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摘要
背景及目的Teduglutide, GLP-2类似物，可能通过促进粘膜的修复和生长，减少胃排空和分泌，从而增加短肠综合征(SBS)患者的液体和营养吸收来恢复肠道结构和功能的完整性。这项为期24周的安慰剂对照研究评估了替杜glutide减少SBS合并肠衰竭患者肠外支持的能力。
方法83例患者随机接受皮下替杜葡肽0.10 mg/kg/天(n=32)、0.05 mg/kg/天(n=35)或安慰剂(n=16)，每日一次，如果肠液吸收(48小时尿量)增加≥10%，则每隔4周减少肠外液体。有应答者是在第20周和第24周时肠外容积较基线减少≥20%的受试者。主要疗效终点是分级反应评分(GRS)，考虑到较高水平和较早开始反应，导致反应持续时间较长。反应强度定义为肠外容量从基线减少(从20%到100%)，反应持续时间被认为是第16周、第20周和第24周的反应。根据从0.10 mg/kg/天剂量开始的逐步降低程序测试结果。
结果使用GRS标准，与安慰剂相比，剂量为0.10 mg/kg/day的替杜glutide无统计学意义(8/32 vs 1/16, p=0.16)，而剂量为0.05 mg/kg/day的替杜glutide有统计学意义(16/35,p=0.007)。由于肠外容积减少量相等(353±475和354±334 ml/天)，0.10 mg/kg/天组与0.05 mg/kg/天组相比，肠外容积基线增加的趋势(1816±1008 vs 1374±639 ml/天，p=0.11)可能是造成这种差异的原因。3例用替杜glutide治疗的患者完全脱离了肠外支持。严重不良事件在积极治疗组和安慰剂组之间的分布相似。与安慰剂组相比，替度glutide组绒毛高度、血浆瓜氨酸浓度和瘦体重显著增加。
结论替杜glutide是安全的，耐受性良好，具有肠道营养作用，并提示有促进吸收的作用，可减少SBS合并肠衰竭患者的肠外支持。
多中心NCT00172185。
- 短肠综合症
- 胰高血糖素样肽2
- teduglutide
- 肠衰竭
- 肠外营养
- glucagen-like肽
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本研究的意义
关于这个问题我们已经知道了什么?
在一项21天的开放标签非安慰剂对照2期研究中，通过代谢平衡研究，替杜glutide已被证明可以增加短肠综合征患者的肠道湿重吸收。
新的发现是什么?
这是首个长期(24周)随机安慰剂对照研究，替杜葡肽治疗依赖肠外支持的短肠综合征患者。
替杜glutide是安全的，耐受性良好，并通过显著的肠道营养和促吸收作用导致肠道功能和结构完整性的恢复。
在可预见的未来，它会对临床实践产生怎样的影响?
替杜glutide有可能减轻伴有肠功能衰竭的短肠综合征患者的肠外支持负担，并可能增加治疗短肠综合征患者的有限临床治疗装备。
简介
短肠综合征(SBS)的特点是具有很大的异质性，肠功能不全的患者能够通过增加口服摄入量来弥补他们对液体、电解质、微量元素、维生素或营养素的吸收不良，并适应代谢。12而肠衰竭患者则依赖于肠外支持(液体、电解质或营养物质)。3 - 5这种异质性在很大程度上是由残肠解剖结构的差异所解释的。67轻度肠衰竭伴空肠造口术或回肠造口术的患者需要在数小时内每周摄入3-7次约1000毫升液体和电解质。伴有空肠造口或回肠造口的SBS患者通常会因造口损失而出现脱水和电解质缺乏等并发症。在严重的情况下，可以发生明显的蛋白质和能量吸收不良，可能需要补充高渗营养和电解质输注白天和夜间。有连续性结肠保存的SBS和肠衰竭患者常伴有直肠液体大量流失，担心尿失禁和结肠发酵的后果，如气体膨胀和胀气，而液体和电解质缺乏不太突出。7由于这些患者中有一些并不会立即出现脱水，因此可以停用几天的肠外营养。然而，在那些需要输注营养物质的夜晚，输注和随之而来的大量排尿可能会扰乱患者的睡眠模式。在最严重的情况下，需要夜间营养以及白天液体和电解质。
尽管肠外补液、电解质、微量元素、维生素和营养物质经常能挽救SBS肠衰竭患者的生命，但与可能危及生命的并发症有关。不良的导管护理技术、插入部位、隧道及导管相关血流感染可能导致菌血症甚至败血症，而中心导管的存在可能导致中心静脉血栓形成甚至栓塞。5此外，肠外成分和慢性脱水可能导致进行性肠衰竭相关的肝脏和肾脏疾病，并最终导致衰竭。89SBS伴肠衰竭的症状以及与肠外支持相关的不便和并发症可能会对这些患者的生活方式造成潜在的限制，并可能导致其生活质量的严重损害。1011
