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  • 53卷，第8期
  • 对炎症性肠病患者维生素D水平的测量显示，在克罗恩病患者中有1,25-二羟基维生素D升高和骨密度低

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炎症性肠病
对炎症性肠病患者维生素D水平的测量显示，在克罗恩病患者中有1,25-二羟基维生素D升高和骨密度低
免费的
  1. M T阿伯1，
  2. V Kantorovich2，
  3. E一Vasiliauskas1，
  4. U Gruntmanis2，
  5. R Matuk2，
  6. K Daigle2，
  7. 年代陈2，
  8. 维德公司3.，
  9. Y-C林4，
  10. H杨4，
  11. M Hewison3.，
  12. J S亚当斯2
  1. 1美国洛杉矶西达斯-西奈医学中心，胃肠病学，炎症性肠病中心，史蒂文·斯皮尔伯格儿科研究中心，伯恩斯和艾伦研究所
  2. 2美国洛杉矶西达斯-西奈医学中心，史蒂文·斯皮尔伯格儿科研究中心，伯恩斯和艾伦研究所内分泌科医学部
  3. 3.英国伯明翰大学医学科学系
  4. 4美国加利福尼亚州洛杉矶Cedars-Sinai医学中心，史蒂文·斯皮尔伯格儿科研究中心，医学遗传学部，伯恩斯和艾伦研究所
  1. 通信:
    M T Abreu博士
    美国洛杉矶西3街8631号雪松西奈医疗中心炎症性肠病中心，245E室，邮编90048;Maria.Abreucshs.org

摘要

目的:许多克罗恩病(CD)患者骨密度低(BMD)，这可能不仅仅是糖皮质激素的使用造成的。我们假设乳糜泻患者的低骨密度与循环中活性形式维生素D 1,25-二羟基维生素D (1,25(OH))水平升高有关。2D).我们进一步假设，这与1,25(OH)的合成增加有关。2D由肠内炎症细胞引起。这项研究的目的是检验1,25(OH)2D水平与乳糜泻患者骨密度的关系。

方法:一项IRB批准的对CD (n = 138)或溃疡性结肠炎(n = 29)患者医疗记录的回顾性回顾。测量维生素D代谢物和免疫反应性甲状旁腺激素(iPTH)。88例CD患者和20例UC患者的BMD结果可用。对CD(14例)或UC(12例)和正常结肠(4例)患者的结肠活检进行1α-羟化酶免疫组化或实时逆转录-聚合酶链反应(RT-PCR)。

结果:过高的血清1,25(OH)水平2在42%的CD患者中观察到D (>60 pg/ml)，而UC患者中只有7%，尽管平均iPTH没有差异。血清1,25 (OH)2CD组D水平(57 pg/ml)高于UC组(41 pg/ml) (p = 0.0001)。在乳糜泻患者中，1,25(OH)与2D水平与腰椎骨密度(r=−0.301,p = 0.005)独立于治疗性糖皮质激素的使用。1,25 (OH)2D水平也与乳糜泻活性相关。免疫组化和RT-PCR结果显示，乳糜泻患者肠道1α-羟化酶表达增加。

结论:这些数据表明1,25(OH)的升高2D在乳糜泻中比以前认为的更常见，并且与低骨密度独立相关。活性维生素D的来源可能是发炎的肠道。对潜在炎症的治疗可能改善该亚组患者的代谢性骨病。

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  • 炎症性肠病
  • 克罗恩氏病
  • 骨矿物质密度
  • 骨质疏松症

http://dx.doi.org/10.1136/gut.2003.036657

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    炎症性肠病(IBD)的一个严重而无声的并发症是骨质疏松症的发展。1 -4据估计，IBD患者的骨质减少率在31%到59%之间5，6骨质疏松症从5%下降到41%。1，7 -10一些研究发现，骨质疏松症在克罗恩病(CD)患者中比溃疡性结肠炎(UC)患者更普遍。1，4，11 -13然而，其他研究发现乳糜泻和UC的骨质流失程度相似。14，15诊断时可能存在较低的骨密度，13日,16说明除药物治疗外，还有其他因素可能导致骨质流失。IBD患者骨密度低的后果包括椎体或髋部骨折和相关发病率的风险增加。17 -20.事实上，最近的数据表明，乳糜泻患者发生骨折的风险可能被低估了。在一项对CD患者的前瞻性研究中，在14%的无类固醇患者(包括类固醇naïve患者)和15%的类固醇依赖患者中发现无症状骨折。21克劳斯和他的同事也报告了类似的结果。22这些数据表明，乳糜泻患者骨折增加和骨密度低的原因是复杂的。

