种实验条件下，自然产生的iNOS的相对质量值详见表2。两组患者在基线和非刺激培养中获得的值之间观察到有统计学意义的差异。两组患者在培养液中加入LPS后iNOS浓度与未受刺激的样品相比显著增加(表2)。gydF4y2Ba

    在整个患者组中，基础iNOS和NOx水平之间发现了直接和显著的相关性(gydF4y2BargydF4y2Ba2gydF4y2Ba= 0.72, p = 0.03)(图2)，iNOS的基础值与所有研究的细胞因子之间也存在差异，但TNF-α (IFN-γ)除外gydF4y2BargydF4y2Ba2gydF4y2Ba= 0.77, p = 0.04;肿瘤坏死因子-αgydF4y2BargydF4y2Ba2gydF4y2Ba= 0.65, p = 0.09;il - 12gydF4y2BargydF4y2Ba2gydF4y2Ba= 0.79, p = 0.001;- 2gydF4y2BargydF4y2Ba2gydF4y2Ba= 0.84, p = 0.001)。gydF4y2Ba

    图2gydF4y2Ba

    失代偿性肝硬化患者腹水巨噬细胞中基础诱导NO合酶(iNOS)和NOx(一氧化氮代谢物、亚硝酸盐和硝酸盐总和)水平的相关性gydF4y2Ba

    讨论gydF4y2Ba

    在这项研究中，我们已经证明，从肝硬化和AF患者中获得的腹膜巨噬细胞和存在bactDNA的患者相比，从没有bactDNA的患者中获得的巨噬细胞准备合成明显更高数量的NO，这与1型免疫反应中涉及的细胞因子的显著激活有关。gydF4y2Ba

    细菌感染是晚期肝硬化患者常见的并发症，其中收缩压是最常见和临床相关的。gydF4y2Ba1gydF4y2Ba经典的SBP致病理论认为，肠道起源的细菌在肠壁上移动，gydF4y2Ba5gydF4y2Ba到达肠系膜淋巴结和其他器官。细菌随后可进入房颤，如果局部杀菌机制不足以产生充分的反应，则最终可能发生收缩压发作。gydF4y2Ba16日,gydF4y2Ba17gydF4y2Ba

    我们最近描述了在肝硬化和培养阴性的非中性细胞性房颤患者中存在bactDNA，我们将这一事实解释为BT的分子证据。gydF4y2Ba6gydF4y2Ba细菌到达AF很可能会激活先天免疫系统的细胞成分，改变其炎症反应和NO合成能力，这种情况与体外模型中描述的情况类似。gydF4y2Ba9日,gydF4y2Ba18gydF4y2Ba因此，本研究的目的是根据肝硬化患者中bactDNA的存在与否来评估巨噬细胞免疫反应。gydF4y2Ba

    BactDNA的特征是存在短重复序列的未甲基化CpG二核苷酸。不同的实验研究表明，这些片段的免疫调节作用，能够诱导类似于体外完整微生物产生的免疫反应，gydF4y2Ba19 -gydF4y2Ba21gydF4y2Ba从而通过结合toll样受体9成为先天免疫系统细胞(即NK细胞、巨噬细胞和树突状细胞)的有效激活因子。gydF4y2Ba7gydF4y2Ba

    BactDNA介导的巨噬细胞激活导致TNF-α、IL-6和IL-12的合成。gydF4y2Ba20.gydF4y2Ba22gydF4y2Ba最后两种细胞因子激活B细胞和T细胞gydF4y2Ba23，gydF4y2Ba24gydF4y2Ba并通过促进NK细胞在体内和体外的活化来调节IFN-γ的产生。gydF4y2Ba8日,gydF4y2Ba25，gydF4y2Ba26gydF4y2Ba由于IFN-γ受体也在巨噬细胞表面表达，IFN-γ水平的增加进一步增强了TNF-α的产生，并上调了iNOS基因的转录gydF4y2Ba27 -gydF4y2Ba32gydF4y2Ba导致巨噬细胞NO合成能力的增加。gydF4y2Ba

