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客观的低级的肠道炎症在肠易激综合症的病理生理学过程中发挥作用。在这个试验中,我们旨在评估mesalazine在IBS患者的疗效和安全性。
设计我们进行了三期,多中心,三级设置,随机,双盲,安慰剂对照试验在罗马III证实肠易激综合症患者。患者被随机分配到mesalazine, 800毫克或安慰剂,三次每天12周,和额外的随访12周。主要疗效终点是满意的缓解腹部疼痛/不适至少一半的周的治疗期。关键的次要终点是满意的整体IBS症状缓解。支持分析也进行分类反应患者的比例肯定答案的至少75%和> 75%的时间。
结果总共有185例IBS患者从21中心登记。主要终点,应答患者68.6% mesalazine组与安慰剂组的67.4% (p = 0.870;95%可信区间−12.8到15.1)。在探索性分析、规则或规则> 75%,75%的比例反应者是大mesalazine组差异超过11.6%的安慰剂(p = 0.115;95%可信区间−2.7%到26.0%)和5.9% (p = 0.404;分别95%可信区间−7.8%到19.4%),但这些差异并不显著。关键二级端点,整体症状改善mesalazine组与安慰剂相比效果达到15.1%的显著差异(p = 0.032;95%置信区间1.5%到28.7%)> 75%规则。
结论Mesalazine治疗并不优于安慰剂的研究主要终点。然而,子群的IBS患者表现出持续的治疗反应和福利从mesalazine治疗。
试验注册号码ClincialTrials.gov号码,NCT00626288。
- 肠易激综合症
- 临床试验
- 炎症细胞
- 腹部疼痛
- 肠道炎症
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来自Altmetric.com的统计
本研究的意义
已知在这个问题上是什么?
高比例的IBS患者显示肠道粘膜慢性炎症。
慢性炎症可能是多因素的,包括遗传因素,压力,特异反应性,前几次的传染性肠胃炎,改变肠道微生物群和上皮屏障的缺陷。
前一个概念验证试验表明,mesalazine总免疫细胞和肥大细胞的数量减少的结肠粘膜肠易激综合症患者。
有什么新发现吗?
这是第一个大型随机对照试验评估mesalazine在肠易激综合症的疗效和安全性。
Mesalazine没有改善的百分比满意的缓解患者腹部疼痛/不适至少一半的周的治疗期。
Mesalazine显著提高患者的比例整体满意的缓解IBS症状如果持续反应所需的治疗期(> 75%)。
它会如何影响临床实践在可预见的未来吗?
子群的IBS患者显示持续治疗反应和受益于mesalazine治疗。
介绍
肠易激综合症是最常见的功能性胃肠道疾病,腹部疼痛或不适与排便习惯的改变,和无序排便的特点。IBS影响10 - 20%的人口,导致明显减少影响了个人的生活质量。1肠易激综合症是一种异构的障碍包括消极的生活经历和创伤,特别是在生命的早期,遗传易感性和环境因素。肠易激综合症患者显示brain-gut轴功能障碍,包括焦虑、抑郁、肠道蠕动障碍和内脏过敏症。中央和周边的相对重要性在肠易激综合症病理生理学机制仍缺乏定义。2越来越多的证据显示微观和分子异常大的子集IBS患者。3最令人信服的证据表明炎症肠易激综合症是肠易激综合症的发展的示范3.7 - -36.8%的主题后急性传染性肠胃炎。4,5粘膜免疫激活和系统性也被广泛记录在IBS患者在缺乏以前的重大肠胃炎事件。3粘膜炎症与粘膜通透性增加,6肠嗜铬细胞的细胞增生和更高的组织的血清素,一个关键因素参与肠道感觉运动功能的控制。7,8另一个关键发现炎症与IBS症状和病理生理学的一代的观察过继转移的粘膜活检上层清液诱发感觉疼痛通路的激活9,10并在收件人啮齿动物肠神经系统异常反应。11 - 13有趣的是,这些反应在很大程度上减少了几种因素包括蛋白酶和拮抗组胺。9,10,12,13慢性炎症的起源在IBS患者仍未确定,但这可能是多因素的,包括遗传倾向,14,15压力,16特异反应性,17不正常的肠道微生物群18和更高的黏膜渗透性增加抗原暴露的黏膜细胞腔的抗原。6