    由于乳糜泻患者中骨质疏松症的患病率和骨折风险的增加，识别导致骨质流失的危险因素是很重要的。大约40-70%的乳糜泻患者使用糖皮质激素治疗，35%的患者依赖这种治疗方式。23，24糖皮质激素的使用已被普遍认为是这些患者骨质流失的主要原因，尽管有些患者没有发现两者之间的联系。10日,14，25 -31然而，除了糖皮质激素，还有其他因素被认为是乳糜泻患者骨质流失加速的原因。32岁的33肠切除术,34吸烟,35炎性细胞因子,8，36缺乏维生素D37 -40皮肤中由UVB辐射产生的前维生素D在肝脏中转化为25-羟基维生素D (25(OH)D)，随后转化为1,25-二羟基维生素D (1,25(OH))。2D)肾小管上皮。1α-羟化酶介导1,25(OH)的转化2D是一种速率限制酶，受甲状旁腺激素(PTH)对血清钙的反应紧密调节。因此，缺乏25(OH)D会导致低钙，甲状旁腺素水平升高，1,25(OH)升高。2D。41 -441,25(OH)的主要作用2D是通过增加骨破骨活性来调动骨骼钙的储存。虽然缺乏维生素D是有害的，但不适当的1,25(OH)激素活性水平也会有害。2D.当生成1,25(OH)时2D不在甲状旁腺激素的严密调控下，破骨细胞对骨的吸收可能加快，导致BMD下降。虽然钙和维生素D补充剂被推荐用于管理IBD相关的骨质流失，45 -47并不是所有的研究都证实了这些患者缺乏维生素D25，34或者从补充维生素D中获益48

    目前的研究来自于我们的观察:接受代谢性骨病常规评估的乳糜泻患者经常被发现维生素D 1,25(OH)活性激素形式的水平增加而不是降低。2D.对患者记录的回顾发现，几乎一半被调查的乳糜泻患者的1,25(OH)水平异常升高。2D无甲状旁腺功能亢进。这些数据让人联想到案例研究显示增加1,25(OH)2D在CD49和结节病50岁,51伴有高钙血症和肉芽肿。1,25(OH)升高的乳糜泻患者2D组的骨密度较低。水平的1,25 (OH)2D与CD活性相关。我们的研究还证实了乳糜泻患者炎症肠道中1α-羟化酶的表达增加。这些新数据表明1,25(OH)的升高2D是乳糜泻患者低骨密度发展的另一个危险因素，其产生的来源是发炎的肠道。

    方法

    耐心的分析

    该研究获得了Cedars-Sinai机构审查委员会和综合临床研究中心科学咨询委员会的批准，用于审查患者的医疗记录。在2002年1月至2002年8月的9个月期间，我们回顾了167名在Cedars-Sinai炎症性肠病中心就诊的成年患者的病历。作为代谢性骨病评估的一部分，患者常规进行维生素D代谢物和免疫反应性甲状旁腺激素(iPTH)水平评估。研究人员检查了糖皮质激素使用史，分为无糖皮质激素使用史、低(<6个月和/或<10 mg/天平均剂量)和高(6个月至少使用强的松10 mg或同等剂量)(强的松和强的松在糖皮质激素和矿物皮质激素活性方面类似)和双能量BMD结果x射线吸收仪(DXA对)。改良的哈维-布拉德肖指数是由医生根据患者的病历计算出来的，这些病历是在服用维生素D时就诊的数据。52患者临床特征见表1。该组包括138例CD患者(平均年龄37.7 (SEM 1.1)岁)和29例UC患者(38.1(3.3)岁)。血清25(OH)D和1,25(OH)2D值通过竞争性蛋白质结合试验(Esoterix(内分泌科学)，Woodland Hills, California, USA)确定。血清iPTH水平通过免疫放射测定法测定(Nichols研究所，San Juan Capistrano, California, USA)。用分光光度法测定钙、白蛋白和肌酐。在禁食计时两小时收集尿液中测定尿钙排泄量，分析其钙和肌酐。IBD患者的血清生化结果与96名正常受试者(平均年龄40.0(1.0)岁)的队列进行了比较，这些受试者从Nichols研究所的激素值数据库中匹配年龄和性别。