    来自肝硬化腹水和有过收缩压发作的患者的腹腔巨噬细胞被激活，NO产生过剩，gydF4y2Ba33gydF4y2Ba与这里描述的情况类似，有BT分子证据的患者(II组)的NOx水平高于I组患者(表2)。此外，iNOS和NOx水平之间存在直接和显著的相关性，这强烈表明在腹膜巨噬细胞培养上清中检测到的NOx是iNOS来源。iNOS的功能之一被描述得最好的是它在巨噬细胞介导的对感染因子的反应中的作用。gydF4y2Ba11日,gydF4y2Ba12gydF4y2Ba此外，iNOS产生的NO生理浓度在纳摩尔范围内。gydF4y2Ba34gydF4y2Ba在我们的研究中观察到的微摩尔浓度与这些数据一致，考虑到巨噬细胞对细菌DNA的反应过度激活。gydF4y2Ba

    如前所述，NO合成的增加不是一个孤立的现象，而是一系列复杂事件的结果，其中几种细胞因子发挥了重要作用。事实上，NO已经被证明可以下调巨噬细胞的细胞因子释放。gydF4y2Ba35gydF4y2Ba支持这一观点的是，巨噬细胞合成NO能力的差异与明显的炎症场景相关。我们观察到两组患者之间评估的所有四种细胞因子的显著基础差异(表2)，这表明根据bactDNA的缺乏(组I)或存在(组II)，这是两个明显分化的人群。gydF4y2Ba

    我们观察到IL-2、IL-12、IFN-γ和iNOS值呈正相关，而iNOS的细胞因子依赖性诱导已有报道。gydF4y2Ba36gydF4y2BaCpG DNA激活的NK细胞分泌IFN-γ的增加是由IL-12介导的gydF4y2Ba37gydF4y2Ba事实上，我们观察到这两种细胞因子的基础水平之间有显著的相关性，这显然表明在这些患者中激活了I型免疫反应。支持这一假设的是，由巨噬细胞直接合成并由IFN-γ增强的TNF-α在II组患者中明显高于I组。gydF4y2Ba

    总之，来自肝硬化和腹水患者的腹膜巨噬细胞和bactDNA的存在为更高的细胞因子和NO合成做好了准备。我们的数据表明，发现了一组新的患者，免疫系统的细胞成分有明显的预激活，可能是对bactDNA中存在的CpG基序的免疫原性的反应。gydF4y2Ba

    致谢gydF4y2Ba

    这项工作的部分工作得到了先灵Plough公司的不受限制赠款的支持，以及西班牙瓦伦西亚大学文化学院的GV00-070-12赠款，西班牙卫生调查中心的pi021291赠款，以及西班牙卡洛斯三世Salud Carlos III研究所(C03/02)的资助。gydF4y2Ba

