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最近的数据强烈支持这样的观点:腹腔疾病是一个Th1介导炎性疾病既干扰素γ肠道浸润细胞是调节生产和T-bet水平
令人困惑的观察高干扰素γ(IFN-γ),但低白介素(IL) -12年的水平在腹腔疾病(CD)导致问题辅助T细胞分化的基本原则。在这个问题上的Gut,1辅助T细胞分化的分子基础CD已被发现T-bet,主辅助T细胞的转录因子1型(Th1)细胞,是调节在这个疾病(见页1090年]。
过去的十年目睹了戏剧性的改善我们的炎症性疾病的病理生理的理解intestinum由于广泛研究的努力专注于免疫系统的调节机制。这极大地促进了分子生物技术的出现,允许不同因素的识别和描述复杂的监管网络的免疫系统。一般主题被认可和被尝试分类根据常见疾病的免疫学特性。
一个重要的新兴主题是Th1 / Th2辅助T细胞的分化。2,3在激活不同的免疫刺激,天真的CD4细胞+前体辅助T细胞分化成成熟的T细胞产生一个所谓的Th1细胞因子的特点是肿瘤坏死因子α(TNF-α)和IFN-γ,2型(Th2)或辅助T细胞细胞因子il - 4、IL-5 IL-9, IL-13。虽然这些T细胞产生促炎细胞因子子集,可以导致严重的组织损伤体内,最近的数据表明,额外的CD4的子集+与抗炎功能辅助T细胞存在。这些子集包括辅助T 3 (Th3)细胞生产转化生长因子β(TGF-β)Tr1细胞产生il - 10和CD25+CD4+调节性T细胞(Treg)大师转录因子Foxp3表达。4,5
像所有的粘膜表面,肠道粘膜具有特殊免疫系统(肠道相关淋巴组织(GALT)),可以被认为是人体最大的免疫系统由于其大几百平方米的人类肠道的表面。免疫系统的上消化道生理接触到大量的抗原来自食物,如谷蛋白,蛋白质分数的小麦(这里称为醇溶蛋白)、黑麦、大麦和导致这些谷物的粘性从而使烘焙面包。
通常,摄入食物抗原如醇溶蛋白不会引起免疫反应。否则,这将是有害的,因为它会导致一个永久的肠道炎症状态考虑到大量的食物抗原。肠道免疫系统通常的特点是hyporesponsive状态,不应被误认为是被动的宽容,但应该被视为积极的抑制肠道免疫反应。5,7生理、抗炎细胞因子环境在肠道免疫系统的优势Th3贡献Treg T细胞,加上其他因素,这个hyporesponsive状态。在CD,这hyporesponsiveness醇溶蛋白是废除。虽然最初发病的步骤特征一直相当好,下游免疫反应涉及具体细节B和T细胞反应仍然是一个有争议的问题。
第一个报告在摄入的小麦吸收不良综合症,像CD可以追溯到从Cappadocchia Aretaeus,公元二世纪。81888年,哎呀首次详细的临床描述“腹腔的感情”。9今天,CD可以被视为一个模型与自身免疫性疾病特征有几个原因。10与大多数其他自身免疫性疾病相比,在CD一个明确的触发器(谷类蛋白质醇溶蛋白)已被确定。抗原性可以33 mer相关抗原决定基与肠道消化产生的酶。11此外,有一个遗传协会建立了紧密DQ2 HLA单体型,发现95%的病人,或DQ8发现在大多数剩下的病人。非常具体的体液免疫反应和自身抗体(IgA antiendomysial抗体),几乎100%的敏感性和特异性内源性组织转谷氨酰胺酶(tTG)是引起。12