综上所述,above-reported证据提供测试的有效性的基本原理对IBS患者肠道抗炎化合物。在此前的一项随机,安慰剂对照概念验证试验,我们发现与安慰剂相比,mesalazine总免疫细胞的数量,降低T细胞和肥大细胞在IBS患者的结肠粘膜。19虽然这个审判是动力不足检测影响症状,一种很有前途的改善病人的一般健康被确认。19此外,皮质类固醇治疗无效时症状改善传染病后IBS患者至少在29日,20.肥大细胞稳定机制,如色甘酸钠21和酮替芬,22展示出了有前景的结果尤其在IBS腹泻、暗示作用的免疫机制和肥大细胞在IBS症状的一代。然而,需要精心设计的控制的研究来证实这些药物在肠易激综合症的疗效。最后,mesalazine是首选的治疗治疗(临床改善,不一定是缓解)和维护临床缓解期患者有轻度到中度的加州大学。23
在目前的研究中,我们评估的临床疗效和安全性mesalazine反对安慰剂在一个大的阶段3,随机、双盲、安慰剂对照、多中心研究IBS患者。
方法
研究设计
这是第三阶段,随机,双盲,安慰剂对照,parallel-arm、多中心试验旨在研究成人患者的mesalazine IBS的临床疗效和安全性。这项研究包括筛选期2周,12周的安慰剂对照治疗期和12周随访期间(图1)。筛选阶段后,符合条件的患者被随机分配到mesalazine每日三次,每次800毫克或安慰剂在1:1的比例。所有的科目都盲目地分配通过刮刮卡的两个治疗组(mesalazine或安慰剂)根据电脑随机赞助商提供的列表。验证SAS程序所使用的是一个独立的统计学家来生成一个随机列表与块,块大小= 4,预先分配中心。所有的患者,研究人员和支持人员对随机码也不清楚。代码都是保密的,直到研究结束时随机代码数据库锁定后被打破了。研究访问进行每两周治疗期间,每4周随访期间。
研究设计。有一个筛选期前2周随机(1:1),12周的安慰剂对照治疗期和12周随访期。研究访问发生在治疗期间每两周,每4周随访中。
协议是由协调中心设计(GB,抄送,RC VS)。数据收集的调查人员在每一个意大利的21个考试中心的监督和监控的赞助商在制药行业服务(opi)(合同研究组织)。opi人员、合作协调中心,分析了试验数据。统计分析计划(SAP)和赞助商批准发布数据库锁的截断符号前治疗。
研究的患者
符合条件的患者症状会议罗马III肠易激综合症的诊断标准1被招募在意大利共有21个研究中心。包含和排除标准报告在网上补充文件。
研究评估
访问发生在筛选,在基线(随机访问),在治疗期间每两周。在随访期间,每月访问发生。研究数据收集是通过临床病例报告一篇论文形式进行。病人每天记录所有症状病人在一篇日记。使用处方药和不良事件记录在每个访问。额外的安全数据,如血液学、血液化学和生命体征监测。
主要终点是评估使用二进制规模基于病人每周回答以下的问题:“你有满意的缓解你的腹部不适或疼痛在上周?“患者分为反应者,如果他们在至少50%的周报告一个肯定的答案在三个月的治疗期(50%规则)。探险的分析也执行。患者分为反应者,如果他们报道的比例肯定的答案至少75%或> 75%的治疗时间(分别为75%规则,> 75%规则)。75%的规则被预先计划,记录在SAP,而执行的规则是事后> 75%,安慰剂效应最小化的意图和优化drug-placebo差异。
关键二次端点使用二进制规模评估是基于病人每周回答以下的问题:“你有满意的缓解整体IBS症状在上周?“患者分为反应者,如果他们在至少50%的周报告一个肯定的答案超过3个月的治疗期。探险的分析也执行。患者分为反应者,如果他们报道的比例肯定的答案至少75%或> 75%的治疗时间(分别为75%规则,> 75%规则)。
的其他二级端点包括日常评估腹部疼痛或不适,腹胀和一般福祉,监控使用10点视觉模拟量表,每日排便次数和一致性评估(通过布里斯托粪便规模形式)。的治疗期间,患者被要求评估他们的整体满意度治疗使用10点视觉模拟尺度。每周的救援药物也被计算。此外,病人完成了IBS-specific生活质量问卷(IBS-QoL)24和短小精悍的36项健康调查(SF-36)25年底在基线,后续的治疗期和结束时。