    参考文献gydF4y2Ba

    1. ↵gydF4y2Ba
      费尔南德斯JgydF4y2Ba，王晓燕，王晓燕，gydF4y2Baet al。gydF4y2Ba肝硬化细菌感染:侵入性手术和诺氟沙星预防的流行病学变化。gydF4y2Ba肝脏病学gydF4y2Ba2002gydF4y2Ba；gydF4y2Ba35gydF4y2Ba：gydF4y2Ba140gydF4y2Ba8。gydF4y2Ba
      OpenUrlgydF4y2Ba CrossRefgydF4y2Ba PubMedgydF4y2Ba 网络的科学gydF4y2Ba
    2. ↵gydF4y2Ba
      这样的我gydF4y2Ba鲁尼恩英航。自发性细菌性腹膜炎。gydF4y2Ba中国感染说gydF4y2Ba1998gydF4y2Ba；gydF4y2Ba27gydF4y2Ba：gydF4y2Ba669gydF4y2Ba-74年。gydF4y2Ba
      OpenUrlgydF4y2Ba 免费的gydF4y2Ba全文gydF4y2Ba
    3. ↵gydF4y2Ba
      姜虹gydF4y2Ba， Runyon BA, Young S，gydF4y2Baet al。gydF4y2Ba肝硬化腹水大鼠肠道细菌过度生长和易位。gydF4y2BaJ乙醇gydF4y2Ba1997gydF4y2Ba；gydF4y2Ba26gydF4y2Ba：gydF4y2Ba1372gydF4y2Ba8。gydF4y2Ba
      OpenUrlgydF4y2Ba CrossRefgydF4y2Ba PubMedgydF4y2Ba 网络的科学gydF4y2Ba
    4. ↵gydF4y2Ba
      Cirera我gydF4y2Ba鲍尔TM，纳瓦沙M，gydF4y2Baet al。gydF4y2Ba肝硬化患者肠道微生物的细菌易位。gydF4y2BaJ乙醇gydF4y2Ba2001gydF4y2Ba；gydF4y2Ba34gydF4y2Ba：gydF4y2Ba32gydF4y2Ba7所示。gydF4y2Ba
      OpenUrlgydF4y2Ba PubMedgydF4y2Ba 网络的科学gydF4y2Ba
    5. ↵gydF4y2Ba
      Berg RDgydF4y2Ba．细菌从胃肠道转位。gydF4y2BaJ地中海gydF4y2Ba1992gydF4y2Ba；gydF4y2Ba23gydF4y2Ba：gydF4y2Ba217gydF4y2Ba-44年。gydF4y2Ba
      OpenUrlgydF4y2Ba PubMedgydF4y2Ba 网络的科学gydF4y2Ba
    6. ↵gydF4y2Ba
      这样的我gydF4y2BaFrances R, Munoz C，gydF4y2Baet al。gydF4y2Ba肝硬化和培养阴性的非中性细胞性腹水患者中细菌DNA的检测和鉴定。gydF4y2Ba肝脏病学gydF4y2Ba2002gydF4y2Ba；gydF4y2Ba36gydF4y2Ba：gydF4y2Ba135gydF4y2Ba-41年。gydF4y2Ba
      OpenUrlgydF4y2Ba CrossRefgydF4y2Ba PubMedgydF4y2Ba 网络的科学gydF4y2Ba
    7. ↵gydF4y2Ba
      瓦格纳HgydF4y2Ba．细菌CpG-DNA和TLR9之间的相互作用是先天免疫和适应性免疫的桥梁。gydF4y2Ba当今MicrobiolgydF4y2Ba2002gydF4y2Ba；gydF4y2Ba5gydF4y2Ba：gydF4y2Ba62gydF4y2Ba9。gydF4y2Ba
      OpenUrlgydF4y2Ba CrossRefgydF4y2Ba PubMedgydF4y2Ba 网络的科学gydF4y2Ba
    8. ↵gydF4y2Ba
      Cowdery JSgydF4y2Ba， Chace JH, Yi AK，gydF4y2Baet al。gydF4y2Ba细菌DNA诱导NK细胞在体内产生ifn - γ，增加脂多糖的毒性。gydF4y2BaJ ImmunolgydF4y2Ba1996gydF4y2Ba；gydF4y2Ba156gydF4y2Ba：gydF4y2Ba4570gydF4y2Ba5。gydF4y2Ba
      OpenUrlgydF4y2Ba 摘要gydF4y2Ba