tTG钙依赖的无处不在的酶,蛋白质和交叉链接矩阵从而稳定结缔组织。13麦,谷氨酰胺丰富(> 30%),是首选基质tTG供体基质和基质特异性极高最近发现33个mer抗原决定基的关键。脱酰氨基作用导致gliadin-gliadin交叉链接和谷氨酰胺转移到蛋白质在细胞外基质中可能产生额外的抗原决定。此外,在缺乏谷酰基受体蛋白质,tTG deamidate谷氨酰胺残基可以转换成带负电荷的谷氨酸。14这些修改的醇溶蛋白肽有较高的亲和力比non-deamidated腹腔特定hla dq2分子前体,因此可以引出一个更具体的免疫反应。15
最近的模型提出了autoreactive B细胞克隆特定tTG或tTG-gliadin复合物可以绑定tTG tTG-gliadin复合物通过B细胞受体,从而呈现这些CD4抗原+T细胞通过hla dq2或hla dq8。16然而,目前尚不清楚这些T细胞特定的测试或tTG-gliadin复合物,分别显示Th1、Th2属性。一方面,它是这个体外模型所示系统,这些T细胞分泌Th2细胞因子il - 4等,从而促进autoreactive B细胞扩张和自身抗体生产。另一方面,固有层T细胞在小肠的隔离治疗患者CD, IFN-γ生产超过1000倍增加,符合Th1细胞因子的反应,而il - 4水平低于检测水平。17患者在无谷蛋白饮食,IFN-γ生产低健康对照组,但可以刺激体外蛋白水平的治疗病人。释放IFN-γ最有可能pathogenetically相关的中和IFN-γ阻止麦胶蛋白介导的体外器官培养的形态学变化治疗CD活检。18
此外,Th1反应与生产TNF-α代表一个重要的T细胞活化和粘膜变换之间的联系中看到积极的腹腔疾病。TNF-α激活肠道中调节成纤维细胞分泌基质金属蛋白酶CD19并可能导致破坏结缔组织。18此外,成纤维细胞释放角质细胞生长因子是一个重要的上皮有丝分裂原,可能导致隐窝上皮细胞增生的CD。20.一个令人困惑的结果不过是白介素,Th1反应的关键细胞因子,在CD几乎缺席。17缺乏白介素怀疑CD Th1介导的疾病的分类,因为il - 12已被证明是至关重要的幼稚T细胞成Th1细胞分化和发展的另一个Th1介导的疾病,克罗恩病,体内实验模型系统慢性肠道炎症。21日,22此外,克罗恩病与粘膜T细胞表达大量IL-12R beta2链和白介素STAT-4诱导转录因子。23
在他们的工作,提出了这个问题肠道,Monteleone和他的同事们1提供的新数据,强烈支持CD的分配的Th1介导的疾病。他们的方法是揭示Th1、Th2 CD4的承诺+CD患者T细胞的粘膜,上游的表型定义这些细胞细胞因子的生产,通过观察转录水平和信号因素调节T细胞分化成Th1、Th2细胞,分别。
白介素是由抗原呈递细胞和诱导生成IFN-γTh1子集与生产的。24为此,转录因子的激活和磷酸化STAT-4(信号传感器和转录激活4)是必需的,如图所示,研究STAT-4基因敲除小鼠。然而,STAT-4可以激活体内il - 12 p35区域/ p40或heterodimeric IL-23p19 / p40、股票的p40和il - 12亚基25。T细胞的另一个重要的信号因素是STAT-1 IFN-γ专门激活的而不是白介素信号。26一些IFN-γ生产保留STAT-4和STAT-1缺乏T细胞,27日,28然而,建议替代补偿途径的存在。可以考虑这些例外的规则,il - 12的信号通过STAT-4似乎不足以T细胞定义为Th1细胞。但是有更好的标记CD吗?