在过去，SBS患者的临床护理主要集中在“充分利用SBS患者仍然拥有的东西”，通过饮食干预、口服补液溶液、抗腹泻和抗分泌药物优化剩余的肠道功能。此外，在可能的情况下，排斥肠吻合一直被提倡，实验性手术也被采用。肠道移植目前仅推荐用于因复发性危及生命的败血症、静脉通路丧失和终末期肠衰竭相关肝病而无法接受肠外支持的患者。5因此，需要通过所谓的肠康复来改善剩余肠的结构和功能完整性，从而最大限度地减少或消除对肠外支持的需求。
近年来，激素刺激增强残余肠适应被提出，其中胰高血糖素样肽2 (GLP-2) -一种由肠道l细胞在进食后分泌的肽-是一个关键因素。反复给药GLP-2可通过刺激隐窝细胞生长和减少肠细胞凋亡来促进肠粘膜的扩张。12外源性GLP-2抑制胃酸分泌和胃排空，1314刺激肠道血液流动15增强肠屏障功能16并在临床前和临床模型中增强营养和液体吸收。17此外，GLP-2可能减少骨吸收，被认为是一种潜在的治疗骨质疏松症的方法。18
开放的非受控临床研究表明，外源性给药GLP-2和二肽基肽酶IV抗降解类似物替杜glutide对SBS患者有积极作用。19日至22日在一项为期3周的开放标签研究中，口服摄入量和肠外支持有意保持72小时平衡不变，替杜glutide减少了粪便湿重排泄711±734 g/天(p=0.001)，增加了湿重吸收743±477 g/天，导致尿量增加555±485 g/天(p<0.001)。此外，与替杜葡肽治疗相比，粪便能量损失减少了808±1453 kJ/天(p=0.04)，但所有影响在治疗3周后恢复。22
在本研究中，迄今为止在SBS合并肠衰竭患者中进行的最大的随机安慰剂对照试验，目的是确定替杜glutide是否可以减轻肠外营养和静脉输液需求的负担。次要终点包括在证实有肠衰竭的SBS人群中获得额外休息天数或消除对肠外支持的需求的能力。详细地说，在24周的安慰剂或替杜glutide治疗期间，当尿量增加到一定阈值时，对肠外支持进行调整。这种基于算法的方法认为尿量的变化是基于肠道湿重吸收的变化。除了安全性评估外，DEXA扫描、活检中肠道形态的组织学评估、血浆瓜氨酸和生活质量问卷分别描述了与安慰剂和替杜葡肽治疗相关的身体成分、结构性肠道适应和生活质量的变化。
方法
患者、研究设计、疗效和安全性
在获得当地IRBs和医学伦理委员会的批准后，研究中心在研究开始前至少12个月的时间里，对年龄≥18岁、因肠切除而有SBS病史并依赖肠外支持(液体、电解质或营养物质)的患者进行了筛查，每周至少3次。排除标准见箱1．
排除标准
妊娠或哺乳期
体重指数<18或>27 kg/m2．
活动性克罗恩病由研究者采用的标准程序评估。
放射性肠炎、硬皮病、乳糜泻、难治性或热带肠炎、糖尿病。
过去一年内酗酒或吸毒。
既往使用过替杜glutide或对替杜glutide或其成分可能过敏。
肝功能不全:ALT、AST均为>2.0×正常上限(ULN)，总胆红素>1.25× ULN或碱性磷酸酶>2.5× ULN。
肾功能不足:血肌酐或血尿素氮>1.5× ULN。
尿钠<20 mmol/天。
筛查前1个月内入院。
过去12周内使用英夫利昔单抗、生长激素或生长因子如天然GLP-2或其他生物疗法。
过去30天内全身使用皮质类固醇、甲氨蝶呤、环孢素、他克莫司、西罗莫司、奥曲肽、静脉注射谷氨酰胺或任何试验性药物。
使用止动药和止腹泻药(洛哌丁胺、苯乙氧酯、可待因和其他阿片类药物)2-受体拮抗剂、质子泵抑制剂、胆汁隔离剂、口服谷氨酰胺、利尿剂和口服补液液在基线评估前必须稳定≥4周，并在研究期间保持稳定。
本文的基本研究设计图1．
基础研究设计。AE，不良事件。
注射用药物的优化
为了确定患者最低耐受基线肠外支持导致排尿量为1.0-2.0 l/天，使用了一段优化期。指导患者如何在每次就诊前2天完成48小时尿量的家庭收集。虽然没有严格控制渗透压和口服摄入量，但研究参与者被要求在48小时的收集期尽量保持饮料的时间、数量和质量不变。研究对象每隔2周到门诊就诊一次。当尿量低于1.0 l/天或超过2.0 l/天时，对研究对象的基线肠外容量进行调整。在任何时候，通过重复48小时的尿液收集调整肠外量后1周内进行临时安全性评估，再次记录并保持口服饮料与前一次平衡时相同。采集血液样本(包括红细胞压积、尿素氮和肌酐)，测量尿钠，并进行临床评估以检查脱水的临床症状。如果耐受，新的肠外容积保持稳定直到下次就诊，如果不耐受，恢复原来的肠外容积。如果未达到肠外优化(定义为8周后尿量稳定在1.0-2.0 l/天)，则将患者排除在研究之外。