    9. ↵gydF4y2Ba
      甜蜜的乔丹gydF4y2Ba， Stacey KJ, Kakuda DK，gydF4y2Baet al。gydF4y2Baifn启动物巨噬细胞对细菌DNA的反应。gydF4y2Ba干扰素细胞因子ResgydF4y2Ba1998gydF4y2Ba；gydF4y2Ba18gydF4y2Ba：gydF4y2Ba263gydF4y2Ba-71年。gydF4y2Ba
      OpenUrlgydF4y2Ba CrossRefgydF4y2Ba PubMedgydF4y2Ba 网络的科学gydF4y2Ba
    10. ↵gydF4y2Ba
      高JJgydF4y2Ba， Zuvanich EG, Xue Q，gydF4y2Baet al。gydF4y2Ba前沿:细菌DNA和LPS协同作用诱导RAW 264.7巨噬细胞产生一氧化氮。gydF4y2BaJ ImmunolgydF4y2Ba1999gydF4y2Ba；gydF4y2Ba163gydF4y2Ba：gydF4y2Ba4095gydF4y2Ba9。gydF4y2Ba
      OpenUrlgydF4y2Ba 摘要gydF4y2Ba/gydF4y2Ba免费的gydF4y2Ba全文gydF4y2Ba
    11. ↵gydF4y2Ba
      方俱乐部gydF4y2Ba．透视系列:宿主/病原体相互作用。一氧化氮相关抗菌活性的机制。gydF4y2Ba中国投资gydF4y2Ba1997gydF4y2Ba；gydF4y2Ba99gydF4y2Ba：gydF4y2Ba2818gydF4y2Ba-25年。gydF4y2Ba
      OpenUrlgydF4y2Ba CrossRefgydF4y2Ba PubMedgydF4y2Ba 网络的科学gydF4y2Ba
    12. ↵gydF4y2Ba
      内森CgydF4y2Ba．诱导型一氧化氮合酶:有什么区别?gydF4y2Ba中国投资gydF4y2Ba1997gydF4y2Ba；gydF4y2BaOne hundred.gydF4y2Ba：gydF4y2Ba2417gydF4y2Ba-23年。gydF4y2Ba
      OpenUrlgydF4y2Ba CrossRefgydF4y2Ba PubMedgydF4y2Ba 网络的科学gydF4y2Ba
    13. ↵gydF4y2Ba
      鲁尼恩英航gydF4y2Ba．低蛋白腹水易发生自发性细菌性腹膜炎。gydF4y2Ba胃肠病学gydF4y2Ba1986gydF4y2Ba；gydF4y2Ba91gydF4y2Ba：gydF4y2Ba1343gydF4y2Ba6。gydF4y2Ba
      OpenUrlgydF4y2Ba PubMedgydF4y2Ba 网络的科学gydF4y2Ba
    14. ↵gydF4y2Ba
      鲁尼恩英航gydF4y2Ba， canwati HN, Akriviadis EA.腹水培养技术的优化。gydF4y2Ba胃肠病学gydF4y2Ba1988gydF4y2Ba；gydF4y2Ba95gydF4y2Ba：gydF4y2Ba1351gydF4y2Ba5。gydF4y2Ba
      OpenUrlgydF4y2Ba PubMedgydF4y2Ba
    15. ↵gydF4y2Ba
      Altschul科幻gydF4y2Ba，麦登TL，谢弗AA，gydF4y2Baet al。gydF4y2Bagap BLAST和PSI-BLAST:新一代蛋白质数据库搜索程序。gydF4y2Ba核酸ResgydF4y2Ba1997gydF4y2Ba；gydF4y2Ba25gydF4y2Ba：gydF4y2Ba3389gydF4y2Ba-402年。gydF4y2Ba
      OpenUrlgydF4y2Ba 摘要gydF4y2Ba/gydF4y2Ba免费的gydF4y2Ba全文gydF4y2Ba
    16. ↵gydF4y2Ba
      鲁尼恩英航gydF4y2Ba．腹水声声活性不足的患者易发生自发性细菌性腹膜炎。gydF4y2Ba肝脏病学gydF4y2Ba1988gydF4y2Ba；gydF4y2Ba8gydF4y2Ba：gydF4y2Ba632gydF4y2Ba5。gydF4y2Ba
      OpenUrlgydF4y2Ba CrossRefgydF4y2Ba PubMedgydF4y2Ba 网络的科学gydF4y2Ba
