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在本文中,我们将讨论当前的了解肠道粘膜可能控制腔的细菌,以及肠道炎症可能接踵而来时失去控制。我们将回顾研究显示Paneth细胞,并且在进化上是保守的先天免疫机制,正在成为肠黏膜防御的主要介质。
小肠的挑战
维护无菌环境的小肠主机腔代表一个艰巨的挑战。大量的绒毛和隐窝创造一个广阔的上皮表面大约400米2,允许有效养分吸收但丰富的潜在入口网站入侵的微生物。加剧的挑战,肠道粘膜由一层上皮细胞组成,与多层发现其他粘膜表面。这个艾滋病养分吸收和水和电解质运输,但利差薄防御策略。营养丰富的腔的内容似乎提供了一个理想的培养基,并有持续的接触大量的微生物,同时摄取食物和从邻近结肠细菌负荷。此外,上皮细胞取代每2 - 5天从多能干细胞在隐窝的底部1所以连续抗菌保护这些干细胞是至关重要的损害或parasitisation干细胞会有严重后果的维护正常的消化上皮。尽管有极大的困难,微生物密度健康近端小肠(十二指肠、空肠、回肠)近端较低。2相比之下,在远端回肠和结肠,有广泛的常驻菌群(总∼1014)组成的∼400种不同的无氧和有氧细菌。3在近端小肠粘膜防御机制能够维持微生物入侵的关键障碍还允许高效的营养吸收。
适应性和先天免疫
免疫系统有许多方面,可以分为适应性和先天的组件。4只存在于脊椎动物适应性免疫,是由T细胞和B细胞显示结构独特的受体基因重排生成的。绑定的受体特异性抗原,克隆扩张,淋巴细胞结果引出直接免疫反应。然而,需要三到五天一个足够数量的淋巴细胞产生和分化成效应细胞,这比足够的时间对大多数病原体入侵和破坏宿主。相比之下,先天免疫是指内在的机制,其中许多是相对保守的动植物王国,立即响应的各种各样的微生物,可以视为一个控制入侵的第一道防线之前克隆淋巴细胞可以挂载一个特定的攻击。我们将讨论自适应的角色和先天免疫防御机制的肠道上皮细胞单层。
粘膜适应性免疫
自适应粘膜免疫系统主要可以分为归纳网站,从粘膜表面抗原刺激幼稚T和B淋巴细胞,和效应器网站,抗原敏感细胞渗出液和区分。效应网站包括固有层和上皮细胞合成和分泌分泌的IgA (sIgA)抗体发生。而系统性免疫取决于抗原供应淋巴结和脾脏通过淋巴和外周血、粘膜免疫系统积极从粘膜表面抗原的样本和宽容的无害的物质和共生的细菌。归纳为粘膜免疫的淋巴组织毛囊称为粘膜相关淋巴组织,可单独出现或聚集在派尔集合淋巴结补丁(或附件),以及淋巴结5滤泡相关上皮,涵盖组织在肠道淋巴组织,包含专业M细胞运输的圆顶区卵泡腔的抗原,抗原呈递树突状细胞(DC)和淋巴细胞共存。DCs还肠道上皮细胞之间发送流程没有令人不安的紧密连接完整性和示例共生体和致病性肠道细菌。5
在派尔集合淋巴结T细胞和B细胞被激活补丁,他们表达了α4β7整合素和迁移到血液。6肠内皮细胞表达MADCAM-1α4β7的配体,它允许淋巴集结派生细胞从血液中迁移到固有层。6固有层充满了浆细胞分泌每天2 - 5 g sIgA进入肠道流明。7二聚的sIgA是其中最重要的防御因素对粘膜表面。对蛋白质水解,其任务是防止细菌粘膜的依从性及其渗透到内部环境。
粘膜先天免疫
先天免疫机制保护肠道黏膜组成机械、细胞,和化学成分在三个层次:extra-epithelial,上皮,牙龈水平。
机械元素是上皮细胞的物理障碍,随着粘液膜,肠上皮细胞脱落,蠕动。化学元素包括病原体识别分子、蛋白质或肽诱导微生物杀死和编排免疫反应的细胞因子。细胞元素包括上皮细胞、肥大细胞、树突状细胞、吞噬细胞、巨噬细胞和粒细胞等,自然杀伤细胞,γδT细胞。