注射用药物的稳定
优化后，患者在稳定的耐受肠外容积上维持4-8周。如果患者在保持口服饮料不变的情况下仍有1.0-2.0升/天的尿量，则患者符合随机分组的条件。
随机
符合条件的患者根据计算机生成的交互式反应系统(Fisher自动化临床试验服务)被随机分配到三组中的一组。对三组进行随机分层，并在三个消耗水平下进行肠外容量:(1)肠外容量仅包括静脉输液和电解质(每周3-7次);(2)每周3-5次由液体和营养物组成的肠外灌量;(3)由液体和营养物质组成的肠外量(每周6-7次)。这些SBS患者，根据他们的肠外支持(营养物质和/或液体)，随机接受剂量为0.05或0.10 mg/kg/天的teduglutide (canene, Winnipeg, Manitoba, Canada)或安慰剂(2:2:1)，每天早上皮下注射一次，注射到腹部四个限之一或大腿一侧，持续24周。安慰剂由一种含有l -组氨酸、甘露醇、单碱和双碱磷酸钠的冻干粉组成，这些也包含在积极治疗中。
随机分组后肠外调整
协议中使用了严格的肠外断奶算法，允许每隔4周肠外量减少不超过10% (图2)．如果48小时尿量超过基线值10%以上，无论绝对量如何，就进行断奶。随后的减少量总是与基线尿量进行比较。如果尿量超过2.0升/天，则允许更大的减量。从基线到第24周，允许最多减少5次肠外支持。负责调整肠外支持的医生是处理肠衰竭和肠外输注脱机的专家。医生们接受了算法方面的教育，并被指示遵循算法。该医生被要求与进行体检和评估安全性的人员不同，因为观察到与GLP-2和替杜葡肽治疗有关的造口肿胀，可能会使观察者失明。22肠外调整模式，无论是通过调整每日肠外供应，还是提供天数的肠外支持，都委托给了此人，并没有在协议中明确规定。如前所述，在调整肠外容量后的一周内进行临时安全性评估。这是通过重复48小时的尿液收集，获得体重，并根据之前的平衡研究回顾记录的口服液体摄入量，从而改变算法中的肠外支持。采集血液样本(包括红细胞压积、肌酐、血尿素氮)，测量尿钠，并进行临床评估，检查脱水的临床症状。只有当评估得出结论，新的肠外容量是可以忍受的，每周肠外支持容量才会维持到下次就诊。否则，恢复原来的肠外容积。
给药过程中肠外容积调节算法。
该研究的主要疗效变量最初是应答者率，即在治疗第20周和第24周时肠外容积比基线减少≥20%的患者百分比。非肠外液减少至少20%被认为对患者有临床益处。在数据库锁定之前，在统计和监管小组对方案进行独立审查后，引入了一个扩展的分级主要终点，以比较用替杜glutide治疗的患者与安慰剂治疗的患者，其分级反应评分(GRS)标准考虑了24周期结束时反应的强度和持续时间。反应强度依赖于每周肠外注射量从基线减少(从20%到100%)。反应的持续时间考虑了第16周和第20周以及第20周和第24周的反应。对这一扩展终点的分析考虑了较高的反应水平和较早的反应开始以及较长的反应持续时间，如图所示表1．因此，分数产生于这样一个概念:最优的情况是，在较早的时间点可以看到分级变化，在较晚的时间点仍然可以观察到分级变化。
GRS评分的统计分析比较了安慰剂和替杜glutide的效果，根据预先指定的逐步降低程序，从0.10 mg/kg/天剂量开始。
次要疗效终点包括有反应的受试者数量和百分比(定义为第20周肠外容积比基线减少≥20%，并维持在第24周);肠外容积和肠外千焦比基线的绝对减少;每周至少减少一天的肠外给药或完全停止肠外支持。进一步的探索终点包括口服液体摄入量和排尿量较基线的变化、身体成分(由DEXA评估)、22血浆瓜氨酸(一种由肠细胞产生的氨基酸，作为肠细胞数量减少的生物标志物)，23肠道形态(组织病理学评估和绒毛高度和隐窝深度形态测量，可选择通过造口或结肠镜进行测量)22和健康相关的生活质量问卷(SF-36，24EuroQol EQ-5D25和IBDQ26)．
在整个研究过程中进行了安全性评估，包括所有不良事件(AEs)报告和临床实验室测试。一个独立的数据和安全监测委员会监督了这项研究。
所有完成24周随机安慰剂对照试验的患者在28周延长试验中接受积极治疗。这项研究的结果将在一份单独的出版物中发表。