    17. ↵gydF4y2Ba
      这样的我gydF4y2BaGuarner C, Enriquez J，gydF4y2Baet al。gydF4y2Ba肝硬化腹水中C3含量低易发生自发性细菌性腹膜炎。gydF4y2BaJ乙醇gydF4y2Ba1988gydF4y2Ba；gydF4y2Ba6gydF4y2Ba：gydF4y2Ba80gydF4y2Ba4所示。gydF4y2Ba
      OpenUrlgydF4y2Ba CrossRefgydF4y2Ba PubMedgydF4y2Ba 网络的科学gydF4y2Ba
    18. ↵gydF4y2Ba
      斯泰西KJgydF4y2Ba，甜美的MJ，休谟DA。巨噬细胞摄取细菌DNA并被激活。gydF4y2BaJ ImmunolgydF4y2Ba1996gydF4y2Ba；gydF4y2Ba157gydF4y2Ba：gydF4y2Ba2116gydF4y2Ba-22年。gydF4y2Ba
      OpenUrlgydF4y2Ba 摘要gydF4y2Ba
    19. ↵gydF4y2Ba
      Klinman DMgydF4y2Ba， Yi AK, Beaucage SL，gydF4y2Baet al。gydF4y2Ba存在于细菌DNA中的CpG基序可迅速诱导淋巴细胞分泌白介素6、白介素12和干扰素γ。gydF4y2Ba美国国家科学研究院gydF4y2Ba1996gydF4y2Ba；gydF4y2Ba93gydF4y2Ba：gydF4y2Ba2879gydF4y2Ba-83年。gydF4y2Ba
      OpenUrlgydF4y2Ba 摘要gydF4y2Ba/gydF4y2Ba免费的gydF4y2Ba全文gydF4y2Ba
    20. ↵gydF4y2Ba
      Lipford GBgydF4y2Ba斯帕瓦塞尔T，鲍尔M，gydF4y2Baet al。gydF4y2Ba免疫刺激DNA:潜在有害或有用的细胞因子的序列依赖的生产。gydF4y2Ba欧元J ImmunolgydF4y2Ba1997gydF4y2Ba；gydF4y2Ba27gydF4y2Ba：gydF4y2Ba3420gydF4y2Ba6。gydF4y2Ba
      OpenUrlgydF4y2Ba CrossRefgydF4y2Ba PubMedgydF4y2Ba 网络的科学gydF4y2Ba
    21. ↵gydF4y2Ba
      山本年代gydF4y2Ba，山本T，片冈T，gydF4y2Baet al。gydF4y2Ba合成的寡核苷酸中需要独特的回文序列来诱导ifn和增强ifn介导的自然杀伤活性。gydF4y2BaJ ImmunolgydF4y2Ba1992gydF4y2Ba；gydF4y2Ba148gydF4y2Ba：gydF4y2Ba4072gydF4y2Ba6。gydF4y2Ba
      OpenUrlgydF4y2Ba 摘要gydF4y2Ba
    22. ↵gydF4y2Ba
      Sparwasser TgydF4y2Ba， Miethke T, Lipford G，gydF4y2Baet al。gydF4y2Ba巨噬细胞通过DNA基序感知病原体:诱导肿瘤坏死因子介导的休克。gydF4y2Ba欧元J ImmunolgydF4y2Ba1997gydF4y2Ba；gydF4y2Ba27gydF4y2Ba：gydF4y2Ba1671gydF4y2Ba9。gydF4y2Ba
      OpenUrlgydF4y2Ba CrossRefgydF4y2Ba PubMedgydF4y2Ba 网络的科学gydF4y2Ba
    23. ↵gydF4y2Ba
      Hirano TgydF4y2BaS，田贺T，gydF4y2Baet al。gydF4y2Ba白细胞介素6的生物学和临床研究。gydF4y2BaImmunol今天gydF4y2Ba1990gydF4y2Ba；gydF4y2Ba11gydF4y2Ba：gydF4y2Ba443gydF4y2Ba9。gydF4y2Ba
      OpenUrlgydF4y2Ba CrossRefgydF4y2Ba PubMedgydF4y2Ba 网络的科学gydF4y2Ba
    24. ↵gydF4y2Ba
