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背景:胰岛素抵抗是一种常见的慢性肝炎的c .胰岛素抵抗是否可以脂肪变性和纤维化的原因或结果是未知的。丙肝病毒基因型3促进脂肪变性的能力本身提供了一个独特的机会来回答这个问题。
目的:本研究的目的是评估胰岛素抵抗之间的关系,根据基因型脂肪变性和纤维化141年非糖尿病患者活检证实non-cirrhotic慢性丙型肝炎。
方法:所有患者空腹血清glycaemia和insulinaemia测量。胰岛素抵抗是评估使用稳态模型评估(HOMA IR)方法。肝脂肪变性决定根据丙型肝炎病毒基因型(1 - 3)。逻辑回归和多元回归分析被用来识别变量独立与胰岛素抵抗有关,脂肪肝,肝纤维化。
结果:虽然脂肪变性和纤维化更严重的基因型3例,中位数HOMA IR相关基因1型患者明显高于脂肪变性与基因型比3相关的脂肪变性(2.1v1;p = 0.001)。脂肪变性的独立危险因素是胰岛素抵抗基因1型患者(p = 0.001)和病毒载量在基因型3例(p = 0.003)。基因1型患者的独立参数与胰岛素抵抗相关的年龄(p = 0.04)和脂肪变性(p = 0.004)。脂肪变性与更严重的肝纤维化相关基因型(p = 0.002)。基因1型患者,虽然有显著关系循环胰岛素水平和纤维化阶段(p = 0.006),只有脂肪变性和炎症评分是独立与纤维化有关。
结论:这项研究表明,胰岛素抵抗的原因而不是结果是脂肪变性和纤维化基因1型患者,增加循环胰岛素是通过胰岛素抵抗引起的脂肪变性纤维化的危险因素。
- 丙肝病毒、丙型肝炎病毒
- rt - pcr、逆转录-聚合酶链反应
- 体重指数、体重指数
- ALT,丙氨酸转氨酶
- 5、内稳态模型评估
- IRS-1,胰岛素受体底物1
- 丙型肝炎
- 胰岛素抵抗
- 脂肪变性
- 纤维化
来自Altmetric.com的统计
肝脂肪变性是常见的慢性丙型肝炎病毒(HCV)感染。1 -3证据支持一个有害的脂肪变性的作用在慢性丙型肝炎肝纤维化进展提供了最近。多项研究表明,脂肪堆积在肝脏或恶化是强大和独立的预测因素的严重程度和慢性丙型肝炎感染的肝纤维化进展,无论病毒基因型有关。4,5,6,7,8日,9日,10提出了两个主要机制占脂肪变性的高发慢性肝炎c。首先,在患者感染基因型3中,脂肪变性的程度与病毒载量水平,4,11表明丙肝病毒可能会改变在肝细胞脂肪酸代谢和/或出口。12日,13其次,一般2型糖尿病和胰岛素抵抗是非常频繁的在慢性丙肝病毒感染,建立了几个最近的流行病学研究。14 -21胰岛素抵抗是否一个球员发展的慢性c型肝炎的组织学病变在酒精或不含酒精的steatohepatitis-or只是病毒感染和肝损伤的结果讨论。最近,Shintani等之前已经表明,胰岛素抵抗的发生脂肪变性在转基因小鼠表达HCV核心蛋白,这表明胰岛素抵抗并不是在这些小鼠肝脂肪变性的结果。22这个问题是明显的实际意义,因为适当的治疗应根据疾病的病理生理过程。在目前的研究中我们解决了以下问题:胰岛素抵抗的原因或结果的脂肪变性和纤维化慢性丙型肝炎?换句话说,胰岛素抵抗,至少部分负责脂肪变性和纤维化的发生和恶化吗?什么是胰岛素抵抗的决定因素在慢性丙型肝炎吗?HCV基因型3的独特的能力,促进本身脂肪变性提供了机会澄清和解决胰岛素抵抗之间的复杂关系,脂肪变性和纤维化。
患者和方法
研究人群
