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客观的肠道炎症已建议在发展中发挥作用的帕金森病(PD)和多系统萎缩(MSA)。来测试假设IBD与PD和MSA的风险有关,我们进行一个全国性的以人群为基础的队列研究。
设计所有个人患有IBD的队列由在丹麦期间1977 - 2014 477 (n = 76)和non-IBD个人从一般人群,他们可比的性别、年龄和重要地位(n = 7 548 259)。所有群成员从炎症性肠病诊断/索引日期之后发生的PD和MSA(根据丹麦国家病人登记)。
结果IBD患者PD的风险增加了22%,相比之下,non-IBD个人(HR = 1.22;95%可信区间1.09到1.35)。的风险增加在场独立在炎症性肠病诊断、年龄性别或后续的长度。MSA的总体发病率很低在我们的研究中,和回归分析表明倾向更高的风险MSA IBD患者与non-IBD个人(HR = 1.41;95%可信区间0.82到2.44)。估计是类似的男性和女性。帕金森症的风险增加是明显高于在UC患者(HR = 1.35;95%可信区间1.20到1.52),而不是在克罗恩病的患者明显不同(HR = 1.12;95%可信区间0.89到1.40)。
结论没有,这个全国性的队列研究显示了一个重要的IBD后来PD的发生之间的联系,这是基本符合最近的科学发现的潜在作用胃肠道炎症在帕金森疾病的发展。
- 帕金森病
- 帕金森症
- 炎症性肠病
- 风险比
- 炎症
- 肠神经系统
来自Altmetric.com的统计
本研究的意义
已知在这个问题上是什么?
证明帕金森病(PD)仅限于障碍的运动和它涉及一些非临床特征包括胃肠道障碍。
这些障碍出现在疾病的早期,显著增加透析相关并发症。
肠道炎症,炎症性肠病的标志性症状,也可以发生在PD患者和可能反映了PD病理的最早表现。
有什么新发现吗?
在这个全国性的以人群为基础的研究涵盖了1977 - 2014年期间,我们发现了一个明显的风险增加帕金森症患者的炎症性肠病与non-IBD个人。
这加强了一个“肠脑轴”理论,在肠道环境影响中枢神经系统的功能和肠道失衡可能会先于PD病理。
它会如何影响临床实践在可预见的未来吗?
研究表明,临床医生应该意识到IBD的患者,帕金森症的症状和需要进一步调查研究表明肠道炎症的作用,brain-gut-microbiome轴在帕金森症的病因学。
前驱阶段的相关联的风险因素的识别PD早期干预研究可能使我们能够修改或减缓疾病的进展。
介绍
炎症性肠病、克罗恩病(CD)和溃疡性结肠炎(UC)在青年成年期慢性病发病。在加州,炎症是肤浅的,只有影响结肠,而在CD,透壁的炎症反应和可能影响整个消化道。1炎症性肠病的特点是慢性炎性免疫活动特征目前还建议是神经退行性疾病的基本元素。肠道炎症可能是特别的相关性在帕金森症的发病机制,包括帕金森病(PD)2和多系统萎缩(MSA)。
细胞内聚集的α-synuclein(α-syn)是帕金森症的病理特点,α-syn是神经元在PD路易小体的主要成分,而在MSA,α-syn骨料被发现主要在少突神经胶质3 4与磷酸化金丝雀- 129是最主要的病理形成(p-α-syn)。5感兴趣的,一个特定的模式p-α-syn骨料可以被识别的肠神经系统(ENS) PD患者。这种积累很可能与炎症过程和肠道屏障障碍有关。6
炎症性肠病与扰动导致肠道免疫内稳态故障在肠道微生物群的免疫反应。7众所周知,有炎症性肠病的遗传易感性。全基因组关联研究已经报道了富亮氨酸重复激酶2体内基因LRRK2()基因的一个主要基因位点为CD与易感性增加有关。8 - 10体内基因LRRK2有趣的是,是最常见的基因家族和零星的PD和MSA有关。10 11最近发现LRRK2是参与调节炎症反应和α-syn间隙。12我们的观察表明,先天免疫反应的缺陷可能负责α-syn积累。13
因此,当前状态的艺术背后致病机制震颤麻痹支持肠道炎症和PD和MSA的发展之间的联系。然而,现实生活中缺乏来自流行病学研究的证据,除了一个小研究台湾人口的5%,表明尤其是CD可能与PD的发展有关。14
因此,我们旨在进行一个全国性的,因此没有选择队列研究的病人患有IBD丹麦在1977年- 2014年评估与后发展的两种形式的震颤麻痹,特发性帕金森病和MSA。
方法
研究人群