统计分析
基于之前第二阶段研究的发现，22前瞻性的主要假设是，在依赖肠外支持的SBS患者中，皮下注射替杜glutide会导致比安慰剂更高的GRS。统计分析计划规定了一个降压程序，在评估0.05 mg/kg/天剂量之前，要求剂量为0.10 mg/kg/天的替杜葡肽在统计学上显著大于安慰剂。对意向治疗人群进行统计分析。AEs分析包括所有83名接受至少一剂指定治疗的患者。结果以均数±标准差表示。
所有统计检验均为双侧，α水平为0.05。80名随机受试者(两个替杜葡肽治疗组各32名受试者，安慰剂组16名受试者)的样本量需要提供至少90%的功率来检测具有方案定义的最小反应的受试者百分比的增加，该反应定义为第20周肠外容量下降≥20%，并维持在第24周，平均而言，估计相当于一天的肠外支持(从安慰剂治疗组的5%到研究中替杜葡肽治疗组的50%)。功率计算基于使用费雪精确检验的双面显著性检验。
为了分析主要疗效终点(GRS)，使用协方差秩分析(Wilcoxon秩和检验的扩展)与分层进行成对治疗比较，用于随机分组和治疗组分层的基线肠外消耗水平，以基线每周肠外容量为协变量，并采用多重比较的逐步降低程序。对于主要次要终点(从第20周和第24周开始维持缓解，并定义为每周肠外容积比基线减少≥20%)，使用Fisher精确检验对治疗组进行了成对比较。
结果
病人
在2004年5月至2007年11月期间，139名患者签署了知情同意书，并在美国、加拿大、丹麦、法国、波兰、德国、荷兰、英国和比利时的32个中心接受了筛查。84例SBS患者随机分组，其中83例给予剂量(图1)．研究数据由研究人员和合同研究组织收集，数据由NPS制药公司与有权访问所有数据的撰写团队的主要研究人员合作保存和分析。
与安慰剂组相比，基线时各组的人口统计学特征和药物治疗没有显著差异，尽管0.10 mg/kg/天替杜葡肽组的肠外容量和能量输注倾向于更高(表2)．完成24周研究的患者人数分别为安慰剂组15人(94%)、安慰剂组29人(88%)和安慰剂组27人(77%)，安慰剂组0.10 mg/kg/天替杜葡肽组和安慰剂组0.05 mg/kg/天替杜葡肽组。
功效
主要疗效终点:GRS
研究的主要疗效终点，GRS，在teduglutide 0.10 mg/kg/天组中与安慰剂无显著差异(p=0.16)，尽管观察到更高类别反应的频率更高(表3)．
主要疗效终点的临时分析
预先规定的统计分析计划要求在进一步分析之前，0.10 mg/kg/天的剂量显著大于安慰剂。为了进一步了解替杜glutide的效果，我们决定探索0.05 mg/kg/天剂量对主要终点的影响。这些结果显示，在GRS中，0.05 mg/kg/天替杜葡肽剂量组与安慰剂相比，有统计学意义上的改善(p=0.007)。
次要和探索性疗效终点
二元反应终点表示对治疗有反应的患者比例，治疗定义为在第20周实现每周肠外容积比基线减少≥20%，并维持在第24周。teduglutide 0.10 mg/kg/天剂量组和安慰剂组的反应率无显著差异(25% (8/32)vs 6% (1/16)， p=0.17)，但teduglutide 0.05 mg/kg/天剂量组的反应率明显高于安慰剂组(46% (16/35)vs 6% (1/16)， p=0.005)。
3名受试者完全脱离肠外支持;在0.05 mg/kg/天替杜葡肽治疗组中，有两名患者在25年和6.5年的治疗后完全独立于肠外支持，分别在基线时每周接受5.4 l和3.5 l肠外支持。另一名接受0.10 mg/kg/天替杜葡肽剂量的患者，接受肠外支持3.7年，基线时接受4.5 l肠外支持，在治疗结束后的第24周也完全脱离了肠外支持。两组积极治疗均未显著减少肠外支持的天数。
如图3在第12周和第24周，与基线相比，安慰剂组患者的肠外容量有轻微但有统计学意义的减少(106±167 ml/day, p=0.02和128±202 ml/day, p=0.03)。安慰剂组的口服液体摄入量或尿量没有明显变化。
在基线和第4、8、12、16、20和24周，安慰剂、替杜glutide 0.10 mg/kg/d和替杜glutide 0.05 mg/kg/d对口服液体摄入量减少、尿量增加和每日肠外量减少的总体影响(基于在家48小时的测量)。该图还显示了复合效应，即这些有益的组合效应的总和。