2001年6月至2002年5月,连续192年慢性丙型肝炎患者接受肝活检在我们单位。所有受试者积极的HCV病毒血症,以逆转录-聚合酶链反应(rt - pcr)检测(Amplicor;罗氏诊断系统,Branchburg,新泽西,美国)和丙氨酸转氨酶(ALT)的活动。患者回顾性检查按照下列标准:(1)上的non-cirrhotic慢性肝炎肝活检标本大于10毫米;(2)没有先前的抗病毒治疗;(3)没有个人历史的糖尿病或空腹血清葡萄糖< 7更易/ l;(4)酒精摄入量< 20克/天;(5)不定期使用已知的药物诱导脂肪变性(例如,糖皮质激素、丙戊酸、胺碘酮、perhexiline马来酸,三苯氧胺);(6)缺乏血清乙型肝炎表面抗原;(7)缺乏共存的慢性肝脏疾病,如自身免疫性肝炎、原发性胆汁性肝硬化,硬化性胆管炎,haemochromatosis,威尔逊氏病或α1抗胰蛋白酶缺乏症;(8)缺乏人类免疫缺陷病毒抗体。共有141名患者符合这些标准。排除病人有一个或多个排除标准:肝硬化在17日在34饮酒> 20克/天,个人历史的糖尿病6、空腹血清葡萄糖> 7更易与l在16个,抗病毒治疗前五,活检在31个不足。
临床参数
以下数据记录时肝脏活组织检查:年龄、性别、丙肝病毒感染的时间,估计随着时间的污染日算起患者已知的危险因素(例如,输血或静脉注射毒品的开始日期)和肝脏活组织检查,身体质量指数(BMI),意思是每日饮酒日期之间的污染和丙肝病毒感染的诊断。体重指数的计算方法是体重(公斤)除以身高(米(公斤/米平方2)。患者使用标准的问卷采访他们的饮酒在过去的五年里。23
方法
实验室决定
一夜快10小时后,静脉血液样本被吸引到确定血清水平的以下参数:丙氨酸转氨酶(ALT)、天冬氨酸转氨酶、血糖浓度、胰岛素和C肽。所有研究都是在9点之前完成。血浆葡萄糖浓度测定的葡萄糖氧化酶法体外750分析器(约翰逊和约翰逊的临床诊断,罗切斯特,纽约,美国)。血清胰岛素被单克隆immunoradiometric测量试验(CIS生物国际、Gif苏尔伊薇特、法国)。血清C肽是由immunoradiometric估计化验(CIS生物国际)。胰岛素抵抗指数计算的基础上禁食值glycaemia insulinaemia,根据稳态模型评估(HOMA)方法。24HOMA模型的公式如下:
胰岛素抵抗(HOMA IR) =禁食insulinaemia(μU /毫升)×禁食glycaemia(更易/ l) / 22.5。
胰岛素抵抗,由这种方法,与更复杂的技术密切相关,如euglycaemic夹方法,在糖尿病和非糖尿病主题。25日,26因为血清胰岛素水平可能增加二级先进的肝纤维化,胰岛素分泌比较没有纤维化患者使用血清C肽/胰岛素比率。C肽及胰岛素分泌的克分子数相等的金额,和血清C肽不是显著清除肝脏。27
病毒学方法
所有受试者反应anti-HCV使用第三代抗体酶免疫分析法环评(邻位的丙肝病毒3.0 Elisa(邻位的诊断系统,美国力登,新泽西,美国)或Monolisa anti-HCV(赛诺菲巴斯德诊断、Marnes-la-Coquette、法国))。所有患者被rt - pcr检测HCV RNA (Amplicor丙肝病毒;罗氏诊断系统)。丙肝病毒RNA被Quantiplex量化丙肝病毒RNA 2.0试验(凯龙星诊断,维尔,加州,美国)。丙肝病毒基因型测定使用Inno-Lipa II丙肝病毒(Innogenetics,根特,比利时)。
组织学评价
石蜡包埋切片分析了由一个病理学家知道的临床和生物数据,除了存在慢性肝炎c执行这个分析haematoxylin-phloxin-safran后,波尔斯,和picrosirius红染色,使用METAVIR组项目。脂肪变性是分级根据包含细胞质液泡肝细胞的百分比。只考虑微小脂肪。脂肪变性时列为重要的超过10%的肝细胞受到影响。肝炎终于分级和使用METAVIR评分系统。28日,29日肝铁浓度决定根据巴里和夏洛克的方法。30.