我们的研究是基于15岁或以上所有个人和生活在丹麦在1977年和2014年期间(n = 8 858 367)。在丹麦,所有公民都被分配一个独特的个人识别码(公民个人注册(CPR)数量)在出生或移民丹麦民事登记系统。15CPR数量可以链接到其他国家注册包括丹麦国家病人登记(NPR),包含所有信息登记在体细胞病房住院病人住院治疗上自1977年以来在丹麦,门诊医院接触自1995年以来在急诊室和动态设置。16
NPR我们发现所有患者诊断为炎症性肠病在1977年到2014年使用主要或次要诊断与国际疾病分类编码分类八或十修订(ICD-8 / icd - 10)。IBD的定义包括CD (ICD-8 56码300 - 56 309和icd - 10编码组K50)和加州大学(ICD-8代码319 56或904 56和icd - 10编码组K51)。注册与炎症性肠病诊断的有效性在NPR曾被估计为97%,CD为90%,加州大学。17患者诊断为CD和加州大学在NPR分类基于他们最后诊断,但后续开始首次登记时的诊断。
增加IBD患者和non-IBD个人之间的可比性,我们没有比较IBD患者个人背景人群,但匹配每个IBD患者与所有类似个人没有IBD的性别、年龄(出生日期±1周)和重要地位的日期第一炎症性肠病的诊断。IBD患者和non-IBD个人没有类似的比赛被排除在外。
我们使用美国国家公共电台识别所有个人在我们的研究人群与PD的诊断(一级或二级)342年(ICD-8代码和icd - 10编码集团G20)或MSA (icd - 10编码DG232-DG233),18 19识别各种群体成员之间(基于克里斯坦森描述的方法等20.)。合并症分数为分类变量处理。
使用丹麦民事登记系统,也包含在丹麦人口人口不断更新信息,15我们获得的信息消失,移民为我们研究人口和死亡。
统计分析
所有群成员都来自索引日期之后的炎症性肠病诊断或类似的日期(日期匹配),直到PD或MSA,移民,死亡或研究结束,2014年12月31日,任何事件发生。人被诊断为帕金森病或MSA索引日期前被排除在分析之外。Cox比例风险回归,使用索引日期以来作为潜在的时间尺度,我们估计PD和MSA的风险,分别在IBD患者相比non-IBD个人。结果报告的故障率比CIs(人力资源)95%,计算IBD相结合,分别对加州大学和CD。小时Charlson发病率指数进行调整。
除了整体估计,我们估计性别PD和MSA的小时。进一步分层分析MSA是不可能由于较低的病例数。在PD的分析中,我们探讨了如果年龄在炎症性肠病诊断影响协会通过分层分析三个年龄组(< 40年,40 - 65年,> 65年)。小时的分层随访时间进行评估,如果时间之间IBD患帕金森病的风险的影响。检测的鲁棒性分析,我们还进行了敏感性分析。统计分析与SAS V.9.4 (SAS研究所)。
病人参与
没有患者参与设置研究问题或结果的措施,他们也没有参与开发设计或实现的研究计划。没有病人被要求提供解释或写作的结果。我们计划传播研究的结果有关病人社区。
结果
在我们全国的8 858 367人,总共有76岁的594名患者被诊断出患有IBD 15年或以上在1977 - 2014。个人源人口中的不同类患者诊断为IBD的性别和出生一周被排除在外(n = 1 310 108)。最后一群由76 477 IBD患者和7 548 259 non-IBD个人。IBD患者的特征和匹配non-IBD个体所示表1。IBD患者比non-IBD个人有更多的并发症(p < 0.001),在分析考虑。
在超过8300万年的随访中,335名患者炎症性肠病(0.4%)和784年39 non-IBD个人(0.5%)诊断为帕金森病,而13 IBD患者(0.02%)和866年non-IBD个人(0.01%)被诊断为MSA (图1)。共41 IBD患者排除由于PD或MSA前炎症性肠病的诊断。
研究人口的流程图。MSA、多系统萎缩。