尽管没有达到在第20周和第24周肠外液量减少20%的先天终点，接受替杜葡肽0.10 mg/kg/天剂量的患者在第4周、第8周、第12周、第16周、第20周和第24周时口服液体摄入量分别比基线减少了342±599、250±624、365±575、307±525、359±638和392±647 ml/天(均p<0.05)。第12周和第20周口服液体摄入量显著低于安慰剂(447±526 ml/day和667±738 ml/day, p<0.05)。该组口服液体摄入量(替杜葡肽0.10 mg/kg/天)最初在第4周与基线相比增加了210±537 ml/天的排尿量(p=0.04)，但随后排尿量下降到基线水平。此外，在第8、12、16、20和24周时，肠外容积与基线相比分别逐渐减少159±342、242±361、275±367、309±431和353±475 ml/d(均p<0.05)。与安慰剂相比，这些肠外容积减少不显著(在第24周时p=0.08)。
效果一致的是，接受替杜glutide 0.05 mg/kg/d剂量的患者在第4、8、12、16、20和24周时，尽管保持恒定的口服液体摄入量，肠外容量在第8、12、16、20和24周分别显著减少了109±230、193±223、246±277、319±295和354±334 ml/d(均p<0.05)，但在所有时间点尿量均显著增加(260±521、207±485、288±477、213±261、306±567和367±485 ml/d，均p<0.05)。与基线相比(图3)．在第24周，两个积极治疗组的肠外容积平均每周减少−2.5 l，而安慰剂组为−0.9 l(积极治疗组与安慰剂组的每项比较p=0.08)。
与基线相比，安慰剂组、替杜葡肽0.10 mg/kg/天组和替杜葡肽0.05 mg/kg/天组在第24周肠外能量分别减少243±450 kJ/天(p=0.056)、447±1051 kJ/天(p=0.030)和912±1333 kJ/天(p=0.001)。然而，活性替杜葡肽(0.10 mg/kg/天和0.05 mg/kg/天)与安慰剂之间肠外能量的降低不显著(p=0.11)。未测量口腔能量摄入量和粪便排泄量。
在所有时间点测量体重，而DEXA扫描仅在基线和第24周进行。如表4，与安慰剂组相比，两个替杜葡肽剂量组在不同时间点的体重均有统计学意义上的增加。如上所示，这些变化主要局限于瘦体重表5．
0.10 mg/kg/天替杜葡肽治疗24周后，观察到全身骨矿物质含量有统计学意义的增加(p=0.046)， 0.05 mg/kg/天替杜葡肽剂量组也有数值上的增加(p=0.06，表5)和安慰剂。然而，本研究中反映骨密度的区域Z-或t评分没有显著变化(数据未显示)。
为了证明肠结构完整性的直接恢复，在愿意进行活组织检查的患者中评估肠形态的变化(表6)．与基线和安慰剂相比，替杜葡肽剂量组的小肠绒毛高度均显著增加。与安慰剂相比，在0.10 mg/kg/天剂量时，结肠隐窝深度显著增加(p=0.016)。基线时，血浆瓜氨酸(SBS患者肠细胞体积减少的生物标志物)在0.10 mg/kg/天替杜葡肽组低于安慰剂组(p=0.051)。与基线和安慰剂相比，替杜葡肽组血浆瓜氨酸显著增加。这些增量在0.10 mg/kg/天替杜葡肽组更高。
三种生活质量评估的总体结果(SF-36、EuroQol EQ-5D和IBDQ)表明对生活质量参数没有重大影响(数据未显示)。
安全性和耐受性
在24周的观察中，两种剂量的替杜glutide都有良好的耐受性。所有治疗组的总依从性为>85%。在纳入研究的83例患者中，79例(95%)至少经历过一次AE。给出了发生AEs和严重不良事件(sae)以及治疗紧急AEs和导致停止治疗的sae的患者数量表7．
替杜葡肽治疗组最常见的不良事件为腹痛(24%)、头痛(24%)、恶心(22%)、鼻咽炎(16%)和呕吐(15%)。最常报道的sae为导管相关并发症、导管败血症、导管部位感染、小肠梗阻和发热。在研究的积极治疗阶段没有死亡报告。在该研究的筛选阶段，一名患者死于溃疡出血。与安慰剂组相比，替杜glutide治疗组的实验室/化学或血液学测试中没有重大发现报告。
肠组织样本的组织病理学评估证实在任何活检中都没有异常发育转化。
讨论
