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- 丙肝病毒、丙型肝炎病毒
- 红外光谱、胰岛素抵抗
- 纳什,
- 非酒精性脂肪肝,
- MTP,微粒体转运蛋白
- VLDL、极低密度脂蛋白
- SCD4,硬脂酰辅酶A desaturase 4
- ob(肥胖),
- 体重指数、体重指数
- 国税局、胰岛素受体底物
- protein-1c SREBP-1、甾醇监管元素绑定
- SOC,抑制细胞因子的信号
- PI3K,磷脂酰肌醇3-kinase
- transcription-3 STAT-3、信号传感器和催化剂
- 肿瘤坏死因子,肿瘤坏死因子
- PEPCK,磷酸烯醇丙酮酸carboxykinase
丙型肝炎病毒(HCV)之间的关系,脂肪变性,胰岛素抵抗是特定基因型、脂肪变性和胰岛素抵抗密切相关丙肝病毒感染患者的肝脏疾病的进展
由于鉴定丙型肝炎病毒(HCV)在1980年代末,慢性丙肝病毒感染已成为一个复杂的多方面的表现超出肝脏疾病。因此,肝脂肪变性、胰岛素抵抗(IR),和II型糖尿病已经观察到更频繁地发生在比其他慢性炎症与丙肝病毒感染相关的肝脏疾病。1丙肝病毒感染的比例的脂肪变性患者还表现出一些非酒精性脂肪肝(NASH)的临床特征,质疑这些代谢紊乱的重要性在丙肝病毒的发病机制相关的肝脏疾病。因此,相当多的丙肝病毒研究最近针对理解这些代谢的机制发展表现在丙肝病毒感染的病人和他们的影响在肝脏疾病的进展。已经检查了几个重要的问题:这些代谢紊乱在丙肝病毒感染患者的病毒或宿主因素,如果病毒,病毒蛋白质如何干扰脂质代谢和胰岛素吗?在这些患者中什么是主要的事件(脂肪变性或IR)和脂肪变性的影响和IR在肝脏疾病的发病机制?最后,我们如何利用我们现有的知识开发有效治疗策略对丙肝病毒感染的病人?
在这个问题上肠道,Fartoux和他的同事们2利用红外(HOMA IR)的内稳态模型评估指数研究脂肪变性之间的关系和IR患者慢性丙肝病毒感染(见页1003年)。为了检查这个协会,作者排除患者替代因素已知与脂肪变性的发展(如饮酒> 20克/天或糖尿病)。他们的研究结果证实之前的观察3 -5不同基因型和特定机制描述丙肝病毒感染患者的肝脂肪变性的发展。因此,脂肪变性基因型3中被感染的病人主要是病毒介导细胞病变而宿主因素,主要是那些与IR及其临床相关属性,负责开发脂肪变性的基因型1感染的病人。
直接STEATOGENIC丙肝病毒的效果
证据HCV基因型3具体steatogenic效果来自几个临床观察结果(表1)。3,6 -8此外,这种直接steatogenic丙肝病毒高度可再生的效果在转基因小鼠和细胞培养模型的丙型肝炎,超表达的病毒蛋白质(如核心和NS5A)已被证明诱导胞浆内甘油三酯积累丰富的水滴。9
有几种识别机制,丙肝病毒会改变脂类代谢。首先,丙肝病毒核心蛋白已经被证明可以直接抑制微粒体甘油三酸酯转运蛋白的功能,肝的主要监管机构装配,分泌的新生的甘油三酸酯富极低密度脂蛋白(VLDL)。后者影响损害肝细胞组装和秘密VLDL的能力。10日,11其次,丙肝病毒核心蛋白已被观察到诱导线粒体损伤导致氧化应激。氧化应激扰乱脂质过氧化,从而导致脂肪变性的发展。12 -14最后,微阵列研究了丙肝病毒的能力(尤其是基因型3)诱导转录的基因参与了肝脏的脂质代谢。15日,16其中是硬脂酰辅酶A desaturase 4 (SCD4),速率限制酶合成的不饱和脂肪。15减少肝脏的SCD4表达式ob / ob老鼠被证明能显著改善肝脂肪变性。17
丙肝病毒感染患者的胰岛素抵抗和脂肪变性
脂肪变性患者的基因型1感染越来越被认为是代谢综合征的一个组成部分,一个条件与红外有着必然的联系。在支持,宿主因素如年龄、身体质量指数(BMI)和中央肥胖,已被证明与脂肪变性的发展基因型1感染患者(但不是基因型3)。18Fartoux和他的同事们2进一步证明了HOMA IR是唯一独立的危险因素与脂肪变性的发展相关的基因型1感染患者(p = 0.001)。此外,脂肪变性程度显著预测HOMA IR (p = 0.004)。