extra-epithelial防御屏障包括抗菌蛋白质和肽、溶菌酶和defensins等,破坏微生物的细胞壁,粘液膜,陷阱细菌被蠕动,和同桌的植物提供抵抗殖民。
国防的上皮细胞包括上皮细胞单层的机械屏障渗透和紧密连接,和模式识别受体(PRRs)承认高度保守的图案,指定病原体相关分子模式(pamp)中存在大量的微生物,但不是他们的主机,通常是微生物的致病性或生存的必要条件。pamp的例子有脂多糖或肽聚糖,这都是组件的细菌,但不是主持人,细胞壁。与适应性免疫的淋巴细胞受体,受体生殖系先天免疫系统的编码,因此,不改变之前暴露于病原体。8日,9绑定PRRs触发趋化因子的分泌导致蜂窝组件的招聘的先天免疫反应。
toll样受体(通常)和核苷酸结合oligomerisation域(点头)蛋白质是PRRs的两类哺乳动物。10日,11通常是跨膜分子链接细胞外室,识别微生物病原体的出现,和细胞内的隔间,导致细胞信号级联反应启动(图1)。点头后蛋白胞质,因此识别微生物组成入侵细胞。
原理图的toll样受体(TLR)和核苷酸结合oligomerisation域(点头)细菌细胞壁的蛋白与组件的交互和随后的核因子κB (NFκB)激活。脂多糖(LPS), diaminopimelate (DAP)和胞壁二肽(MDP)肽聚糖(PGN)细菌细胞壁结合TLR4 NOD1和NOD2分别。磷酸化(P)的IκBα导致释放NFκB迁移到核促进特定基因的转录。
toll样受体
首次发现的人数1998年相关蛋白在哺乳动物中是紧接着证明哺乳动物TLR4信号受体后长期寻求的蛋白复合物负责识别脂多糖导致的细胞反应导致内毒素休克。12日,13在哺乳动物中,至少有11 TLR家族的成员,和TLR1-9守恒在人类和老鼠。11许多pamp承认个人通常已经阐明(见表1)。
配体结合的细胞外富亮氨酸重复部分通常设置一个细胞内的分子级联招聘的适配器和激酶的活化,高潮在IκBα的磷酸化,抑制分子核因子κB (NFκB)。10NFκB包括诱导转录因子的基因是重要的催化剂参与炎症和免疫反应。14NFκB由异构的二聚体的活性形式,共享一个同源区域负责DNA结合,核本地化,细胞质与IκB蛋白质。p60: p50活跃NFκB的异质二聚体是主要的形式。它是存储在一个非活动状态在细胞质中必然会抑制蛋白质IκB家族的特征(IκBα是最好的)。IκB面具核本地化NFκB的信号,从而保留它在细胞质中。例如,刺激后(通过激活TLR,点头蛋白质,或促炎细胞因子如白介素1或肿瘤坏死因子α),IκB释放活性NFκB退化,迁移到细胞核绑定到其对靶基因的启动子序列识别主题,导致大量的基因的转录upregulation参与炎症反应。
点头的蛋白质
点头的蛋白质,NOD1 NOD2,最近被证明能够代表一个细胞内病原体传感系统在哺乳动物中,识别细菌肽聚糖,尽管每个回应这个分子不同的主题(见表1)。15像通常一样,NOD1和NOD2 C终端一系列富亮氨酸重复,促进PAMP时识别。N末端,NOD1有半胱天冬酶激活和招聘领域(卡),而NOD2有两个卡等领域。NOD1和NOD2也指定CARD4 CARD15,分别。像通常一样,激活点头蛋白建立了细胞内的级联事件最终NFκB通过IκBα磷酸化激活。10日,16
最近,研究NOD2基因方法已经受到了相当大的关注已经确定NOD2作为第一个为克罗恩病易感性基因,以及蓝色综合症,这是一种罕见的autoinflammatory影响眼睛和关节疾病。17 -19
牙龈组件,包括巨噬细胞、树突细胞和myofibroblasts,识别病原体及其组件,违反了上皮细胞层。激活的细胞相关的细胞因子和趋化因子受体导致发布招募先天免疫效应细胞,和T抗原呈递细胞引起一种适应性免疫反应。
