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原发性硬化性胆管炎(PSC),环形纤维化肝内和肝外胆管周围进行性肝病导致没有有效的治疗除了肝移植。1胆管周围结缔组织的同心积累表明cholangiocyte在PSC发病机制中扮演着不可或缺的角色。然而,启动cholangiocyte表型的变化以及cholangiocytes peribiliary细胞外基质与细胞免疫细胞和基质成分在很大程度上是未知的。在过去的10年中,全基因组关联研究在PSC显示> 20风险基因。2 - 5一个重要的观察,可以从这些数据,这也适用于其他非孟德尔表型,是主要风险的贡献可能来自一个或多个环境资源,而不是遗传畸变。事实上,在PSC,我们估计< 10%的整体责任占基因的发现;与推断为假设,更大的人口研究,不太可能超过30% - -40%。6 7研究解剖其余环境贡献PSC和其他复杂疾病是方法论上的挑战。整个一生中暴露的有机体最近被称为exposome8,包括无数的组件的外部(如外源性物质)和内部环境(如肠道微生物)。
有一个悠久的传统和医学检测感染风险的有效手段。罗伯特•科赫在19世纪末提出的标准来确定一个传染性疾病。9其中包括(i)与疾病相关的生物经常,(2)生物可以隔绝的主机和生长在文化和(iii)时的疾病也可以复制生物引入健康的易感宿主。随着核酸序列的识别微生物的发展,以及认识到一个特定的微生物的行为可以影响到它所在的社区,科赫公司的原始假设进化。10 11更具体地说,概念给出了将文化无关的技术,能够识别假定的病原体核酸序列甚至microbe-derived产品(如短链脂肪酸)与分辨率的病变组织,减少疾病和提高临床复发。11这些想法认为科学界应该考虑传染病因果关系在更广泛的系统生物学背景下…”和“…随着技术的进步和新的科学发现,必须有动态适应的科赫法则…”。10最近的例子扩展模式从而合并转移身体weight-associated, IgA-associated或肝脏injury-associated肠道微生物群在肥胖的因果关系,分别IBD或酒精性肝炎。12 - 14
更少的传统,只有初步的工具来检测非传染性医学环境因素。的强烈的环境因素在PSC责任由遗传研究中,复议PSC如何可能实现但是及时修订科赫公司的标准。理由这一命题的几套可以考虑,每一个都将在这个评论。这些包括(i)科赫法则来解释复杂的进化exposure-driven疾病,10 11例如,肥胖和炎症性肠病12日15;(2)相似之处cholangiocyte表型和下游信号通路之间的二次硬化性胆管炎(SSC)由于直接微生物感染(如隐孢子虫以及)16和PSC;(3)越来越多的证据支持的关键作用肠道微生物组在PSC的发病机制17;在PSC (iv)类似的遗传体系结构原型exposure-driven自身免疫性疾病,腹腔疾病18;和(v)类似的遗传体系结构在PSC淤胆型药物引起的损伤。19日20
我们开始研究cholangiopathy感染艾滋病毒的患者(一种SSC由于胆道感染机会病原体,包括C以及)21因为这是一个重要的临床问题,由于我们的临床经验C以及全身的SSC。22总结重点从多个体外和体内研究,16日23我们发现C以及通过逆行,大概从小肠胆道树的入侵,导致炎性,激活cholangiocyte表型,过程的关键分子(如toll样受体,抑制核转录因子KB、C / EBPβ和国家管制当局方面)。24日25日此外,感染与细胞因子改变cholangiocyte和microrna的表达有关26日27日以及炎症和纤维化。16最近,和相关评论,我们指出,几乎所有的变化称为cholangiocyte入侵的结果C以及也发生在microbial-derived产品(如脂多糖,鞭毛蛋白)作为另一种微生物本身。25 28此外,cholangiocytes体外培养衰老表型(即增殖抑制),可能涉及这些相同的途径和过程,当长期暴露于microbial-derived-products29日(图1)。重要的是,我们发现这些途径和过程是人类PSC可能有效。
cholangiocyte激活模型。(一)胆管由cholangiocytes排列,专门的上皮细胞在正常生理条件下修改胆汁通过水的运输,离子和溶质。门户myofibroblasts毗邻胆管上皮细胞内的门户系统,不同于肝星状细胞行肝血窦;都可以区分矩阵有害条件下沉淀myofibroblasts。(B) Cholangiocytes存在于一个恶劣的环境,接触到各种各样的侮辱,如微生物,其分子模式、危险分子模式、外源性物质和胆汁在胆汁淤积段损失(来自各种潜在的机制,如氧化应激)。识别这些侮辱,例如,通过病原体识别受体或受体有关的分子模式,促进一个激活cholangiocyte表型特点是profibrotic增殖和分泌的增加(如结缔组织生长因子)和促炎介质(如白介素6和8)。在这个模型中,激活cholangiocyte促进肝胆管的修复过程和招募各种先天(如巨噬细胞)和专业(如T细胞)的免疫细胞。持续的侮辱,一些受伤cholangiocytes进入细胞的衰老状态,特点是退出细胞周期,和过渡hypersecretory促炎的状态,也就是说,senescence-associated分泌表型。等持久性、炎症/纤维环境将导致硬化性胆管炎。复制Kari c . Toverud的许可。