有几种不确定性的级联事件导致的发展红外和脂肪变性在丙肝病毒感染患者代谢综合征的特点。因此,红外或脂肪变性是主要的或次要的事件是否在这些患者还不清楚。
总的来说,有足够的临床和实验数据表明,过多的脂肪会使红外:大型流行病学研究显示,红外的风险上升,身体脂肪含量(由BMI)增加,从精益的肥胖。19实验证据也表明,细胞内脂肪酸代谢产物积累(通过增加交货或减少代谢)在肝脏或直接促进肌肉丝氨酸磷酸化(相比之下酪氨酸磷酸化)胰岛素受体底物1 (IRS-1)。这种效应会导致葡萄糖运输活动和其他活动的胰岛素受体下游信号。20.在这方面,措施减少循环游离脂肪酸和肝脏甘油三酯含量,恢复胰岛素信号和扭转引起的肝和肌肉红外高脂肪饮食。17日,21
另一个常见的联系发展的红外和脂肪变性瘦素和脂联素是脂肪细胞分泌的蛋白质。瘦素是一种蛋白质脂肪细胞肥胖的产品(ob)基因。没有观察到血清中瘦素水平增加NASH患者和慢性丙肝病毒感染。22日,23此外,在这些疾病,血清中瘦素水平已经报告给独立与肝脂肪变性。22日,24虽然认识到瘦素对胰岛素敏感性的影响变量,增加了瘦素的表达肝细胞已被证明会减弱一些胰岛素诱导活动,包括IRS-1酪氨酸磷酸化。25
脂联素是由脂肪组织大量合成和分泌。血清脂联素水平与系统性胰岛素敏感性。最近,低水平的血清脂联素已被证明与脂肪变性患者的慢性丙肝病毒感染的存在。后者观测表明脂联素的作用发展的红外和这些患者的脂肪变性。26
在红外与脂肪的作用,胰岛素本身控制一系列基因的调控参与脂类代谢。27胰岛素激活脂肪生成的能力在一定程度上是由诱导的转录固醇调节元件结合蛋白1 c (SREBP-1c),脂肪酸在肝脏合成的主要监管机构。胰岛素在SREBP-1c转录的影响更明显的存在深刻的红外光谱。28在此设置,肥胖与IR动物水平的提高SREBP-1c导致利率的增加脂肪酸合成和肝脂肪变性的发展。29日,30.随后正常化SREBP-1表达这些动物显著改善脂肪变性。28
丙肝病毒和胰岛素抵抗
几项研究(包括Fartoux和他的同事们2)在慢性丙肝病毒感染患者评估红外发现红外光谱的发展可以发生在病程早期。这种效应似乎是独立的体重,肝脏疾病阶段,是否存在明显的糖尿病。31日,33还有其他的临床观察支持“脂肪独立”机制发展的丙肝病毒感染患者的IR。首先,Fartoux和同事2和其他人32已经观察到患者感染丙肝病毒基因型3有更广泛的肝脂肪变性,但红外的发病率较低。32这个观察支持基因型丙肝病毒感染患者的具体机制IR。32其次,两项研究表明,清除丙肝病毒与抗病毒治疗导致恢复胰岛素敏感性和euglycaemia。34岁,35最后,IR的程度已被证明与门户的品位丙肝病毒感染患者的炎症。32总的来说,这些数据表明,丙肝病毒本身或丙肝病毒在肝脏的炎症反应煽动IR的发展至关重要。第一个假说最近被证实在丙肝病毒核心转基因小鼠,观察到发展红外抗早在一个月的年龄,没有明显的肝损伤或过度的体重增加。
的确切机制,丙肝病毒诱发红外仍难以捉摸但最近进展阐明几个关键的途径。IRS-1减损和IRS-2表达已经观察到在丙肝病毒感染患者的肝脏以及丙肝病毒核心转基因老鼠。36岁,37具体来说,丙肝病毒核心蛋白可以抑制胰岛素诱导磷酸化p85亚基的磷脂酰肌醇3-kinase (PI3K)和一种蛋白激酶,国税局在肝脏的下游组件。37有趣的是,丙肝病毒被报道胰岛素信号通路的调节功能障碍上调表达的抑制细胞因子信号3 (SOC3)。37这个观察是非常重要的近期数据展示直接参与SOC1和SOC3调节表达SREBP-1c肥胖动物的肝脏。38在这些动物模型,超表达SOC1和SOC3蛋白质已被证明以提高SREBP-1c启动子活性衰减信号传感器和催化剂3 (STAT-3)介导的转录抑制的地区。38这些动物的净效应是系统性IR和肝脂肪变性的发展。相反,抑制肥胖动物的soc蛋白表达水平正常化SREBP-1和改善胰岛素敏感性和肝脏脂肪变性。与这些数据一致,肝STAT-3信号最近被证明是必不可少的正常葡萄糖体内平衡和胰岛素敏感性。39有关这些观察是丙肝病毒被认为是影响STAT-3的活动。因此有趣的推测STAT-3可能的一个关键分子参与丙肝病毒介导IR(图1)。