统计分析
基于我们之前的概念验证研究,19我们估计的样本量研究假设在安慰剂组30%的患者和55% mesalazine集团将符合标准的主要目标,即反应患者的百分比。样本136名患者(68名患者在两个治疗组)是需要80%力量显示25%差别组显著性水平为0.05。假设的辍学率为23%(36/159),样本大小调整到178例患者根据弗里德曼的公式。
所有受试者都至少有一个剂量的研究治疗包括人口安全。所有随机病人至少一个剂量的研究药物和至少有一个评价的主要终点是包含在意向处理(ITT)人口。所有患者随机完成整个治疗期间没有任何重大偏离协议程序都包含在每个协议(PP)的人口。
人口的主要功效是ITT公司。分析PP人口进行支持性的数据。这两个分析的结果进行评估的一致性。应答患者的百分比计算,治疗组之间的差异百分比是一个χ测试通过2测试。为了评估治疗的效果随着时间的推移,重复的物流模型应用措施。辍学患者以以下方式处理:如果中止的原因是无效的治疗,患者视为无;对于所有其他原因,在早期停用的情况下,一个流行的方法是采用。在这种方法中,不完整的数据都被忽略了。为了说明结论的可靠性,进行了敏感性分析。最好的场景和最糟糕的场景被认为患者缺失值。在第一种情况下,缺失值替换为肯定的答案,后者与消极的答案。执行的分析也采用完整的情况下方法,只考虑病人没有缺失的数据。比较结果的一致性和如果他们导致相似的结论有合理保证信息的损失没有影响整体研究的结论。 The Cochran–Mantel–Haenszel test was applied to test the difference in proportion between treatment groups, adjusting for site and for IBS type. The Breslow–Day test was applied in order to evaluate the homogeneity in the OR among sites and IBS types.
所有的次要疗效分析ITT人口。关键的二次端点,满意的缓解患者总体的百分比IBS症状,同样的方法采用的主要终点是应用。评估治疗的整体满意度之间的差异与治疗的治疗期间,未配对t检验或Mann-Whitney测试应用,根据数据分布。评估治疗的区别在腹部疼痛/不适,腹胀和一般福祉强度,协方差分析(ANCOVA)模型重复措施应用考虑值在星期2和星期1,星期治疗和治疗一周的交互效果。正常是评估通过Shapiro-Wilk测试。在non-normality数据的情况下,一个秩变换应用。大便频率和一致性被治疗组和。每周总结描述性统计的凳子被周治疗组和频率。每周的救护性治疗与汇总统计计算和描述治疗组和星期。IBS-QoL在基线和SF-36问卷数据记录,最后的治疗和随访结束时被治疗。 The difference in answer distribution between treatments was tested by means of a Cochran–Armitage test for trend (exact version in case of cell numerousness lower than 5). No correction for multiple comparisons was applied due to the exploratory nature of this analysis. To evaluate the difference between treatments in total score and subscores, the ANCOVA model for repeated measures was applied considering value at baseline, treatment, time point and interaction treatment–time point as effect.