重点:先天免疫机制
生殖系编码机制,立即响应的微生物和之前不需要接触抗原
模式识别受体(PRRs)包括toll样受体(通常)和核苷酸结合oligomerisation域(点头)的蛋白质
PRRs识别病原体相关分子模式(pamp)
pamp存在微生物而不是主机上
通过各种方式PAMP时识别导致微生物死亡
抗菌肽,如defensins,效应物很重要
抗原呈递细胞促进一种适应性免疫反应
PANETH细胞
Paneth细胞第一次描述了在一个世纪前颗粒细胞在小肠“Lieberkuhn隐窝”。20.而其功能仍是一个谜,直到最近几年,他们现在被认为是重要的先天肠道防御微生物密度的监管者在小肠和保护附近的干细胞。
平均有5 - 12 Paneth每个小肠隐窝细胞,与其他类型的上皮细胞相比,他们从干细胞区迁移到地下基地,他们相对较长寿命(20天肠上皮细胞相比,3 - 5天)。21日,22干细胞也引起其他三个细胞lineages-enterocytes,杯状细胞,enteroendocrine cells-most向上迁移和填充绒毛。Paneth细胞充满了众多杰出的顶端胞质颗粒,细胞的刺激,可以释放到地窖内腔(图2)。23
显示Paneth小肠隐窝细胞分泌颗粒,干细胞,肠上皮细胞、粘蛋白分泌杯状细胞,和一个中间细胞(Paneth和杯状细胞)的特点。暴露在细菌产品导致释放抗菌肽和蛋白质从Paneth和中间细胞。
不同的组织化学染色,包括伊红,高碘酸希夫氏染色,和phloxine-tartrazine(图3),24强烈染色的基本Paneth细胞颗粒而最近精确与免疫组织化学染色取得用人抗体Paneth细胞特定的组件,包括溶菌酶,25defensins(图4),26和分泌磷脂酶A2 (sPLA2)。27有时,细胞的形态学特征Paneth细胞和杯状细胞中观察到的绒毛,称为中间细胞(图3)。26日,28虽然中间细胞的功能尚不清楚,他们已被证明表达defensins(无花果3、4)。26日,28
低(A, B)、高(C, D)权力的观点phloxine-tartrazine染色的部分(A、C)和未感染的控制T spiralis感染(B, D)小鼠小肠。几个Paneth细胞(主要是黄色颗粒)存在未感染的隐窝的底部。在T spiralis感染肠,Paneth细胞数量显著增加(红色颗粒)。此外,中间细胞(标有箭头的)在一些绒毛。两个(A, B)的数据复制卡和他的同事们,28布莱克威尔出版有限公司的许可。
(A)段空肠粘膜显示人类defensin 5免疫反应性的Paneth细胞隐窝的底部。人类空肠的墓穴(B)透射电子显微图显示三个Paneth细胞顶端细胞质的电子致密颗粒。
Paneth细胞模式识别受体
研究Paneth包含孤立的小鼠小肠隐窝细胞所分泌的杀菌剂的肽(主要是cryptdins)接触后革兰氏阴性和革兰氏阳性细菌或他们的产品,脂多糖,lipoteichoic酸,脂质,和胞壁二肽。29日感兴趣的是真菌和原生动物没有刺激Paneth细胞脱粒。细菌的产品是否与Paneth细胞直接或通过地下室non-Paneth细胞仍有待确定。脂质是脂多糖的生物活性成分,和孤立Paneth细胞已被证明同样应对不同形式的脂质和lipoteichoic酸,暗示这些糖蛋白的识别常见的组件。30.令人惊讶的是,鼠Paneth细胞不表达TLR4的mRNA转录。脂多糖和脂质介导Paneth细胞反应,独立的TLR4在TLR4不足影响HeJ老鼠。30.小鼠Paneth细胞表达mRNA转录TLR 1 - 3和TLR 5 - 9。TLR9识别的功能活动最近证明了Paneth细胞脱颗粒在回应其配体,CpG(细菌)的DNA。31日