分子可能参与调节胰岛素抵抗(IR)的丙型肝炎病毒(HCV)感染。肿瘤坏死因子α(TNF-α)是增加在丙肝病毒感染患者的血清和肝脏。肿瘤坏死因子诱导红外通过减少酪氨酸激酶的活性胰岛素受体底物1 (IRS-1)。39治疗丙肝病毒核心转基因小鼠anti-TNF-α已被证明恢复胰岛素敏感性。高水平的抑制细胞因子信号3 (SOC3)一直在与红外检测丙肝病毒感染。这种效应与减少胰岛素诱导磷酸化p85亚基的磷脂酰肌醇3-kinase (PI3K)和一种蛋白激酶。37SOC3(也可能是HCV)可以减弱信号传感器和催化剂的活性转录3 (STAT-3)。老鼠缺乏STAT-3专门在肝脏已报告展示IR,喂食高脂肪食物时,葡萄糖耐受不良。后者与磷酸烯醇丙酮酸的增加表达carboxykinase (PEPCK)基因。38PEPCK基因本身是瘦素的目标(也增加了丙肝病毒感染)介导的肝脏中糖质新生的监管。最后,降低脂联素的表达与肥胖和IR相关。低血清脂联素水平已被证明与丙肝病毒感染患者的脂肪变性。26
细胞因子的作用
肿瘤坏死因子α(TNF-α)水平升高在慢性丙肝病毒感染患者的肝脏和血清。TNF-α在发展中起着重要作用的红外干扰胰岛素信号。40在红外丙肝病毒核心转基因老鼠,anti-TNF-α恢复治疗的胰岛素敏感性,从而支持TNF-α的观念是发展的一个主要因素红外丙肝病毒感染。31日
脂肪变性和胰岛素抵抗在丙肝病毒肝脏疾病的进展
与之前的报道相一致,3,4,7,41Fartoux和他的同事们2观察脂肪变性和纤维化的严重程度之间的联系,无论丙肝病毒基因型。当胰岛素水平预测纤维化的单变量分析,随后的多变量分析证实脂肪变性,但不是胰岛素水平,独立与纤维化相关(p = 0.02)。
因此出现两个关键问题:脂肪本身纤维增生和纤维化过程中胰岛素的作用是什么?
脂肪变性与增加生产活性氧,引发脂质过氧化,导致肝星状细胞的激活。42然而,在纳什,疾病进展被公认为低于观察患者丙肝病毒感染和脂肪变性。因此很可能共存的丙肝病毒和脂肪变性加剧,加速每个单独引起的损伤。在此设置,主机引起的肝脏炎症反应,连同一些促炎和profibrotic细胞因子的增加产量,提供衬底的“第二次打击”肝脏脂肪变性。同时,病毒诱导氧化应激的能力,促进脂质过氧化可能会进一步加剧致病过程引起的脂肪变性。考虑脂肪也可能呈现丙肝病毒感染肝脏更容易受到伤害。肝脏和脂肪变性对TNF-α介导炎症和肝损伤更敏感。43此外,在丙肝病毒肝脏脂肪变性,细胞凋亡活动指出增加而受感染的肝脏脂肪变性。44
虽然Fartoux和他的同事们2找不到直接红外和纤维化之间的联系,其他人。32岁的33岁的45作者承认,胰岛素发挥了重要作用,通过机制涉及脂肪变性纤维化的发展。在这方面,脂肪变性促进细胞IR,反过来,导致补偿高。高可以直接刺激肝星状细胞增殖和增加结缔组织生长因子的表达,一个关键因素在纤维化的进展。46总的来说,数据表明肝脏脂肪变性和红外丙肝病毒感染患者的疾病进展。
结论
我们的知识的脂肪变性的机制和意义和红外慢性HCV感染患者已上涨。Fartoux和同事的工作2增加了越来越多的证据表明,丙肝病毒之间的关系,脂肪变性,IR是特定基因型密切相联,脂肪变性和红外丙肝病毒感染患者的肝脏疾病的进展。因此,我们需要澄清这些相互关系的分子途径参与调解。根据我们目前的知识影响脂肪变性和红外的肝脏疾病,改变生活方式的重要性(如减肥)需要一个强调在治疗丙肝病毒感染的患者。同样,新的治疗方法利用丙肝病毒之间的相互作用和脂质代谢都热切期待。
确认
这项工作是由国立卫生研究院的资助,2 ro1 DK053792。
丙型肝炎病毒(HCV)之间的关系,脂肪变性,胰岛素抵抗是特定基因型、脂肪变性和胰岛素抵抗密切相关丙肝病毒感染患者的肝脏疾病的进展
引用
脚注
利益冲突:没有宣布。