所有统计测试进行的显著性水平α= 0.05。数据分析通过SAS系统的Windows V.9.2。
结果
研究的患者
流程图的入学率和随机研究的报道图2。这项研究从2008年2月到2012年3月进行。总共有185例IBS患者纳入研究。登记病人中,五没有随机,被排除在分析。88年总共有180患者被随机分配到mesalazine和92安慰剂治疗组。一个病人随机安慰剂组没有至少需要一剂研究的治疗。因此,人口由179名患者的安全。其他七个患者被排除在ITT人口,因为他们没有任何评价的主要终点。因此,172例接受至少一个剂量的研究药物和被包含在ITT人口。在180名随机患者,50个病人过早地停止了治疗。 The primary reason included consent withdrawal (17 patients), adverse events (14 patients), lost during follow-up (8 patients), protocol violation (6 patients) and other reasons (5 patients). Protocol violations are reported in the online supplementary file. Overall, 85.5% of patients in the safety population took the study treatments, with compliance between 70% and 120%. Demographic and baseline characteristics of the safety population were similar between treatment groups and are reported in表1。
的招生和随机研究的流程图。总共有185例IBS患者纳入研究。其中,五没有随机,被排除在分析。88年的180名患者随机分配给mesalazine和92年安慰剂。一个病人随机安慰剂没有至少需要一剂研究的治疗。其他七个患者被排除在意向处理(ITT)人口,因为他们没有任何评价的主要终点。因此,172受试者包括ITT人口。页,每个协议。
主要疗效分析
满意的缓解腹部不适或疼痛
重复的物流模型的措施并没有透露治疗效果显著(p = 0.324),和治疗之间的交互和时间(p = 0.897)。答案与时间之间存在着显著的差异(p < 0.001)。使用相同的模型来测试简单的主要作用,没有发现统计学意义在任何一周的治疗,尽管边缘效应(p = 0.060)为第八周了(图3一个)。
主要疗效分析(令人满意的缓解腹部疼痛或不适)。重复的物流模型的措施并没有透露治疗效果显著(p = 0.324)和治疗之间的交互和时间(p = 0.897)。答案与时间之间存在着显著的差异(p < 0.001)。使用相同的模型来测试简单的主要作用,一个边缘显著的影响(p = 0.060)导致的第八周(a)。根据流行方法,响应者mesalazine组患者68.6%和67.4%在安慰剂组,与δ的差异有利于mesalazine组1.2% (p = 0.870;95%置信区间−12.8%到15.1%)(B)。探险的分析。75%规则,mesalazine组中43.0%的患者反应者和31.4%的安慰剂组,δ的差异为11.6% (p = 0.115;95%可信区间−2.7%到26.0%)(B)。规则> 75%,32.6%的回答者患者识别mesalazine组和安慰剂组26.7%的患者,与δ的差异为5.9% (p = 0.404;95%置信区间−7.8%到19.4%)(B)。
根据流行方法,响应者mesalazine组患者68.6%和67.4%在安慰剂组,与δ的差异有利于mesalazine组1.2% (p = 0.870;95%可信区间−12.8%到15.1%)(图3B)。非统计性显著结果确认页人口,应答患者75.0% mesalazine组与安慰剂组的76.2% (p = 0.878;差异=−1.2%;95%可信区间−16.4%到14.0%)。患者没有丢失数据,应答患者79.1% mesalazine组与安慰剂组的78.3% (p = 0.904;差异= 0.8%;95%可信区间−12.9%到14.6%)。“最糟糕的情况”和“最佳方案”,结果是相似的,这表明缺失数据对主要结果没有影响。Breslow-Day测试或在网站显示不均匀性差异(p = 0.464)和肠易激综合症亚型(ie, IBS便秘(IBS-C), IBS腹泻(IBS-D),混合IBS (IBS-M);p = 0.193)。显示肠易激综合症患者应答亚型的百分比报告在网上补充文件。