    把这个表:
    表1

    炎症性肠病患者的临床特点

    在相同的Lunar DPX机器(Lunar Corp.， Madison, Wisconsin, USA)上用DXA评估IBD患者的腰椎和非显性股骨近端骨密度;测量脊柱和股骨颈骨密度的变异系数分别为1.0%和1.2%。区域骨密度测量结果与性别匹配年龄匹配的标准人群(“Z”分)进行比较。轻度骨质流失或骨质减少定义为BMD低于对照组峰值骨量1.0-2.49个标准偏差，骨质疏松定义为BMD低于对照组峰值骨量2.5个标准偏差。53，54

    免疫组织化学

    采用抗小鼠肾脏1α-羟化酶的抗血清，免疫组化分析α-羟化酶的表达。该抗血清是利用已报道的小鼠氨基酸序列(肽266-289)的抗原区合成的，该抗原区与已报道的人类1α-羟化酶序列有70%的同源性。1α-羟化酶片段被合成为一个八分支的多抗原肽，并用于免疫一只羊。随后从免疫血清中制备IgG片段(the Binding Site, Birmingham, UK)。使用表达1α-羟化酶活性的人近端小管细胞系(HKC-8)进行的初步研究证实了抗血清对56 kDa的1α-羟化酶蛋白的特异性。55Western blot分析在这些细胞中发现了单一的1α-羟化酶蛋白，该蛋白在1,25(OH)存在时表达下调。2D和PTH上调。55抗血清随后被用于定位肾脏和肾外组织中的1α-羟化酶。56岁的57

    实时聚合酶链反应(PCR)分析

    人类结肠活检是从接受结肠镜检查的患者中获得的，这些患者同意将组织捐献给研究目的。该研究由Cedars-Sinai机构审查委员会审查并批准人体受试者参与。本研究使用的组织包括接受筛查结肠镜检查的患者(n = 4)和UC患者(n = 12)或CD患者(n = 14)的粘膜活检。用摩托化的无RNA酶颗粒杵(VWR, San Diego, California, USA)将RNA Stat-60中的组织研磨。根据制造商的协议，使用RNA Stat-60分离总RNA。利用TaqMan探针和引物对维生素D受体(VDR)和1α-羟化酶进行实时定量PCR: VDR，正向引物5 ' -CTT CAG GCG AAG CAT GAA GC-3 '，反向引物5 ' -CCT TCA TCA TGC CGA TGT CC-3 '，探针5 ' -AAG GCA CTA TTC ACC TGC CCC TTC AA-3 ';1α-羟化酶，正向引物5 ' -CAC CCG ACA CGG AGA CCT T-3 '，反向引物5 ' -TCA ACA GCG TGG ACA CAA ACA-3 '，探针5 ' -TCC GCG CTG TGG GCT CGG-3 '。内参基因β-actin的TaqMan探针和引物如下:正向引物5 ' -CAT CCT CAC CCT GAA GTA CC-3 '，反向引物5 ' -GCT CAT TGT AGA AGG TGT GG-3 '，探针5 ' -CAC GGC ATC GTC ACC AAC TG-3 '。用上标III (Invitrogen)反转录1µg RNA。使用以下条件:50°C 2分钟，95°C 2分钟，然后在95°C 15秒和60°C 1分钟循环50次。 Assays were performed following the predeveloped TaqMan assay reagents protocol (Applied Biosystems, Foster City, California, USA) in an iCycler (Bio-Rad, Hercules, California, USA). The iCycler Optical System Interface (Bio-Rad) was used to analyse and quantitate samples.