这项研究是迄今为止对SBS患者进行的最大的随机安慰剂对照临床试验。这项研究的结果表明，进一步探索替杜葡肽作为一种治疗方案，在有肠衰竭的SBS患者中恢复结构和功能的肠道完整性是有必要的。与安慰剂相比，0.05 mg/kg/天的替杜glutide显著提高了GRS (p=0.007)和应答率(p=0.005)。使用任一剂量的替杜glutide，许多次要终点均为阳性。与预期的剂量反应相反，与安慰剂相比，0.10 mg/kg/天的替杜葡肽在增加GRS或应答率方面不具有统计学意义。虽然最初的假设因此不被支持，但来自0.05 mg/kg/天组的特别分析的结果表明，0.10 mg/kg/天剂量与安慰剂相比无显著性，可以解释为方案施加的限制以及0.10 mg/kg/天组的基线肠外容量需求增大的趋势。
在考虑本研究的试验设计和终点时，在寻找两种替杜glutide剂量之间效果差异的逻辑解释时，最重要的是解决用于确定肠外容量和支持的方程中的分子和分母。分子用图3该研究详细显示了安慰剂、替杜glutide 0.10 mg/kg/d和替杜glutide 0.05 mg/kg/d剂量在基线和第4、8、12、16、20和24周对口服液体摄入量减少、尿量增加和每日肠外容积减少的总体影响，这些影响基于在家48小时的测量结果。该图还说明了复合效应，即这些积极的组合效应的总和。
这一数字证实，接受0.05 mg/kg/天剂量的患者在整个研究过程中有恒定的口服液体摄入量。然而，由于尿量在研究过程中稳步增加，这与研究方案的目标相违背，即通过逐步减少肠外量来保持恒定的尿量。因此，替杜葡肽0.05 mg/kg/天对肠外容积(分子)减少的绝对作用似乎被低估了。这可能是由于断奶算法的限制(即，最大限度允许每月减少10%的肠外支持)或全球32个中心负责调整肠外支持的人员不同程度地遵守协议。可以假设，一种更自由的方案，允许在肠外方案中进行更积极的调整，或更好地坚持肠外断奶算法，可能会在两个积极治疗组中产生类似的结果。强调0.05 mg/kg/天剂量的总效果，与安慰剂相比，复合终点在第20周显著增加了816±982 ml/天(p=0.03)。
在研究0.10 mg/kg/天替杜葡肽剂量的绝对影响时，很明显，该剂量导致口服液体摄入量减少，这在整个研究中都很明显(图3)．根据方案，在替都glutide治疗4周之前，肠外容积不能减少，除非排尿量超过2升/天，否则每月只允许减少基线肠外容积的10%。SBS患者接受高剂量替杜葡肽可能是为了减少过多的尿液产生而调整了他们的口服液摄入量(图3)和防止液体潴留，体重和瘦体重的增加(表4而且5)．这些发现令人鼓舞，因为它们证明了与先前的研究一致，即如果肠外容积保持不变，SBS患者肠道湿重吸收的增加会导致口服液体摄入量的减少。20.更早和更积极的干预可能会使更大量的肠外断奶，从而防止口服液体摄入量的减少。然而，也有可能高剂量替杜glutide可能影响胃运动，从而导致口服液体摄入量减少，但这不会同时导致尿量增加(第4周，图3)．与安慰剂相比，0.10 mg/kg/d替杜葡肽剂量的总绝对效应在第12周、第16周和第20周时分别显著增加了489±619,700±723和953±830 ml/day (p值均<0.05)。
总结两种替杜葡肽剂量对复合效应的影响，0.05 mg/kg/天替杜葡肽剂量组尿量增加了~ 350 ml/天，肠外量减少了~ 350 ml/天，而0.10 mg/kg/天替杜葡肽剂量组口服液体摄入量减少了~ 350 ml/天，肠外量减少了~ 350 ml/天。因此，对肠外容积(分子)减少的影响与两种剂量的替杜葡肽相当，而任何一种剂量的替杜葡肽对肠道湿重吸收的真实影响可能约为700毫升/天(即4.9升/周)，这还没有考虑到DEXA扫描中瘦体重和体重评估的对液体平衡的积极影响。这与2期研究的结果高度一致，在2期研究中，真正的代谢和液体平衡研究表明，剂量为0.03至0.15 mg/kg/天的替杜glutide对湿重吸收的影响相当于743±477 g/天。22