探险的分析
图3B显示了执行支持分析考虑病人急救员如果他们报道的比例肯定的答案在至少75%和> 75%的3个月的治疗,采用流行的方法。75%规则,响应者mesalazine患者43.0%组与安慰剂组31.4%,δ的差异为11.6% (p = 0.115;95%可信区间−2.7%到26.0%)。> 75%规则,应答患者32.6% mesalazine组和安慰剂组26.7%的患者,与δ的差异为5.9% (p = 0.404;95%可信区间−7.8%到19.4%)。
考虑治疗和随访期间在一起,没有明显的差异之间的应答率观察mesalazine和安慰剂组(分别为67.4%和61.6%;p = 0.426;差异= 5.8%;95%可信区间−8.46%到20.09%)。
次要疗效分析
令人满意的整体IBS症状缓解
物流模式重复治疗措施并没有透露统计上显著的影响(p = 0.155),和治疗之间的交互和时间(p = 0.640)。答案与时间之间存在着显著的差异(p = 0.004)。使用相同的模型来测试简单主效应,在星期3边缘检测到显著的影响(p = 0.060)和统计显著性检测在星期5 (p = 0.038) (图4一个)。
次要疗效分析(令人满意的整体IBS症状缓解)。重复的物流模型治疗措施并没有透露统计上显著的影响(p = 0.155)和治疗之间的交互和时间(p = 0.640)。答案与时间之间存在着显著的差异(p = 0.004)。使用相同的模型来测试简单主效应,在星期3边缘检测到显著的影响(p = 0.060)和统计显著性检测在第5周(p = 0.038) (a)。根据流行方法,响应者mesalazine组患者66.3%和61.6%在安慰剂组,与δmesalazine组的4.7% (p = 0.525;95%置信区间−9.7%到19.0%)(B)。探险的分析。75%规则,mesalazine组中46.5%的患者反应者和34.9%的安慰剂组,δ的差异为11.6% (p = 0.121;95%可信区间−3.0%到26.2%)(B)。规则> 75%,38.4%的回答者患者识别mesalazine组和安慰剂组23.3%的患者,与δ的差异为15.4% (p = 0.032;95%置信区间1.5%到28.7%)(B)。
根据流行的方法,响应者mesalazine组患者66.3%和61.6%在安慰剂组,与δmesalazine组的4.7% (p = 0.525;95%可信区间−9.7%到19.0%)(图4B)。患者中没有丢失数据,应答患者73.1% mesalazine组与安慰剂组的71.0% (p = 0.783;差异= 2.2%;95%可信区间−13.0%到17.2%)。也获得了类似的数据与“最糟糕的情况”和“最佳方案”,表明缺失数据对结果没有影响。Cochran-Mantel-Haenszel发现没有统计上的显著差异治疗组之间的比例调整的网站(p = 0.513)。应答患者的比例根据IBS亚型报告在网上补充文件。
探险的分析
图4B显示了支持分析采用流行的方法。75%规则,mesalazine组中46.5%的患者反应者和34.9%的安慰剂组,δ的差异为11.6% (p = 0.121;95%可信区间−3.0%到26.2%)。规则> 75%,38.4%的患者反应mesalazine组和安慰剂组23.3%,δ的差异为15.1% (p = 0.032;95%可信区间1.5%到28.7%)。
考虑治疗和随访期间在一起,没有明显的差异之间的应答率观察mesalazine和安慰剂组(分别为69.8%和59.3%;p = 0.151;差异= 10.5%;95%可信区间−3.8%到24.7%)。75%规则,41.9%的患者反应mesalazine组与安慰剂组的29.1%。不同的是12.8%,边缘显著(p = 0.080;差异= 12.8%;95%可信区间−1.4%到27.0%)。
腹部疼痛/不适,腹胀,大便的特点