T-bet最近,一种新型T-box转录因子家族的成员,已被确认。29日T-bet不仅指导Th1血统的承诺也在CD4 IFN-γ生产所必需的+但不是CD8+T细胞。30.值得注意的是,Th1承诺的T细胞,早期T-bet行为的监管途径上游白介素相关的选择。31日T-bet执行Th1承诺的影响T细胞是如此强大以至于IFN-γ生产完全可以诱导分化Th2细胞通过逆转录病毒转导T-bet。29日,32
也有因素,特别是调节Th2细胞分化。Th2细胞的转录因子表达GATA-3选择性和行为通过染色质重塑和启动子transactivation促进表达特定的Th2细胞因子il - 4、IL-5, IL-13。33STAT-6 STAT-6不太具体,但异位表达可以诱导表达特定Th2细胞因子和转录因子在发展中Th1细胞。34
Monteleone和他的同事们1因此正确地得出结论,之间的平衡STAT-4 / T-bet和STAT-6 / GATA-3似乎决定命运的T细胞分化和T-bet因此分析表达式,活跃的STAT-4 GATA-3,活跃的STAT-6 CD。
18从远端十二指肠活检被未经处理的CD患者都是阳性antiendomysial antitransglutaminase抗体,从八治疗患者在临床和组织学缓解,和来自27个正常控制。确认CD病变与Th1免疫反应有关,mRNA转录IFN-γ和il - 4在固有层单核细胞分析定量聚合酶链反应。正如预期的那样,IFN-γ,但不是il - 4,在mRNA水平显著调节单核细胞从CD病变。
表达T-bet、STAT-4 GATA-3, STAT-6分析在整个切片匀浆免疫印迹蛋白质水平。作者能够表明T-bet显著调节患者治疗粘膜的CD,但不含面筋的死后下调水平与健康对照组比较。有趣的是,STAT-4不是调节患者的治疗CD。考试的Th2转录因子GATA-3 STAT-6透露,这些因素并不是监管不同的CD。
作者调查,在函数体外研究中,是否upregulation T-bet特定响应外部触发的CD,醇溶蛋白。事实上,刺激治疗十二指肠溃疡患者标本的CD,但不是从健康控制,导致upregulation T-bet。这upregulation T-bet是由STAT-1 STAT-1可能会被抑制。
T-bet IFN-γ生产的是一个强有力的监管机构。值得注意的是,似乎相反,表达T-bet也可以由通过STAT-1 IFN-γ介导。这是有趣的因为T-bet行为处于早期阶段的监管途径Th1承诺的T细胞而IFN-γ生产代表了这些细胞的功能表型。
作者指出,他们的工作就是分析的局限性的转录因子进行活检和纯化细胞类型。这可能提高T-bet担心upregulation可能反映了粘膜的渗透增加了单核细胞,而不是真正的upregulation T-bet在这些细胞。然而,这一事实STAT-4不是调节对这个解释说。然而,这些发现很有趣。事实上,这些数据强烈支持这样的观点:CD是Th1介导炎性疾病既IFN-γ肠道浸润细胞是调节生产和T-bet水平。缺乏STAT-4 upregulation适合缺乏报道il - 12的CD(见上图)。因此,Th1细胞分化的另一个监管途径,从激活T-bet然后绕过STAT-4和il - 12。因此容易推测T-bet激活光盘由之外的其他细胞因子il - 12诱导或维护,如IL-23或IL-27。进一步的研究是必要的,解决这一点。
这项工作的相关性是什么?在分子水平上分析pathomechanisms为小说提供了潜在的有效的治疗策略。明确分类的克罗恩病Th1介导的疾病的说明TNF-α的关键致病的作用导致的发展创新anti-TNF战略重组单克隆抗体。在CD,需要有效的抗炎治疗,然而,作为外生的消除引发无谷蛋白饮食可能导致临床,histomorphological,免疫恢复。
其他问题在临床上更相关。必须有变量环境因素来解释为什么临床表现可以从无症状到严重吸收不良。CD与盛行的各种其他自身免疫性疾病,如1型糖尿病,皮炎herpatiformis,自身免疫性甲状腺炎、胶原病、自身免疫性脱发,和自身免疫性肝炎。35在35%的病人谁CD在20岁或以上的诊断,包括亚临床的形式,这些可以找到相关的自身免疫性疾病。在患者治疗与面筋免费饮食适当从婴儿期,发生率仅为5%。临床上,需要有效的筛选方法来检测亚临床患者CD。
作业的CD Th1介导的疾病得到了科学界的广泛关注。CD的独特特性的模型自身免疫性疾病将促进临床研究更一般的Th1介导的疾病的机制。Th1 / Th2范式,像所有的科学范式,可能只是暂时的,并将给小说范式为研究和科学进步在未来。时间,然而,Th1 / Th2范式有助于定义免疫紊乱2 -4,36岁,37有效的新治疗方法的发展前景。
最近的数据强烈支持这样的观点:腹腔疾病是一个Th1介导炎性疾病既干扰素γ肠道浸润细胞是调节生产和T-bet水平