      Le JMgydF4y2Ba白介素6:一种调节免疫反应和急性期蛋白反应的多功能细胞因子。gydF4y2Ba实验室投资gydF4y2Ba1989gydF4y2Ba；gydF4y2Ba61gydF4y2Ba：gydF4y2Ba588gydF4y2Ba-602年。gydF4y2Ba
      OpenUrlgydF4y2Ba PubMedgydF4y2Ba 网络的科学gydF4y2Ba
    25. ↵gydF4y2Ba
      Manetti RgydF4y2BaGerosa F, Giudizi MG，gydF4y2Baet al。gydF4y2Ba白细胞介素12诱导稳定的启动，在人T辅助细胞(Th)分化过程中产生干扰素(ifn - γ)，并在建立的Th2细胞克隆中瞬时产生ifn - γ。gydF4y2BaJ Exp地中海gydF4y2Ba1994gydF4y2Ba；gydF4y2Ba179gydF4y2Ba：gydF4y2Ba1273gydF4y2Ba-83年。gydF4y2Ba
      OpenUrlgydF4y2Ba 摘要gydF4y2Ba/gydF4y2Ba免费的gydF4y2Ba全文gydF4y2Ba
    26. ↵gydF4y2Ba
      Trinchieri GgydF4y2Ba．白细胞介素-12:抗原递呈细胞产生的一种细胞因子，在t辅助细胞1型和细胞毒性淋巴细胞的产生中具有免疫调节功能。gydF4y2Ba血gydF4y2Ba1994gydF4y2Ba；gydF4y2Ba84gydF4y2Ba：gydF4y2Ba4008gydF4y2Ba-27年。gydF4y2Ba
      OpenUrlgydF4y2Ba 免费的gydF4y2Ba全文gydF4y2Ba
    27. ↵gydF4y2Ba
      伯希PNgydF4y2Ba肝硬化患者培养的腹膜巨噬细胞中干扰素- γ对一氧化氮产生的调控。gydF4y2BaSci (Lond)gydF4y2Ba1999gydF4y2Ba；gydF4y2Ba97gydF4y2Ba：gydF4y2Ba399gydF4y2Ba-406年。gydF4y2Ba
      OpenUrlgydF4y2Ba PubMedgydF4y2Ba
    28. 高JgydF4y2Ba， Morrison DC, Parmely TJ，gydF4y2Baet al。gydF4y2Ba干扰素- γ激活位点(GAS)是小鼠iNOS基因响应干扰素- γ和脂多糖的充分表达所必需的。gydF4y2BaJ临床生物化学gydF4y2Ba1997gydF4y2Ba；gydF4y2Ba272gydF4y2Ba：gydF4y2Ba1226gydF4y2Ba-30年。gydF4y2Ba
      OpenUrlgydF4y2Ba 摘要gydF4y2Ba/gydF4y2Ba免费的gydF4y2Ba全文gydF4y2Ba
    29. MacMicking JgydF4y2Ba，谢庆伟，Nathan C.一氧化氮与巨噬细胞功能的关系。gydF4y2Ba为ImmunolgydF4y2Ba1997gydF4y2Ba；gydF4y2Ba15gydF4y2Ba：gydF4y2Ba323gydF4y2Ba-50年。gydF4y2Ba
      OpenUrlgydF4y2Ba CrossRefgydF4y2Ba PubMedgydF4y2Ba 网络的科学gydF4y2Ba
    30. Morales-Ruiz米gydF4y2Ba，贾梅尼斯W，罗斯J，gydF4y2Baet al。gydF4y2Ba肝硬化大鼠腹膜巨噬细胞产生一氧化氮:宿主对细菌性腹膜炎的反应。gydF4y2Ba胃肠病学gydF4y2Ba1997gydF4y2Ba；gydF4y2Ba112gydF4y2Ba：gydF4y2Ba2056gydF4y2Ba-64年。gydF4y2Ba
      OpenUrlgydF4y2Ba CrossRefgydF4y2Ba PubMedgydF4y2Ba 网络的科学gydF4y2Ba
    31. nussle正义与发展党gydF4y2BaDi Silvio M, Billiar TR，gydF4y2Baet al。gydF4y2Ba细胞因子和内毒素对人肝细胞一氧化氮合酶通路的刺激。gydF4y2BaJ Exp地中海gydF4y2Ba1992gydF4y2Ba；gydF4y2Ba176gydF4y2Ba：gydF4y2Ba261gydF4y2Ba4所示。gydF4y2Ba
      OpenUrlgydF4y2Ba 摘要gydF4y2Ba/gydF4y2Ba免费的gydF4y2Ba全文gydF4y2Ba