表2描述性统计报告治疗组和一周腹部疼痛/不适和肿胀。ANCOVA模型重复措施应用于变化和值在2周没有检测到显著统计学差异治疗组对所有上述分析(腹部疼痛/不适:p = 0.903;腹胀:p = 0.184)。没有发现治疗组相关区别粪便一致性和大便频率(见在线补充文件)。
幸福指数、IBS-QoL SF-36和满意的治疗
表2描述性统计报告一周治疗组和一般福祉,IBS-QoL SF-36。
ANCOVA模型重复措施应用于变化与基线的治疗和随访结束时,应用于一般福祉,IBS-QoL和SF-36数据,并没有显示出显著区别治疗。
IBS-QoL分数的特点是高可变性。除了性分数保持不变,所有其他项目的跟进与基线显示值mesalazine组高于安慰剂组,但两组之间没有显著差异(数据没有显示)。
SF-36分数的特点是高可变性。除了角色限制由于情绪问题的分数,活力,社会功能评分和全球精神评分,所有其他项目的跟进与基线显示值mesalazine组高于安慰剂组,但两组之间没有显著差异(数据没有显示)。
治疗的总体满意度平均为6.4±2.5 mesalazine组和安慰剂组5.8±2.7 (p = 0.266)。
救援药物
在安慰剂组,救援药物的平均频率高于mesalazine集团在大多数周的观察,但是差异没有统计学意义。ANCOVA模型中的重复措施在每周抢救用药频率,治疗效果(p = 0.482)和交互处理一周效果显著(p = 0.492)。
讨论
这个多中心对照试验评估的有效性和安全性mesalazine治疗肠易激综合症患者。患者的比例给予肯定的答案每周问题满意的缓解腹部疼痛或不适> 50%的治疗期是这项研究的主要终点。截止值,与安慰剂相比,mesalazine不会增加反应者的百分比。
有几个原因解释为什么我们选择作为主要终点满意的缓解腹部疼痛或不适至少50%的周超过3个月的治疗期。首先,充足的或令人满意的缓解腹痛或整体IBS症状是肠易激综合症的主要结果评估标准试验时的研究设计。26反应被认为是患者足够的或令人满意的救济在至少50%的周治疗期。27,28这些二进制端点被用于在IBS的几个试验。27,29日IBS的腹痛是关键症状与疾病的严重程度相关30.和医疗资源的使用。31日第二,在我们之前的概念验证研究中评估mesalazine在肠道免疫细胞的影响,我们观察到一个有前途的影响mesalazine腹痛。19
新的食品和药物管理局和欧洲药品局推荐端点大大不同于过去,32使复杂的新旧之间的比较研究。基于先前的研究显示相似程度的免疫细胞激活IBS-D患者和IBS-C33我们假设mesalazine可以有效地减少在所有子组的IBS患者腹痛。符合这一假设,我们没有任何明显的治疗反应差异基于排便习惯。
的一个可能的解释缺乏mesalazine使用50%的截止值的影响可能是高安慰剂反应在这个实验中,这可能掩盖了药物疗效。的访问计划,一个简短的磨合过程,从三级中心和病人的选择主要终点的类型可以选择高安慰剂反应记录中的所有扮演了一个角色在当前的研究中,34,一般来说,高水平的反应。此外,男性和女性受试者的入学率和轻微症状的患者,由于缺少一个最低要求的严重性腹部不适或疼痛或疾病持续时间在入选标准,可能是导致高安慰剂反应。这项研究的另一个局限性小样本大小有关。数据表明mesalazine积极作用但没有达到统计显著表明2型错误。样本容量的计算可能是受限于缺乏数据从先前的安慰剂对照试验评估mesalazine在IBS的功效,除了我们之前的概念验证研究。19
通过增加的百分比定义反应所需的时间(75 > 75%规则),我们发现明显更高的响应率mesalazine组与安慰剂组相比。这种效果是令人满意的缓解腹痛明显以及在整个IBS症状端点。特别是,显著改善整体的满意的缓解IBS症状被发现> 75%规则。δ的区别在安慰剂是> 15%,治疗所需的数量是7。> 75%的规则是一个更为严格的结果衡量和选择一个小比例的反应。这些数据表明,子群的IBS患者mesalazine比安慰剂好回应。这些限制性措施结果tegaserod之前使用28和linaclotide35试验和有助于区分“持续”从这些对安慰剂反应者的积极治疗。符合这一观点,在两个随机试验linaclotide慢性便秘,只有5%的受试者接受了安慰剂被认为是反应由于主要终点的严谨。35然而,由于这些的探险的性质分析,还需要进一步的研究来证实这些结果。