NOD2蛋白质,这是一种细胞内受体胞壁二肽,最近被证明是Paneth细胞的细胞质中表达。32岁的33Paneth细胞的潜在作用在克罗恩病的患者的发病机理NOD2突变是下面要讨论的。
Paneth细胞抗菌肽
一些蛋白质和多肽,包括溶菌酶、sPLA2和肠α-defensins cryptdin相关序列肽,血管生成素4,有据可查的抗菌活性,已本地化Paneth细胞颗粒。26日,27日,34岁,35在暴露于可行的或热杀死细菌或微生物产品,如脂多糖或lipoteichoic酸,Paneth细胞释放颗粒导致增加抗菌肽的浓度在肠道内腔。29日这被认为是阻止微生物入侵地下微环境,为干细胞区提供保护,也有利于微生物的控制在小肠内腔密度。
溶菌酶
溶菌酶是一种抗菌蛋白,发现在许多人类分泌物的浓度显著,包括流泪,乳汁、唾液、胃和小肠分泌物。肠道中表达是通过胃和幽门腺,十二指肠布鲁尼尔腺,小肠Paneth细胞,巨噬细胞,粒细胞,但不是正常的结肠。36对革兰氏阳性细菌溶菌酶主要是活跃。它劈开糖苷键稳定肽聚糖,导致细菌裂解。革兰氏阴性细菌的外膜保护底层细胞壁肽聚糖相对耐溶菌酶。溶菌酶在肠道先天防御的重要性可能暗示了其缺乏Paneth细胞在新生儿坏死性小肠结肠炎。37溶菌酶的缺乏可能呈现这些婴儿容易受到细菌易位和随后的脓毒症综合征。
分泌磷脂酶A2
sPLA2 Paneth细胞颗粒是一个组成部分27并释放到肠道内腔由细菌刺激产品,包括脂多糖。38从小鼠小肠Paneth sPLA2纯化细胞已被证明具有杀菌活性鼠伤寒沙门氏菌和单核细胞增多性李斯特氏菌,表明它在小肠粘膜防御中的作用。39
肠α-defensins-of小鼠和人
Defensins很小(29-45氨基酸长)阳离子肽被分为两个主要的家庭,α-和β-defensins二硫化物键配对模式的基础。40岁,41你defensins是合成前体多肽,加工成成熟的活性肽。这些肽的抗菌活性被认为是由于膜生成孔隙的形成,最终导致细菌的溶菌作用。
在人类中,四个中性粒细胞defensins (HNP-1, 2, 3, 4)被确定第一,紧随其后的是两个肠α-defensins (HD-5 6)的表达通常局限于Paneth细胞在小肠。肠α-defensins已经在小鼠Paneth细胞特征称为cryptdins(“地穴defensins”)。与肠α-defensins相比,人类β-defensin 1 (HBD-1)和β-defensin家族的其他成员似乎表达了大多数的上皮细胞和大肠。HBD-1表示刺激引起的持续而HBD-2 NFκB激活转录因子。41
Defensins可能有多个角色,依赖于浓度。小鼠cryptdins达到15 - 100毫克/毫升的浓度在地下室微环境。29日这些浓度至少1000倍体外最小杀菌浓度,表明潜在的α-defensins保持不育的地穴,保护干细胞。,这是合理的低浓度的α-defensins到达小肠内腔对居民微生物区系有明显的影响。符合这一点,老鼠缺乏处理酶matrilysin不表达活跃cryptdins易患小肠通过非侵入性的殖民大肠杆菌物种。42
Cryptdin 2和3也被证明在肠道上皮细胞形成毛孔和氯化导致分泌的反应,43这将会刷新上皮表面的细菌。最近,cryptdin 3(但不是non-pore形成cryptdin 4)据报道诱导表达的多形核的化学引诱物白介素8通过钙依赖激活p38促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)和NFκB信号通路。44这些研究表明,除了抗菌活性外,一些肠α-defensins能够诱导生物效应在增强粘膜上皮细胞保护腔的微生物。