一系列不同的发表和未发表的数据独立进化,表明,从不同的角度来看,微生物对PSC的贡献。这些数据在PSC患者包括(i)的微生物cholangiocytes受体的表达,30.bacterobilia的发生,31日32(3)菌血症门户的静脉系统,33(iv)承诺抗生素在控制研究的结果34-37和(v)基因组关联位点与主机/微生物相互作用。38临床肠道之间的关系(包括潜在的那些居住在其中的微生物)和肝脏在PSC成立50年前的观察PSC经常发生在IBD的设置。39 40最近发表的一系列研究肠道表明,肠道微生物在PSC是不同于那些微生物群落在IBD患者没有PSC和健康对照组。41-44肠道微生物群落和肝脏的关系是双向的,这意味着有一个影响宿主因素在人类肠道微生物群的胆汁和肠道分泌物和免疫系统,尽可能从微生物代谢物和选民通过肠道粘膜和门脉循环(图2)。17支持的肠道微生物群作用PSC也来自研究在无菌鼠。胆汁中胆汁酸毒性模型(Abcb4- / -),观察胆管疾病的恶化的无菌动物与传统相比提高了老鼠。45相比之下,在immune-driven点头。c3c4模型,观察胆管疾病的改善在无菌的动物。46这些差异突出gut-derived暴露之间的关系的复杂性和肝脏胆管,并表明,各种组件的PSC发病机制可能影响不同。现在迫切需要进一步的研究来链接PSC的微生物群落变化及其代谢和免疫影响肝胆的生理和疾病。
gut-liver关系原发性硬化性胆管炎(PSC)。之间存在双向关系肠道和肝脏的交货条件肠道的内源性代谢产物和生物活性的化合物(如胆汁酸)。相对地,有一个持续交付的化合物从肠道环境通过门户血液到肝脏。在这两国的概念,肠道微生物群和肝脏组成一个完整的生理机械内生以及外部因素的影响下,在cholangiocytes的作用需要进一步关注。复制许可Ref。17。
鉴于上述考虑支持环境的重要性在PSC的发病机制,许多关键问题在很大程度上仍悬而未决。例如,什么是潜在的环境暴露在PSC的本质?这是一个小分子或peptide-derived物质吗?饮食还是微生物来源(或两者兼而有之,这意味着异型生物质转化微生物代谢)?是单数和特定的性质(如谷蛋白在腹腔疾病)或它是一个复合微生物的影响(如最有可能在克罗恩病)?有不同的因素引发和推动疾病负责,分别吗?在这个时候,这些问题的答案只能提供基于间接证据。从遗传的角度来看,强烈的人类白细胞抗原(HLA)二级协会(DRB1)也暗示了至少一个奇异诱发复合关键重要的,类似于腹腔疾病或药物引起的损伤的情况图3)。47相比之下,non-autoimmune的遗传结构,炎性疾病如克罗恩氏病在很大程度上是不同的(图3),可能是由于环境因素参与更广泛的光谱。进一步思考,在腹腔疾病和药物引起的肝损伤,新陈代谢疾病至关重要的网站本地化(转谷氨酰胺酶2在腹腔疾病的近端小肠,药物引起的肝损伤的肝)。在PSC,疾病分布横跨在大多数的回肠末端结肠(右侧优势)的整个表面肝内和肝外胆管。我们所知的胆道上皮细胞的代谢机械部分的表面(cholangiocytes)与肝细胞和肠上皮细胞相比仍相对简陋的。这也使得评估可能是什么组件参与致病因素非常困难。可能,如所示图4,从目前已知的基因co-variables PSC工作发展,特别是HLA II级,是一种更直接的方式确定的身份比无偏组学技术提供广泛的诱发因素,相关数据。
全基因组关联研究结果显示为曼哈顿的情节。原发性硬化性胆管炎(PSC)和典型的自身免疫性疾病,有一种强烈的人类白细胞抗原协会(6号染色体)。类似的遗传结构也出现在特定的环境因素引起的疾病(以药物引起的肝损伤和腹腔疾病),这个疾病的情况形成鲜明对比,一个复合环境的侮辱,以节段性回肠炎。该图显示了曼哈顿情节与结果(A) PSC的全基因组关联研究(B) flucloxacillin-induced肝损伤,(C)腹腔疾病和(D)克罗恩氏病。X轴显示染色体的位置,Y轴日志10p值协会的统计数据。面板(B)与裁判许可转载。19。板(A)、(C)和(D)从数据绘制Ref。20。
腹腔疾病模型原发性硬化性胆管炎(PSC)的易感性。在腹腔疾病,疾病有关的人类白细胞抗原(HLA)变异蛋白的直接自适应免疫反应。暴露在蛋白,以及由此产生的gluten-specific适应性免疫,分别需要保持自身抗体生产和腹腔疾病的免疫病理反应。这样观察挑战自身免疫的概念需要对自体抗原免疫激活。可能因此推测,强烈的基因HLA关联PSC(和其他自身免疫性疾病)指向特定的因果关系的环境因素决定的HLA抗原(Ag) / t细胞受体(TCR)交互。在这个概念中,遗传和环境因素与疾病的因果关系有依赖性暗示遗传风险因子可能持有的线索的身份致病的环境因素。为进一步阅读,看到裁判。47岁。复制Kari c . Toverud的许可。
总之,科赫法则的进化基于新技术的可用性,在细胞内信号通路的相似性,过程和病理生理SSC和PSC的结果,以及最近的数据强烈暗示PSC的肠道微生物的重要作用,证明认真考虑和进一步的实验来测试PSC的可能性是由环境引起的风险。遗传和环境因素是分不开的因果关系和相互依存的PSC和任何疾病一样,和特定基因的发现在过去的十年里,特别是HLA相关,可能因为这个原因指导前进的道路是十分具有挑战性的研究空间。cholangiocyte的分子机制可能会扮演一个关键的角色在这个基因-环境的十字路口,和基础研究,加强我们对正常的理解,激活cholangiocyte函数是迫切需要为他们的参与测试假定的致病因素。
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脚注
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