    统计分析

    采用SAS计算机软件(版本6.10;SAS研究所有限公司，美国北卡罗琳卡里，1994年)。58定量变量一直被描述为均值(SEM)。非参数统计检验用于检验两组间定量变量的差异。采用Spearman相关系数检验维生素D水平与BMD之间的关系。采用双尾Pearson相关分析检验1,25(OH)的高低相关性。2D和甲状旁腺素。进行多变量分析以测试单变量分析中与低骨密度显著相关的变量之间的关联。

    结果

    克罗恩病患者的骨密度比溃疡性结肠炎患者低

    目前已经提出了与CD相关的低骨密度的多种病因。有88例CD患者和20例UC患者的骨密度结果。与UC相比，年龄匹配的乳糜泻患者Z值明显较低(图1)。两组患者都有相似的糖皮质激素暴露(表1)。尽管我们的小型研究发现，与UC相比，乳糜泻患者骨密度较低，但其他基于人群的研究没有发现这种差异。14

    图1

    克罗恩病(CD)患者的骨密度低于溃疡性结肠炎(UC)患者。根据年龄匹配的Z值来测定骨密度，评估CD或UC患者的骨密度。腰椎的中位评分(UC的n = 20;乳糜泻患者n = 96)和左髋关节(UC患者n = 18;n = 94对于CD)标准误差条。p值与UC分析相比，CD值有统计学差异。

    1,25(OH)的循环水平2D在克罗恩病患者中升高

    一些研究报告称乳糜泻患者25(OH)D较低39岁,40而有病例报告称血液中1,25(OH)的水平升高2D。49我们询问乳糜泻患者循环中活性维生素D激素1,25(OH)水平是否正常2D.与UC患者相比，平均血清浓度为1,25(OH)2D在成年乳糜泻患者中显著增加(表2，图2)。血清1,25(OH)2138例CD患者中57例(42%)D水平升高(>60 pg/ml)， 29例UC患者中只有2例升高(7%)。的意思是1,25 (OH)2CD组的D浓度为57.8 (2.5)pg/ml，与UC组的平均值(41.3(2.8))有显著差异(p<0.0001)。1,25(OH)的增加2D不能用血清底物25(OH)D或iPTH水平来解释，因为没有患者伴有继发性甲状旁腺功能亢进的低25(OH)D(表2)。事实上，iPTH和1,25(OH)之间没有相关性。2D (r= 0.06, p = 0.6)。我们还研究了iPTH和1,25(OH)之间的关系。2D在1,25(OH)升高的患者中的作用2D (>60 pg/ml)，再次发现无相关性(r= 0.184, p = 0.28)。在乳糜泻队列中，血清1,25(OH)2D浓度与患者性别、病程、累积糖皮质激素剂量或小肠切除术史无关(数据未显示)。在我们的研究中，1,25(OH)升高的阳性预测值2D鉴别乳糜泻的准确率为97%，而正常1,25(OH)为阴性预测值。2D水平为75%。

    把这个表:
    表2

    炎症性肠病成人患者循环维生素D代谢物和甲状旁腺激素平衡

    图2

    1,25-二羟基维生素D (1,25(OH))的循环水平2D)在克罗恩病(CD)患者中明显高于溃疡性结肠炎(UC)患者。正常范围是1,25(OH)2D用阴影面积表示(15-60 pg/ml)，平均1,25(OH)2D水平以水平线表示(CD为57.77 pg/ml, UC为41.3 pg/ml;p = 0.0001)。总体而言，42%的乳糜泻患者1,25(OH)水平升高2D，而UC患者只有7%。