转向方程的分母，值得注意的是，尽管没有一致的统计学意义，SBS患者接受0.10 mg/kg/天和0.05 mg/kg/天替杜葡肽之间的不平衡是明显的。与基线剂量为0.05 mg/kg/天的SBS患者相比，接受0.10 mg/kg/天剂量的SBS患者的剩余小肠长度和血浆中葡氨酸倾向于较低，更重要的是，与0.05 mg/kg/天的替杜葡肽组相比，0.10 mg/kg/天替杜葡肽组的肠外能量和特别是基线肠外容量倾向于较高(1.82 l/天vs 1.37 l/天，表1)．此外，每周接受>21 l肠外液的患者数量在0.10 mg/kg/天替杜葡肽组高于0.05 mg/kg/天替杜葡肽剂量组(13% vs 0%)。因此，0.10 mg/kg/天替杜葡肽组的相对肠外容积减少量(18±26%)在数值上低于0.05 mg/kg/天替杜葡肽组的(28±28%)，而两组在24周时的绝对肠外容积减少量相当(分别为353±475 ml/天和354±334 ml/天)。图3)．这可能导致了反直觉的发现，低剂量替杜glutide比高剂量有更高的反应率。当考虑肠外绝对容积减少以及次要终点(包括肠粘膜和血浆瓜氨酸浓度)的结果时，两种活性替杜glutide剂量似乎表现出类似的疗效。
两个积极的治疗组都没有显著减少肠外支持的天数。然而，断奶肠外支持的算法没有指定将累积的影响转换为肠外支持的天数。许多调查人员可能发现减少每日肠外量更容易。值得注意的是，0.05 mg/kg/天剂量组的两名患者和0.10 mg/kg/天剂量组的一名患者完全脱离了肠外支持。
尽管与安慰剂相比，在使用两种替杜glutide剂量治疗时，肠外绝对容积仅倾向于下降(p=0.08)，但肠外容积的减少与血浆肌酐、体重或身体成分的不利影响无关。不幸的是，在这项研究中没有专门测量肾功能，但最近的一项研究表明，长期GLP-2治疗可能对肾功能有有益的影响，这可以通过改善肌酐清除率来证明。20.由于GLP-2似乎只影响内脏血流量而不影响肾脏血流量，因此液体平衡的改善和脱水发作的减少可能是这种积极作用的原因。15
令人鼓舞的是，与基线相比，0.10 mg/kg/天和0.05 mg/kg/天替杜glutide组肠外能量分别减少447±1051 kJ/天(p=0.030)和912±1333 kJ/天(p=0.001)并没有导致体重下降。虽然在这项研究中没有测量饮食能量摄入和粪便能量排泄，但替杜葡肽可能减少了粪便能量损失。在进行代谢平衡研究的试验2期研究中，粪便损失的减少与本研究中肠外能量减少的幅度相同(808±1453 kJ/天)。22然而，在本研究中，我们不能排除SBS患者可能增加了与肠外能量减少相关的自发口服能量摄入的可能性。安慰剂组患者肠外体积和能量的减少较小，这强调了密切随访的患者有能力减少肠外支持，并强调了肠道康复计划的重要性。值得注意的是，即使在设法招募患者参加本研究的专门中心，接受足够的常规抗腹泻和抗分泌药物的患者数量似乎很低(表2)．一般来说，在考虑其他治疗方法之前，使用这些常规疗法是谨慎的。
为了确定特别适合替杜葡肽治疗的患者，在任何组(有或没有连续的结肠)或所有组合在一起，都没有发现小肠剩余长度与从肠外支持中断奶的能力之间有显著相关性。当两个替杜葡肽治疗组的数据合并时，应答者率和GRS均显著优于安慰剂(p=0.03和p=0.04)。然而，与安慰剂相比，肠外容积的减少和复合效应仍仅具有边缘性显著性(p=0.051和p=0.07)。基线肠外容积与第24周绝对肠外容积减少之间存在显著相关性(r=0.44, p=0.0006)，提示替杜葡肽的绝对效应最大发生在残肠功能最差的患者。然而，这增加了一个论点，即基线肠外容积的差异并不是两个替杜glutide剂量组之间对主要疗效终点影响差异的唯一解释。
目前研究的一个潜在局限性是，内源性餐后进食刺激的GLP-2的产生没有被测量。可以推测，l细胞残余量最大的患者，即回肠和结肠残留的患者27-会有较高的内源性GLP-2分泌物开始，因此可能不太可能有反应，因为他们可能已经对刺激敏感。事实上，本研究招募的68% SBS患者的部分结肠是连续的，这可能掩盖了替杜glutide的全部潜力。在这项研究中，我们发现在有和没有连续性结肠的患者之间，肠外支持的体积减少百分比没有显著差异。已知本研究中给予的替杜glutide剂量会导致上生理替杜glutide水平升高，甚至与保留结肠的患者内源性分泌GLP-2水平升高相比也是如此。28先前的平衡研究表明，替杜glutide对保留结肠的SBS患者和空肠造口或回肠造口患者同样有益。22
作为安全性评估的一部分，所有保留结肠的患者在基线时都进行了筛查性结肠镜检查，并在第24周时进行了再次筛查，以排除癌前病变或恶性病变的发生。尽管GLP-2和替度glutide均未被证明是发生结肠腺瘤、异常增生或恶性肿瘤的独立危险因素，但令人感到肯定的是，结肠镜检查未发现息肉，而对肠道组织样本的组织病理学评估证实，在与本研究相关的390例个体活检中，任何一例均未发现异常增生转化。