肝活检标本分析两次都是由相同的病理学家蒙蔽的方式,有很好的intraobserver一致性。
统计分析
定性值表示为百分比和使用确切概率法进行了比较。量化值表示为中位数(范围),使用Mann-Whitney或克鲁斯卡尔-沃利斯检验相比,当超过两类,或枪兵的相关测试。统计分析,患者感染基因型除了3被收集到一个单独的组称为“基因1型患者”。胰岛素抵抗的风险因素评估基因1型患者通过关联HOMA IR与以下参数:肝活检,年龄性别比例,疾病持续时间、体重指数、平均每日饮酒,ALT活性,病毒载量,活动得分,纤维化评分,比例的脂肪变性,肝内铁浓度。脂肪变性的危险因素评估在基因型1和基因型3例分别由相关脂肪变性的百分比如下参数:肝活检,年龄性别比例,疾病持续时间、体重指数、平均每日饮酒,病毒载量,HOMA IR,活动得分,肝内铁浓度。独立通过多元回归参数进行了评估。胰岛素的作用在纤维化进展评估基因型1例。以下参数被包含在一个逻辑回归模型,与广泛的纤维化(分数> 1)作为一个因变量:肝活检,年龄性别比例、体重指数、空腹血清胰岛素,活动评分和比例的脂肪变性。差异被认为是重大的p值< 0.05。
结果
基因型1和基因型3感染患者的特征
共有141名患者符合入选标准。丙肝病毒基因型的分布如下:78患者感染基因型1,八个基因型2,28基因型3,16个基因型4,四个基因型5,一个基因型6和6有一个不确定的基因型。另外113名患者感染基因型比3收集到一个单独的组称为“基因1型患者”,而28个病人感染基因型3。他们的特点是表1中列出。脂肪变性和纤维化都更频繁和更严重的感染患者基因型3比感染基因型1。其他特征,特别是那些有潜在影响脂肪变性和纤维化(即年龄、疾病持续时间、饮酒、体重指数、血清ALT活性,HOMA指数和组织学活动得分),两组之间没有差别。
胰岛素抵抗与基因型和基因型1相关的脂肪变性,但不是3相关的脂肪变性
表2显示了病人感染的主要功能基因型1和3的存在与否重要的脂肪变性。基因型1例脂肪肝患者,有较高的BMI,和更经常比那些没有脂肪肝胰岛素抵抗或基因型感染者3,即使有脂肪变性。后患者病毒载量中值高于发现其他组(表2)。HOMA IR患者分布提出了图1所示。HOMA IR明显高于中位数相关基因1型患者脂肪变性与基因型3相关的脂肪变性或患者比没有脂肪变性。在基因型1例,单变量分析显示四个参数明显与脂肪变性的程度:年龄、BMI、HOMA IR,和肝铁浓度(表3)。多变量分析表明,HOMA IR是唯一独立变量与脂肪肝相关基因型1感染患者(表3,图2),而在患者感染基因型3中,病毒载量是唯一与脂肪肝相关的变量(r= 0.64,p = 0.003,图3)。
分布的内稳态模型评估胰岛素抵抗(HOMA IR)根据脂肪变性和丙型肝炎病毒基因型。* p < 0.05。
脂肪变性的比例根据稳态模型评估胰岛素抵抗(HOMA IR)基因型1例。
脂肪变性的比例根据丙型肝炎病毒基因型3患者的病毒载量。
胰岛素抵抗是专门与脂肪变性,但不与纤维化相关基因1型感染患者
基因1型患者感染广泛纤维化(组织学评分> 1)比其他的有更高的平均HOMA IR (1.8v1.0;p = 0.0001)。然而,协会不再是重大调整后的脂肪变性程度(图4)。血清C肽/胰岛素比率相似或没有广泛纤维化患者(0.1 (0.03 - -0.6)v0.1 (0.03 - -0.4);p = 0.8)。