    升高1,25 (OH)2D水平可能导致从肠道吸收的钙增加，导致高钙血症。我们的患者中没有一例出现高钙血症(平均钙水平9.3 (SD 0.49))，血清钙与1,25(OH)之间没有相关性。2D水平。血清磷酸盐水平在对照组和IBD患者中无差异(数据未显示)。我们假设血清钙的升高会被尿钙排泄的增加所平衡。有65例乳糜泻患者的钙-肌酐清除率数据。这些数据与96例年龄和性别相匹配的对照组患者进行了比较。我们的数据显示，与对照组相比，乳糜泻患者的钙排泄明显更高(表3)。

    把这个表:
    表3

    与正常人群相比，克罗恩病(CD)患者钙对肌酐的排泄增高

    我们接下来研究的是血清1,25(OH)水平2D与潜在的CD活性相关。改良的Harvey-Bradshaw (mHBS)指数是根据患者在获得维生素D血清标本时的就诊记录计算的。总的来说，该队列中有72例患者可以计算出mHBS。mHBS与1,25(OH)呈显著正相关。2D水平(r= 0.266, p = 0.024)。当按维生素D取样时使用的皮质类固醇分层时，发现mHBS与1,25(OH)之间存在显著相关性。2同时服用皮质类固醇的患者的D水平(r= 0.68, p = 0.002)。在没有同时使用皮质类固醇的情况下，这种相关性不存在(r= 0.106, p = 0.473)。40%高1,25(OH)的患者2在维生素D取样时，D水平同时服用糖皮质激素，而正常(<60 pg/ml) 1,25(OH)的患者中有34%的人服用糖皮质激素。2D水平(p = 0.5)。

    1,25 (OH)2在克罗恩病患者中，D水平与骨密度呈负相关

    尽管循环中维生素D的浓度对正常的钙稳态和骨代谢很重要，但高水平的活性激素会导致骨吸收增加，同时导致骨密度下降。因此，我们检查了BMD (Z分数)和1,25(OH)之间的相关性。2我们的数据显示，骨密度和1,25(OH)之间存在显著的负相关2D水平(表4，图3)。这种相关性在高糖皮质激素使用组中仍然存在(数据未显示)。此外，与低骨密度相关的风险因素的多元回归分析表明，糖皮质激素的使用和1,25(OH)的高2D水平是低骨密度的独立危险因素(表5)。这些数据表明，除了糖皮质激素，1,25(OH)的高水平2D水平是乳糜泻患者发生骨质疏松症的一个重要危险因素。

    把这个表:
    表4

    在克罗恩病患者中，循环1,25-二羟基维生素D水平与骨密度(BMD)呈负相关

    把这个表:
    表5

    克罗恩病患者腰椎Z值相关变量的多元回归分析

    图3

    1,25-二羟基维生素D (1,25(OH))的循环水平2D)与克罗恩病患者的骨密度呈负相关。腰椎Z值与1,25(OH)的相关性2D水平如图所示。的r值为斯皮尔曼相关系数。

    克罗恩病患者肠道1α-羟化酶表达增加

    1α-羟化酶将25(OH)D转化为活性激素1,25(OH)2D和主要存在于肾脏中。然而，其他肉芽肿性疾病如结节病的特征是激活的巨噬细胞增加1α-羟化酶的表达和活性。50岁,59，60我们推测CD患者固有层单个核细胞可能表达1α-羟化酶活性。利用活动性和静止性乳糜泻患者的结肠活检组织进行1α-羟化酶免疫组化分析，并与肾上皮细胞和结节样肉芽肿作阳性对照。图4所示的典型染色显示，该酶在正常结肠中存在，但在乳糜泻患者的炎症活检中表达增加。与典型的静止乳糜泻患者的结肠(图4C)相比，活动性乳糜泻患者的结肠并伴有血清1,25(OH)升高2D水平显示上皮细胞中1α-羟化酶在粘膜下强烈染色(图4D)。该酶在巨噬细胞和多核巨细胞(图4E)中的表达增加与在结节病相关肉芽肿中观察到的类似(图4F);后者是与维生素D介导的高钙尿和高钙血症相关的典型肉芽肿形成疾病。8除了免疫组化外，乳糜泻或UC患者结肠活检的实时PCR显示，与正常结肠活检相比，乳糜泻患者表达更高水平的1α-羟化酶，而UC和CD患者VDR表达均降低(图5A, 5B)。我们从这些数据中得出结论，固有层单个核细胞能够表达1α-羟化酶，该酶在25(OH)D底物存在的情况下，可能导致1,25(OH)的局部合成。2D。