Cryptdin相关(CRS)肽序列
CRS肽最近被描述为一群高度有效的抗菌肽对小鼠。34他们是一个家庭的共价连接二聚的抗菌分子,一个特性可能导致他们的多样性和加强有效保护肠道粘膜。他们以类似的方式处理cryptdins,极为相似pro-regions肽的两种可能的处理站点matrilysin (cryptdin前体加工酶,见下文)。CRS肽也能结合,减少有限合伙人的免疫刺激性活动。34
血管生成素
血管生成素最近建立了一个家庭的内源性抗菌蛋白。35虽然老鼠与人类肿瘤细胞的生长,人类血管生成素已被证明具有活性杀菌剂的对系统性细菌和真菌病原体。可能作用这类杀菌剂的蛋白在肠道粘膜的防御已经演示了由老鼠Paneth细胞表达血管生成素4。35细菌刺激产品的发布杀菌剂的血管生成素4从Paneth细胞颗粒进入肠道流明。
Paneth单元:细菌相互作用
Paneth细胞对细菌刺激通过释放抗菌肽/蛋白存储在颗粒进入地穴内腔。这些抗菌肽,α-defensins最彻底的研究。
鼠标α-defensins
肠α-defensins (cryptdins)老鼠的小肠Paneth细胞是第一个non-leucocyte defensins确认,45和六个特征已经被发现具有广谱抗菌活性。他们是活跃的反对大肠杆菌,单核细胞增多性李斯特氏菌,金黄色葡萄球菌,兰伯氏贾第虫,尽管个人cryptdins表现出抗菌活性的变化范围和效力。46抗体cryptdins 1、2、3和6已被证明在体外中和70%的杀菌活性分泌鼠标隐窝,表明α-defensins在粘膜防御的重要性。29日
cryptdins的机制前体形式加工成成熟的活性肽最近特征。Paneth细胞颗粒的老鼠被发现含有matrilysin (MMP-7)、基质金属蛋白酶酶裂解前肽这样的Paneth细胞脱颗粒释放活性defensin地穴内腔。42Prosegment和成熟cryptdins Paneth证实了细胞颗粒,和分析表明,大多数处理procryptdin MMP-7颗粒。29日cryptdin激活体内的重要性已经被MMP-7显示零老鼠,它积累procryptdin Paneth细胞颗粒和更容易的口服肠道病原体鼠伤寒沙门氏菌。42
cryptdin Paneth抑制细胞和溶菌酶表达报道后口服接种的小鼠与野生型鼠伤寒沙门氏菌。47使用热死亡,突变体的研究年代沙门氏菌感染显示,直接住野生型细菌和上皮细胞之间的交互需要抑制cryptdin表达式。此外,它是证明了上皮细胞通过p38 MAPK通路介导的反应。的影响年代沙门氏菌感染cryptdin和溶菌酶的表达似乎是特定病原体单核细胞增多性李斯特氏菌,也入侵小鼠小肠(人类),没有任何效果。
人类肠道α-defensins
而6肠α-defensins特征在老鼠中,只有两个(HD-5和HD-6)已确定。48这些cryptdins一样,主要是表现在Paneth小肠细胞,和HD-5隔绝回肠组织和特征。26日,49重组HD-5已被证明有一个广泛的屠杀活动,思想活跃对革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌以及真菌(单核细胞增多性李斯特氏菌,大肠杆菌,鼠伤寒沙门氏菌Candida白色的)。50岁,51