PD的累积概率是IBD患者明显高于non-IBD个人在37年的随访(图2日志级别,p = 0.02)。的平均间隔从炎症性肠病诊断PD是11.7年(范围0.3 - -37.6年)。平均年龄在IBD患者诊断PD相似(73.7年),non-IBD个人(73.8年)(t检验;p = 0.58)。这也是单独分析CD和加州大学的情况。使用Cox回归,我们观察到24%的风险增加PD患者的炎症性肠病与non-IBD个人(HR 1.24;95%可信区间1.12到1.34)原油分析和风险增加22% (HR 1.22;95%可信区间1.09到1.35)调整后发病率指数(表2)。的风险增加在场女性(HR 1.23;95%可信区间1.05到1.45)和人(HR 1.20;95%可信区间1.04到1.39),类似在IBD患者诊断年龄< 40年(HR 1.30;95%可信区间1.19到1.52),40 - 65年(HR 1.25;95%可信区间1.06到1.47),> 65年(HR 1.22;95%可信区间0.82到1.82),它是独立于后续的长度(表2)。
kaplan meier曲线说明的累积发病率比较为病人诊断为帕金森病(实线)或没有(虚线)炎症性肠病。
MSA的总体发病率很低在我们的研究中,和MSA的累积概率IBD患者没有明显高于在non-IBD个人(图3)。我们回归分析建议然而倾向更高的风险MSA IBD患者与non-IBD个人(HR 1.41;调整95%可信区间0.82到2.44)(表3)。估计是类似的男性和女性(表3)。
kaplan meier曲线说明的累积发病率比较多系统萎缩(MSA)患者诊断(实线)或没有(虚线)炎症性肠病。
在分析PD复合的结果和MSA(40 077例PD患者和879年MSA例),炎症性肠病的患者有29%的风险更高PD或MSA(调整人力资源1.29;95%可信区间1.16到1.44)比IBD或non-IBD个人。帕金森病的风险增加,MSA略高于UC患者(HR 1.35;调整95%可信区间1.20到1.52)比在CD患者(HR 1.12;调整95%可信区间0.89到1.40),但独联体是重叠的。因此,UC患者被发现的概率要高3% PD患者和MSA比CD (HR 1.035;95%可信区间1.03到1.04;p < 0.001)。
敏感性分析
检测的鲁棒性分析,我们做了敏感性分析。首先,考虑到有些病人的可能性与初始PD肠道症状并被错误地归类为炎症性肠病,我们做了灵敏度分析排除后的第一个2年的随访第一炎症性肠病的诊断。这并没有改变调整估计患者的帕金森症的炎症性肠病与non-IBD个人明显(HR 1.14;95%可信区间1.01到1.28)。确认数据的可靠性可用性的数据显示在日历时间,我们也只做了灵敏度分析包括53 329 IBD患者诊断在1995年或之后,完整的信息在门诊访问是可用的。这并没有改变调整估计患者的帕金森症的炎症性肠病与non-IBD明显个人要么(HR 1.14;95%可信区间0.97到1.34)。在进一步的敏感性分析,我们排除了2242 IBD患者(和他们的比赛)注册只有一个短(不到一个星期)住院病人接触IBD初步诊断。这给我们提供了一个子集的IBD患者两个或两个以上联系人,其中震颤麻痹的调整估计也仍然相当不变(HR 1.21;95%可信区间1.09到1.35)。 In our data, many outpatient registrations were long (years) and comprised several visits. Inpatient contacts parallel to outpatient treatment were therefore common. In a sensitivity analysis of 33 839 patients with IBD (44.2%) who had both inpatient and outpatient visits registered, the adjusted estimate of parkinsonism was again fairly unchanged (HR 1.22; 95% CI 1.04 to 1.43). In patients with IBD, only having inpatient (22.2%) or outpatient (33.6%) visits registered, the adjusted estimate of parkinsonism in patients with IBD compared with non-IBD individuals was 1.15 (95% CI 0.95 to 1.39) and 1.27 (95% CI 1.00 to 1.60), respectively.