    图4

    1α-羟化酶在正常结肠和克罗恩病中的表达。(A)阳性对照显示人肾小管上皮细胞特异性抗1α-羟化酶染色(左，250倍放大)。用免疫肽预孵育的抗血清染色的人肾脏的非特异性对照(右，250倍放大)。(B - D)结肠中1α-羟化酶的免疫染色，分别来自正常受试者(B)和静止(C)和活动性克罗恩病受试者(D)(350倍放大)。(E, F)克罗恩病患者结肠肉芽肿1α-羟化酶免疫染色与升高的血清1,25-二羟基维生素D (E)和活动性结节病患者皮肤(F)的比较(350倍放大)。

    图5

    1α-羟化酶和维生素D受体(VDR)在正常、克罗恩病(CD)和溃疡性结肠炎(UC)结肠中的表达采用实时定量聚合酶链反应检测1α-羟化酶(A)和VDR (B) mRNA表达。这些数据代表了CD或UC患者的平均10个粘膜活检样本。

    讨论

    骨质疏松症是乳糜泻和UC的常见并发症。4，14，15然而，导致该病发展的因素以及治疗和预防该病的最佳方法尚不清楚。17 -19，61 -63根据我们的研究结果，我们认为1,25(OH)的升高2D是乳糜泻患者中易患骨质疏松症的另一危险因素。

    我们发现正常的25(OH)D和升高的1,25(OH)2与此相反的是，先前的研究显示CD患者中存在低25(OH)D和继发性甲状旁腺功能亢进。39岁,40一些人建议乳糜泻患者补充维生素D以防止骨质流失47而其他人则发现乳糜泻中25(OH)D和血清钙水平正常。64不同结果的原因可能是地理位置(南加州vs北方气候)和最近确定的患者队列中有限的肠道切除。在大多数之前的维生素D研究进行的时候，乳糜泻患者接受广泛的手术切除是很常见的33岁的37还可能降低了对胆钙化醇和25(OH)D的吸收。65乳糜泻的治疗不再采用手术治疗，在某种程度上也不再采用全身糖皮质激素治疗，这需要重新审视维生素D的既定原则。

    我们的研究表明1,25(OH)2D水平和骨密度。虽然我们演示了这种相关性，但不可能演示两者之间的因果关系。我们认为系统1,25(OH)的增加2D是乳糜泻潜在炎症的结果。与这个概念一致的是，疾病活动与1,25(OH)相关。2D水平和活动性乳糜泻患者1,25(OH)升高的活组织检查2D显示1α-羟化酶的表达增加，该酶需要将25(OH)D转化为活性1,25(OH)2D形式。升高1,25 (OH)2因此，D可能是骨质流失的直接原因，也可能是导致骨质疏松的肠道炎症类型的替代标记物。由于我们研究的回顾性性质，不可能确定1,25(OH)的增加是否2D早于骨质疏松症的发生或与潜在乳糜泻的严重程度有关。多变量分析表明1,25(OH)2D是低骨密度的独立危险因素，但皮质类固醇的使用在该患者人群中较高。尽管如此，我们的研究结果有助于确定一个亚组患者，该亚组患者有额外的骨质疏松的风险因素，并可用于对进一步的评估和治疗做出决定。