人类α-defensins肠粘膜免疫的重要贡献已经被体内最近的一项研究证明,转基因小鼠小肠Paneth细胞表达HD-5粘膜毒性防护有着深远的影响鼠伤寒沙门氏菌。52这是清单通过减少肠道内腔和粪便中的细菌的负担,减少细菌易位脾脏,致死后和更高的存活率沙门氏菌挑战。52然而,HD-5转基因老鼠没有生存优势时腹腔内接种沙门氏菌的影响,表明HD-5介导在肠道内腔。增加肠道防御机制沙门氏菌HD-5-transgenic老鼠还不清楚,HD-5和鼠标cryptdins有类似的体外活性对这种病原体。
与老鼠不同,人类Paneth细胞颗粒只包含HD-5 proform(氨基酸20 - 94;图5),它们不包含matrilysin。26日,49体外,pro-HD-5可以加工成熟的形式通过胰蛋白酶氨基酸(63 - 94),连同α1抗胰蛋白酶和胰分泌胰蛋白酶抑制剂(Kazal-type胰蛋白酶抑制剂)在Paneth细胞表达。51岁,53岁,54末端回肠分析流体在内镜证实体内主要形式的鲁米那HD-5的确是成熟的氨基酸(63 - 94)肽体外胰蛋白酶预测的乳沟。51腔的吸入物也产生了一个稍长的HD-5形式(氨基酸56 - 94)。值得注意的是,这两种亚型C终端精氨酸残基,这是典型的胰蛋白酶乳沟。因此有人提议,由Paneth细胞分泌后,保持酶的活性胰蛋白酶过程pro-HD-5体内成熟的形式。51
氨基酸序列的人类defensin (HD) 5。氨基酸前体形式的HD-5(20 - 94)存储在Paneth细胞颗粒,并已被证明是处理三个主要形式(氨基酸63 - 94,56 - 94,36 - 94)期间和/或之后释放到腔(有关详细信息,请参阅文本)。
重点:肠α-defensins
人类的两种形式存在:HD-5 HD-6
通过Paneth细胞分泌入地穴内腔
选择性攻击微生物细胞膜
鼠标defensin亚型地下室提供70%的抗菌活性
转基因小鼠表达HD-5保护对口头管理强鼠伤寒沙门氏菌。
然而,进一步的腔的形式HD-5已经从回肠泌尿尿液分离。49在这些主题,在膀胱移行细胞癌,行根治性膀胱切除术后肠泌尿成形。肠defensins从尿液被孤立。56 - 94和63 - 94成熟HD-5形式中发现回肠吸入物也发现泌尿尿液,但是更长的形式,36 - 94,也在场。这种形式已经从pro-HD-5缩短(20 - 94)但不是胰蛋白酶裂解位点。同样的形式(36 - 94)也发现体外当孤立小肠隐窝与胆碱能受体激动剂氨甲酰胆碱或刺激细菌脂多糖。26也许因此替代机制,或额外的步骤的处理pro-HD-5成熟的形式存在。
Paneth单元:寄生虫相互作用
Paneth细胞颗粒损耗一直在观察对象与人类免疫缺陷病毒相关的隐孢子虫病55和老鼠感染线虫旋毛虫28但机制仍有待确定。在寄生虫感染的老鼠,还有一个Paneth细胞的数量增加(图3),这是最大的蠕虫驱逐。28日,56转移在T细胞缺陷小鼠实验表明,粘膜T细胞发挥重要作用诱导增加Paneth寄生虫感染小鼠细胞的数量。28小肠的表达分析研究T spiralis受感染的老鼠显示Paneth细胞特定cryptdins强烈表示。56
Paneth细胞:与炎症性肠病
化生的Paneth细胞结肠炎
尽管在正常胃肠道Paneth细胞局限于小肠,他们可以出现在各种疾病状态下的异常的网站。小肠上皮细胞的表达在胃肠道被称为肠上皮化生的其他地方,和这个词完整的使用上皮化生如果Paneth细胞存在。57肠上皮化生的形成通常是由慢性inflammation-such之前就像巴雷特食管或胃慢性幽门螺杆菌感染。58Paneth细胞化生发生在结肠的慢性炎症性疾病,尤其是溃疡性结肠炎和结肠克罗恩氏病,26而且憩室炎59和辐射结肠炎。60化生的Paneth细胞在炎症性肠病结肠炎通常出现在地下室地区和小肠Paneth细胞形态是相同的。26免疫组织化学研究表明,他们表达了抗菌蛋白溶菌酶,61年sPLA2,62年和α-defensins。26很可能在结肠炎症性肠病的影响,化生的Paneth细胞帮助保护受损的结肠上皮细胞对细菌的入侵。