作为药物效力的标志，小肠活检数据显示，用替杜glutide治疗可增加绒毛高度和隐窝深度，尽管该数据仅基于愿意进行小肠活检的SBS患者的一个子集。结肠隐窝深度仅在接受0.10 mg/kg/天替杜葡肽的患者中显著增加。这些对肠道形态的有益影响也与2期研究的结果一致。22
两组空腹血浆瓜氨酸浓度的统计学显著增加支持了替杜glutide的肠道营养作用。早期研究表明，空腹血浆瓜氨酸与SBS患者的剩余肠长相关。23这可以解释为小肠的肠细胞在人体中是独特的，能够合成瓜氨酸并将其输出到血液中。因此，替杜glutide的肠道营养作用可能不能解释对肠道湿重吸收的所有影响。对胃排空和分泌物的影响可能也需要进一步研究。1314
报告AE的受试者数量和AE的数量在所有组中分布相似。同样，组间报告sae的受试者数量分布相似。在本研究中，许多导致积极治疗中断的ae已经在先前的原生GLP-2治疗中描述过。21它们主要与替杜glutide的促吸收和肠道营养作用或肠外断奶算法中的限制有关。更个性化的肠外调整算法和对具有狭窄治疗窗口和可变生物利用度的药物进行修改可能已经预防了其中一些不良事件。然而，有腹痛史和复发性小肠梗阻的患者使用替度glutide时，发生小肠梗阻时应谨慎。增加的肠液吸收，这是大多数SBS患者所希望的，但如果不相应停止肠外输液，可能会引起潜在或显性心脏失代偿患者的关注。
必须承认，本试验中使用的生活质量工具并不是针对SBS患者的。使用SF-36、EQ-5D和IBDQ工具等通用措施时，无法证明与替杜葡肽治疗相关的健康相关生活质量的改善。然而，由于SBS患者的症状存在很大的异质性，因此与替杜葡肽治疗相关的获益可能转化为所使用的工具无法特别捕捉到的异质性结果。此外，该研究在检测有临床意义的变化方面可能不足，本研究中受试者数量较少，阻碍了有意义的亚组分析。由于SBS合并肠衰竭患者存在较大的异质性，目前还难以评估替杜葡肽建议获益的临床意义。然而，尽管数量不多，但让3名患者脱离所有肠外支持的意义不应被低估。此外，伴随的粪便排泄减少也可能被认为是一个很大的优势，特别是对于直肠和结肠连续、腹泻严重和害怕大便失禁的SBS患者，但对于进行空肠造口或回肠造口且造口输出大的SBS患者，这可能会限制他们的社交活动。尽管替杜glutide可能不能直接降低导管相关并发症的发生率，但SBS患者依赖中央静脉和肠外支持的时间的任何减少都是有益的。
总之，替杜glutide是安全的，耐受性良好，并显示恢复剩余肠道的结构和功能完整性，具有显著的肠道营养和促吸收作用，有助于减少SBS合并肠衰竭患者的肠外支持。替杜glutide有可能减少对肠外支持的依赖及其副作用。我们认为，研究设计、肠外断奶算法和基线时肠外支持需求的不平衡可能危及0.10 mg/kg/天剂量替杜glutide对本研究主要疗效终点的影响。然而，0.05 mg/kg/天剂量对主要终点和次要终点的临时统计显著影响证实了两种剂量的替杜glutide的总体效力。将进行验证性3期研究。对肠外断奶算法进行了调整，允许更早和更积极的肠外断奶，并将采用0.05 mg/kg/天的替杜glutide剂量。进一步的研究将确定肠外容积的减少是否能减少与肠外支持相关的并发症，甚至改善生活质量。目前正在为此目的制定SBS疾病特定问卷。对于轻度SBS和肠衰竭患者是否能永久脱离肠外支持并实现口腔自主，还需要进行更长时间的研究。长时间给药对疗效的影响尚不清楚，但短期替杜glutide研究的早期报告数据表明，替杜glutide的有益作用在终止治疗后3周内是可逆的。22这表明，长期的慢性治疗可能是必要的，以维持在肠外减量中看到的好处。研究替杜葡肽在肠切除后急性适应期可能的额外作用的机会可能存在。对SBS患儿的研究也是有必要的，因为与肠外支持相关的并发症在这组患者中更为突出。
致谢
我们感谢Kelly Tappenden，食品科学和人类营养系，伊利诺伊大学，厄巴纳，伊利诺伊州，美国，执行绒毛高度和隐窝深度形态测量。
参考文献
脚注
相互竞争的利益作者曾担任NPS Pharmaceuticals和Nycomed GmbH的顾问。
病人的同意获得的。
伦理批准本研究经美国、加拿大、丹麦、法国、波兰、德国、荷兰、英国和比利时的当地irb和医学伦理委员会批准进行。
出处和同行评审不是委托;外部同行评审。
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