    我们已经证明肠上皮细胞正常表达1α-羟化酶。56本研究首次表明固有层单个核细胞也表达1α-羟化酶，因此具有生成1,25(OH)的能力。2在本地D。此外，在肠道炎症存在的情况下，固有层单个核细胞数量的增加与25(OH)D作为1α-羟化酶底物的可用性结合，导致1,25(OH)水平的产生。2D.我们提出了一个模型，其中过量1,25(OH)2D从发炎的肠道溢出进入循环系统，可能对乳糜泻患者产生意想不到的影响，导致代谢性骨疾病(图6)。这种情况与其他肉芽肿疾病(如结节病)类似51其中成熟巨噬细胞表达1α-羟化酶导致高钙血症和高钙尿。50岁,59，60在结节病和乳糜泻中，最可能的功能是肾外1,25(OH)2D的产生是炎症的内源性反馈反应。许多研究已经证明1,25(OH)的免疫抑制特性。2D，激发人们对维生素D合成类似物可能用于治疗自身免疫性疾病和移植排斥反应的兴趣。66 -68然而，我们小组的最新数据表明，维生素D也可能发挥保护作用，巨噬细胞、树突状细胞和上皮细胞是免疫调节1,25(OH)的潜在来源。2D。69，70．乳糜泻的特征是Th1介导的肠道炎症，部分患者表现为微肉芽肿。71年,72因此局部1,25(OH)的目标2D的产生可能是抑制Th1细胞因子分泌和T细胞增殖，正如我们和其他人在其他系统中所描述的那样。44，73年,74事实上，在结肠炎的动物模型中限制底物1,25(OH)2D或使用VDR基因中断的小鼠导致更严重的结肠炎。75年,76显然，在很多乳糜泻的例子中，1,25(OH)的局部合成2D可能不足以抑制组织炎症，在这些情况下，不受调控的1α-羟化酶可能导致循环激素水平升高。与结节病一样，这种情况的发生程度可能取决于疾病的严重程度，但也取决于血清中25(OH)D的水平，换句话说，取决于维生素D的状态。

    图6

    1,25-二羟基维生素D (1,25(OH))升高模型2D)克罗恩病患者。克罗恩病小肠炎症的特征是单个核细胞浸润，包括抗原提呈细胞(APC)和巨噬细胞(mΦ)。这些细胞表达1α-羟化酶，导致25-羟基维生素D转化为1,25(OH)2D. T细胞和APC/mΦ表达维生素D受体(VDR)。因此,1,25 (OH)2D可能具有抑制th1型分化的旁分泌和自分泌作用。1,25(OH)的过量本地产量2D可能导致激素溢出进入体循环和远处的破骨细胞活化和骨吸收。干扰素-γ干扰素γ;2,白介素2。

    我们的工作有几个临床意义。首先,升高1,25 (OH)2D可作为乳糜泻的标志。异常(>60 pg/ml) 1,25(OH)的阳性和阴性预测值2D在CD患者中分别为97%和75%。这些数字与目前可用于区分乳糜泻和结肠炎的血清学测试相当。77 -79其次，临床医生经常建议患者服用钙和维生素D补充剂，以预防或治疗IBD患者的骨质减少和骨质疏松。基于我们的工作，测量维生素D代谢物对于识别那些具有发展为低骨密度的额外风险因素的患者是很重要的。此外，我们还发现1,25(OH)水平升高的患者2D经常有高钙尿，可能容易发生肾结石(数据未显示)。对这些患者的正确干预措施尚未确定。减少这些患者骨质流失的策略可能包括对潜在IBD的非糖皮质激素治疗和可能的羟氯喹，它可以抑制25(OH)D转化为1,25(OH)2D。80高钙继发于1,25(OH)升高的结节病患者2D，羟氯喹治疗可有效降低血钙。81初步，我们用低剂量(每日200毫克)口服羟氯喹治疗了几个乳糜泻患者，降低了血清1,25(OH)。2D水平和尿钙排泄(未发表的研究)。最后，如果升高1,25(OH)2D是Th1介导的炎症的间接标志，我们可能能够使用该测试更好地预测哪些人对针对乳糜泻Th1细胞因子的药物治疗有反应。还需要做更多的研究来更好地描述这一有趣的亚组患者。

    致谢

    由美国国立卫生研究院和Cedars-Sinai炎症性肠病转化研究基金的AI40403和通用临床研究中心拨款RR00043支持。

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