NOD2 Paneth细胞蛋白质表达
NOD2蛋白质的胞质PRR先天免疫系统识别胞壁二肽,一种成分存在于细菌细胞壁的肽聚糖。63年突变NOD216号染色体上的基因,已经与克罗恩病相关。17日,18它们会导致缺乏胞壁二肽基因产物的意义。64年三个主要的这种基因变异占总变异的80%与克罗恩病相关,和25 - 43%的白种人克罗恩氏病人携带至少一种突变。65年,66年两个单核苷酸多态性导致单一氨基酸变化(R702W G908R),第三个移码突变导致截短蛋白(1007 f)。所有突变影响C末端富亮氨酸重复,或胞壁二肽受体域。Genotype-phenotype相关性表明NOD2基因突变与回肠疾病相关联,倾向于发展狭窄,与发病年龄更年轻。67年
随着NOD2基因最近被证明是Paneth细胞的细胞质中表达,32岁的33当前有相当大的兴趣之间可能的联系的存在“缺陷”NOD2 Paneth细胞中蛋白质和小肠克罗恩病的发展。可能有缺陷的识别细菌产品通过NOD2导致失调Paneth细胞介导反应对肠道细菌在克罗恩病。这减少了细菌传感可能导致肠道粘膜的易感性增加腔的细菌入侵,和慢性炎症的发展。
NOD2 protein-antimicrobial肽:Paneth细胞内的链接吗?
改变的表达抗菌肽辅助表达的变异NOD2Paneth细胞基因可能导致异常的殖民化的小肠微生物,这可能引发慢性炎症通过适应性免疫机制。
有一些最近的证据之间的链接NOD2基因和表达Panethα-defensins的细胞。NOD2不足(NOD2−−/)发现了老鼠对减少Paneth细胞表达的成绩单肠α-defensins cryptdin 4和cryptdin 10序列,进一步减少的表达这些成绩单后胃内的感染革兰氏阳性细菌细胞内单核细胞增多性李斯特氏菌。68年有趣的是,NOD2−−/老鼠是表面上健康的和显示没有明显的症状或组织学证据表明肠道炎症时观察6个月。68年,69年然而,当与挑战L monocytogenes通过胃内的路线,NOD2−−/小鼠更容易感染,如通过显著更多的细菌恢复肝脏和脾脏与野生型相比,控制。相比之下,NOD2−−/小鼠接种时显示没有区别野生型老鼠L monocytogenes通过静脉或腹腔内注射,这表明NOD2可能发挥关键作用在调节肠道粘膜的保护对抗细菌感染。
重点:NOD2蛋白质
与克罗恩病相关突变在NOD2回肠炎
NOD2 Paneth细胞中发现,突出在回肠
Paneth细胞释放α-defensins保持地下室不育
α-Defensin表达式可能会减少克罗恩氏回肠炎
肠α-defensin mRNA的表达最近被证明是减少末端回肠活检在克罗恩病的患者,与减少的表达更明显NOD2突变。70年虽然这个结果进一步增加了信任的假设克罗恩病可能与减少粘膜先天免疫,有很多有待解释。例如,NOD2的机制可以调节细胞表达Panethα-defensins仍有待确定。
一些最近的研究报道NOD2基因突变的影响反应的细胞除了Paneth细胞但不考虑进一步超出了本文的范围。
总结
需要多种机制来调节宿主抵御微生物诱导前肠的非常具体的适应性免疫反应。最近的研究表明,Paneth细胞扮演着重要的角色在天生的宿主防御通过分泌抗菌肽和蛋白质的能力。当前有相当大的兴趣可能调节宿主和微生物因素Paneth细胞的功能。因为它们能够响应组件的共生的微生物菌群,也有重要贡献的活期利息这些细胞炎症性肠病的发病机制。
引用
脚注
利益冲突:没有宣布。