除了改善整体IBS症状75%规则,mesalazine改善反应的比例在第八周疼痛和不适(50%规则)和反应比例总体症状在周3和5(50%规则)。也是一个趋势有更好的改善疼痛强度和膨胀以及生活质量和较低的要求与mesalazine救护性治疗,尽管这些数据没有达到统计学意义。
虽然一亚组病人mesalazine治疗响应更快,我们的数据不允许来识别这些主题。患者轻度粘膜炎症是可能的候选人良好的反应。在先前的研究中,我们表明,低级的肠道炎症存在大约一半的人口肠易激综合症。33,36然而,在目前的研究中,我们没有预选这些病人的需求会显著降低升学率侵入性技术。
类似的患者百分比mesalazine组和安慰剂组的不良事件。此外,mesalazine的有利的安全性是在维护缓解长期研究的加州大学。37尽管研究显示没有重大不良事件mesalazine组与安慰剂相比,长期需要更大规模的研究来评估这个问题在IBS患者。
总之,本研究的结果表明,很多病人表现出持续的治疗反应和受益于mesalazine疗法。更大规模的研究评估临床预测和确认所需mesalazine现在的有利影响。
确认
我们感谢加布里埃尔Bartesaghi从迄今为止,焦燕雄。一个and to Daniela Garavaglia and Aldo Poli from OPIS for their constant support in all phases of the study and assistance in the preparation of the manuscript. We would like to acknowledge the contribution of the following study participants during the trial: Angelo Andriulli, Rosanna Cogliandro, Lara Bellacosa, Giovanni Carini, Maria Raffaella Barbaro.
引用
补充材料
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补充数据
仅这个web文件已经由英国医学杂志出版集团从一个电子文件提供的作者(年代)和没有对内容进行编辑。
在这个数据补充文件:
- 数据补充1——在线补充
脚注
贡献者GB, CC、RC、和研究计划,设计了协议,导致了写的手稿和病人的筛查和定期访问。弗吉尼亚州,GB, FB, MB, AB,磅,FB, PB, MC, RC, BG, MLS,点,MN,先生,,MLS, MV和广州导致患者的筛查和定期访问。所有作者对研究数据的访问,进行审核和批准最终的手稿。
资金本研究支持,迄今为止,公司。Trezzano罗莎,意大利米兰。资助机构没有参与研究设计、数据收集、分析、解释或报告的写作。
相互竞争的利益GB顾问,顾问委员会服务,收到了演讲者的费用、报酬和旅游支持会议研究发起人的相关研究,并咨询费用和/或议长费用收到达能益力多,铁木,Malesci,雀巢,新手,协同作用,阿尔法瓦色尔曼、Almirall和夏尔。CC获得研究经费和旅行从研究会议的赞助商的支持。弗吉尼亚州是一个顾问/演讲者,就职于咨询委员会或接收研究资助fromG iuliani, Abbvie,录音内容,显示出,武田,奈科明,夏尔,Cosmo制药,截止到现在,丝绸,Hospira,大冢,阿斯特拉捷利康,Dicofarm,阿尔法瓦色尔曼、强生(Johnson & Johnson)。FB获得研究经费、旅游支持从阿尔法Wasserman会议和演讲费,Aptalis,阿斯特拉捷利康,迄今为止。先生收到旅行从研究会议的赞助商的支持。VS已收到咨询费用和/或议长费用从阿尔法沃斯曼,Almirall, Angelini Aptalis, CM&D制药,Farmaderma,铁木,Italchimici,詹森,Norgine,夏尔,武田,Valeas,活力和Zeria。其余作者披露没有冲突。
病人的同意获得的。
伦理批准协议是由一个独立的伦理委员会批准在每个中心和执行根据赫尔辛基宣言和良好的临床实践的原则。
出处和同行评议不是委托;外部同行评议。
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