    32. ↵gydF4y2Ba
      nussle正义与发展党gydF4y2Ba炎症、免疫调节和诱导型一氧化氮合酶。gydF4y2BaJ LeukocgydF4y2Ba1993gydF4y2Ba；gydF4y2Ba54gydF4y2Ba：gydF4y2Ba171gydF4y2Ba8。gydF4y2Ba
      OpenUrlgydF4y2Ba 摘要gydF4y2Ba
    33. ↵gydF4y2Ba
      吉梅内斯WgydF4y2Ba(王晓燕，王晓燕，王晓燕。gydF4y2Baet al。gydF4y2Ba肝硬化患者腹膜巨噬细胞一氧化氮产生及诱导型一氧化氮合酶表达。gydF4y2Ba肝脏病学gydF4y2Ba1999gydF4y2Ba；gydF4y2Ba30.gydF4y2Ba：gydF4y2Ba670gydF4y2Ba6。gydF4y2Ba
      OpenUrlgydF4y2Ba CrossRefgydF4y2Ba PubMedgydF4y2Ba 网络的科学gydF4y2Ba
    34. ↵gydF4y2Ba
      Anggard EgydF4y2Ba．一氧化氮:媒介、杀手和药物。gydF4y2Ba《柳叶刀》gydF4y2Ba1994gydF4y2Ba；gydF4y2Ba343gydF4y2Ba：gydF4y2Ba1199gydF4y2Ba-206年。gydF4y2Ba
      OpenUrlgydF4y2Ba CrossRefgydF4y2Ba PubMedgydF4y2Ba 网络的科学gydF4y2Ba
    35. ↵gydF4y2Ba
      Obermeier FgydF4y2Ba， Gross V, Scholmerich J，gydF4y2Baet al。gydF4y2Ba小鼠巨噬细胞产生白介素-1受一氧化氮反馈调节。gydF4y2BaJ LeukocgydF4y2Ba1999gydF4y2Ba；gydF4y2Ba66gydF4y2Ba：gydF4y2Ba829gydF4y2Ba-36年。gydF4y2Ba
      OpenUrlgydF4y2Ba 摘要gydF4y2Ba
    36. ↵gydF4y2Ba
      Titheradge马gydF4y2Ba．感染性休克中的一氧化氮。gydF4y2BaBiochim Biophys学报gydF4y2Ba1999gydF4y2Ba；gydF4y2Ba1411gydF4y2Ba：gydF4y2Ba437gydF4y2Ba-55年。gydF4y2Ba
      OpenUrlgydF4y2Ba PubMedgydF4y2Ba 网络的科学gydF4y2Ba
    37. ↵gydF4y2Ba
      追逐JHgydF4y2Ba，胡克NA，米尔登斯坦KL，gydF4y2Baet al。gydF4y2Ba细菌dna诱导的NK细胞ifn - γ的产生依赖于巨噬细胞分泌的IL-12。gydF4y2Ba中国Immunol ImmunopatholgydF4y2Ba1997gydF4y2Ba；gydF4y2Ba84gydF4y2Ba：gydF4y2Ba185gydF4y2Ba-93年。gydF4y2Ba
      OpenUrlgydF4y2Ba CrossRefgydF4y2Ba PubMedgydF4y2Ba 网络的科学gydF4y2Ba

    相关的文章gydF4y2Ba

    • 评论gydF4y2Ba
      自发性细菌性腹膜炎的早期事件gydF4y2Ba
      B一个鲁尼恩gydF4y2Ba
      肠道gydF4y2Ba 2004;gydF4y2Ba 53gydF4y2Ba 782 - 784gydF4y2Ba 第一:在线发表gydF4y2Ba2004年5月11日。gydF4y2Ba doi:gydF4y2Ba10.1136 / gut.2003.035311gydF4y2Ba
    • 修正gydF4y2Ba
      修正gydF4y2Ba
      英国医学杂志出版集团有限公司和英国胃肠病学会gydF4y2Ba
      肠道gydF4y2Ba 2004;gydF4y2Ba 53gydF4y2Ba 1390 - 1390gydF4y2Ba 第一:在线发表gydF4y2Ba2004年8月11日。gydF4y2Ba doi:gydF4y2Ba10.1136 / gut.2003.027425corr1gydF4y2Ba