分布的内稳态模型评估胰岛素抵抗(HOMA IR)基因型1中根据脂肪变性和纤维化感染病人。* p < 0.05。
胰岛素抵抗的患者感染的风险因素基因型1
在单变量分析中,七个参数HOMA IR患者有显著相关性感染基因型1:年龄肝脏活组织检查,疾病持续时间、BMI, ALT活动,活动得分,纤维化评分,比例的脂肪变性(表4)。在多变量分析(r2= 0.28),只有年龄和程度的脂肪变性是独立与HOMA IR(表4)。
风险因素广泛纤维化感染患者基因型1
基因1型患者,34(30%)有广泛的纤维化(分数> 1)。在单变量分析中,六个参数与纤维化相关显著:年龄,男性,BMI, insulinaemia,活动得分,脂肪变性(表5),饮酒和持续时间因为污染没有显著不同病人之间有或没有广泛的纤维化(4.7 v(10) 6.6(11.8)克/天(p = 0.4)和18.5 (9.7)v19.4(7.6)年(p = 0.35),分别)。当我们non-drinker患者相比(n = 89)与少量饮酒(n = 29)的流行广泛纤维化组(32之间没有明显不同v分别为24%;p = 0.04)。在多变量分析(r2= 0.21),只有脂肪变性和活动得分分别与广泛的纤维化相关(表5)。
讨论
这项研究证实,脂肪肝的病理生理学相关的慢性丙型肝炎不同的病人感染基因型1和3。研究还表明,胰岛素抵抗患者感染基因型1的原因而不是结果肝脂肪变性和纤维化,并建议增加循环胰岛素是通过胰岛素抵抗引起的脂肪变性纤维化的危险因素。
虽然脂肪变性是更严重的感染患者基因型3,胰岛素抵抗与脂肪变性只有在病人感染基因型1。胰岛素抵抗主要取决于年龄和脂肪变性是一个主要的危险因素,独立的BMI。脂肪变性与更严重的纤维化,无论基因型,支持脂肪变性的主要角色,无论原因如何,在纤维化的进展。事实上,虽然单变量分析发现了一个重要的循环胰岛素水平和纤维化阶段之间的联系,多变量分析表明,脂肪变性,但没有胰岛素,独立与纤维化相关,暗示的间接影响循环胰岛素水平通过脂肪变性纤维化阶段相关的通路。
阐明胰岛素抵抗之间错综复杂的关系,脂肪变性、纤维化,这项研究是在两组慢性丙肝病毒感染患者由于基因型1或3基因型。本研究的结果证实了中肯这种区别的两个不同的机制似乎在丙肝病毒相关的脂肪肝。在基因型1感染患者中,脂肪变性与BMI,而在基因型3感染病人,脂肪变性与HCV病毒载量。此外,我们照顾排除脂肪变性的患者通常原因,如酒精,药物,或糖尿病。在这个选择的人口,重要的脂肪变性(⩾10%)的患病率仍较高,达到60%的病人感染基因型3。按照先前的研究显示这些结果强烈的脂肪变性和基因型3感染之间的联系。4,5,6,7,8日,9日,10日,11日,12因为肝硬化是胰岛素抵抗的一个众所周知的原因,31日活检证实肝硬化患者也被排除在外。
胰岛素抵抗的机制发展的慢性HCV感染患者不清楚。有人建议,胰岛素抵抗可能源于脂肪变性,因为过量的游离脂肪酸可能下调胰岛素受体底物1 (IRS-1)信号。32最近的证据,推翻这个概念进一步支持肝脂肪变性可能改善与饮食诱导的胰岛素抵抗大鼠脂肪肝。33尽管基因1型感染患者的重要关系,缺乏脂肪变性和胰岛素抵抗之间的联系的基因3型感染患者不支持这一假说。Shintani等之前显示,胰岛素抵抗的发生脂肪变性在转基因小鼠表达HCV核心蛋白,这表明胰岛素抵抗并不是在这些小鼠肝脂肪变性的结果。22正如所料,BMI与胰岛素抵抗的程度在单变量分析。34然而,在多变量分析中,胰岛素抵抗的程度主要取决于患者的年龄。最后,基因型1例脂肪肝患者感染更多的胰岛素抵抗基因3型感染患者,可能是因为他们老和BMI较高值。有人建议,年龄相关的线粒体功能下降可能导致胰岛素抵抗。35我们的研究结果并不排除其他机制。2型糖尿病的患病率更高的丙肝病毒感染的慢性丙型肝炎患者建议实现本身。14 -20.受损IRS-1信号可能是一个可能的机制,为最近所示非肥胖/非糖尿病患者慢性丙肝病毒感染。36在一个大型队列研究,回族等显示特定基因型慢性丙肝病毒感染和胰岛素抵抗之间的联系。21的重要基因型1相关的脂肪变性和胰岛素抵抗之间的联系在我们的研究人群倾向于支持这一假设。
在先前的研究中,我们发现,脂肪变性(⩾10%)是常见的慢性丙型肝炎患者中,发生在34%的活检标本。1 -3我们的数据证实了强烈的脂肪变性程度和水平之间的相关性HCV基因型3感染患者的病毒血症。4感染的病人基因型1,多变量分析表明,胰岛素抵抗是脂肪变性的一个危险因素,独立的BMI。这些数据证实了两种截然不同的实体的存在:一群病人感染基因型1可能脂肪变性次生代谢原因如胰岛素抵抗,和第二组感染基因型3可能脂肪变性的直接后果丙肝病毒感染。
在慢性丙型肝炎患者,我们和其他人也会显著纤维化的脂肪变性的程度和严重程度之间的关系。4,6,7在目前的研究中,脂肪变性和纤维化有关,无论病毒基因型。因为脂肪变性与胰岛素抵抗相关的基因型1感染病人,纤维化可能高的结果。事实上,它已经表明,高水平的胰岛素和葡萄糖的刺激能促进纤维发生的结缔组织生长因子的释放,纤维发生的生长因子,从肝星状细胞。37在基因型1感染患者中,肝纤维化阶段在单变量分析与循环胰岛素水平显著相关。当考虑其他纤维化的潜在风险因素,如脂肪变性、胰岛素不再是一个独立的危险因素。脂肪变性和纤维化之间的关系可以解释为其他机制,如脂质过氧化作用。38 -41根据“两支安打假说”,脂肪变性可能会增加肝细胞氧化应激的敏感性,第二个打击是丙肝病毒感染在慢性丙型肝炎患者。39生产活性氧的体外模型表达HCV核心蛋白与这个假说是一致的。42第二本研究纤维化的独立的危险因素是组织学评分的活动。这个结果一致的发现与先前的纵向研究,坏死炎性组织分数的预测表明,严重的慢性丙型肝炎患者肝纤维化的发展。43岁的44在我们的研究中,既不污染的持续时间也不饮酒与纤维化有关。非线性慢性丙型肝炎的肝纤维化进展可能解释了前者的结果。43岁的44在大多数的研究表明酒精和纤维化之间的联系,切断值是20克/天。5 -7在我们的研究人群,喝不到20克/天,我们并没有发现任何显著的少量的酒精对肝纤维化的影响。
总之,增加循环胰岛素是纤维化的危险因素在基因型1感染的慢性丙型肝炎患者胰岛素抵抗引起的脂肪变性。因此,它可能是推测,干预策略以减少胰岛素抵抗与脂肪变性应该针对这些病人。在不久的将来,二甲双胍或过氧物酶体扩散国激活受体γ受体激动剂可能是有趣的治疗选择改善脂肪变性和纤维化丙肝患者胰岛素抵抗。45岁的46
引用
脚注
利益冲突:没有宣布。