讨论
在这个全国性的丹麦队列研究的IBD患者随访超过800万人每年,我们找到了一个明显的风险增加PD当比较IBD患者non-IBD个人从一般丹麦人口。我们还观察到一个倾向MSA的风险增加,这个疾病亚型虽然权力是有限的。帕金森症的风险似乎独立于炎症性肠病诊断和性别、年龄而UC患者比CD患者稍高的风险。
据我们所知,这是第一个流行病学研究调查帕金森症的风险选择,全国的IBD患者长期随访的简单和免费医疗的国家。PD和炎症性肠病的诊断的有效性在丹麦NPR几乎是准确和完整。17 18
潜在的局限性与基于注册性质的研究,这可能意味着非典型震颤麻痹综合征和MSA ICD-8注册为特发性帕金森病的疾病分类系统,在MSA不能记录作为单独的障碍。注册研究也可能遭受检测偏差,也就是说,一种疾病的诊断可能会增加相伴的另一种疾病诊断的可能性。然而,我们观察帕金森症的风险几乎恒定的年的随访中,因此在炎症性肠病诊断不限于第一年后,说这样的初始检测偏差。此外,我们无法访问药物数据,考虑到使用精神药物的人与IBD高于控制我们不能排除这种可能性,一些风险增加药物引起的PD的PD在加州大学是次要的。最后,信息潜在的混杂因素,如吸烟,不可用在国家层面。
有越来越多的人意识到科学社区之间的连接肠道内环境和中枢神经系统(CNS)。这种所谓的“肠脑轴”被认为是连接大脑的功能与周边肠道功能。2特别是,平衡肠道微生物与神经系统疾病最近关注的焦点,与帕金森病相关的研究更促炎的肠道环境。21最近的证据对肠道的初始站点PD病理来自桑普森的研究等演示的重要性存在炎症的病理生理学的肠道微生物群电动机赤字α-syn-overexpressing鼠标的发展。22此外,这些小鼠的微生物群的殖民PD患者(相对于微生物群从健康的捐赠者)导致更糟糕的运动症状。22同时,改变肠道微生物群的组成已发现在CD和加州大学,强化生态失调的假设作为一个底层IBD发病机制相关的机制。23日24
路易病理学、造成α-syn夹杂物,主要PD神经病理学的标志,可以发现在PD患者的胃肠道20年前诊断。25然而,α-syn似乎存在的大量表达类似的方式在PD患者,MSA患者和控制。26此外,p-α-syn检测在PD患者和健康对照组年龄相关性时尚,质疑的有效性p-α-syn和本地α-syn检测结肠活检作为可靠的PD生物标志物。6 27 28尽管如此,Barrenschee等已经表明,如果一个精炼的形态学分析,一个特定的模式p-α-syn骨料可以发现PD患者不同于控制。6
上面的点提高质疑病态级联提升者在中枢神经系统或从外围开始早在疾病发作。有一组非症状可能先于红衣主教马达在PD症状;这些包括快速眼动睡眠行为障碍、抑郁和便秘。29日
的实体胶质细胞包含一个重要的组成部分,所谓的肠胶质细胞,,像星形胶质细胞的中枢神经系统,导致支持、保护和维护神经网络。IBD和PD与胃肠道屏障功能障碍有关,此外,胃肠道症状,发生在PD可能部分是由于肠胶质功能障碍。30.最近,这是表明α-syn是先天免疫防御系统的一个组成部分,它的存在和行为作为中性粒细胞和单核细胞的有效的化学引诱物,促进粘膜炎症。31日胃肠道炎症是IBD的签名。32众所周知,来自PD患者的结肠活检显示促炎细胞因子表达分析,例如,干扰素γ(IFN-γ)、白介素(IL) 6和IL-1β惊人相似,炎症性肠病的报道。32 33α-syn可能充当一个抗原表位显示的主要组织相容性复合体诱导促炎细胞因子的生产,IL-5 IFN-γ,驱动助手和PD患者的细胞毒性T细胞反应。34这些炎症过程和肠道屏障障碍可能提高p-α-syn组装成骨料;然而,目前尚不清楚是否α-syn聚合是炎症的原因或结果。35
我们的研究结果建议的风险明显高于PD患者的炎症性肠病与non-IBD个人相比,和更高的风险在UC患者患者CD。有趣的是,吸烟与风险降低发展中有关加州大学(CD)相比36和长期吸烟也可以减少帕金森病的风险。37吸烟的保护作用背后的生物机制在加州大学和PD仍有待澄清,但众所周知,吸烟和尼古丁影响微生物群的组成和减少促炎细胞因子的生产。38体内基因LRRK2的突变,这或许可以解释5%至13%的家族偶发性帕金森氏病的-5%和1%,11已经建议与炎症性肠病,尤其是CD。39然而,我们观察到的风险更高PD患者在加州比CD。体内基因LRRK2最常见的流行p。Gly2019S mutation is generally low (0.55%) in Danish cohorts of patients with neurodegenerative disorders, even when considering PD cases alone.40这可能意味着低介入IBD-PD这种突变的效应在我们的队列。
总之,我们的全国性的以人群为基础的队列研究显示一个重要IBD后来PD之间的联系。尽管PD的绝对风险仍然很低,我们的研究指出,重叠的致病机制,值得进一步调查,因为他们可能代表未来的治疗干预的目标。
确认
我们感激地承认以下基础的金融支持:Parkinsonforeningen, Landsforeningen Multipel系统Atrofi,梅og乔安娜Louis-Hansens喜欢和诺和诺德基金会。
引用
脚注
贡献者英国石油公司、结核病、SA和TJ设计研究。结核病和MV起草了第一个版本的手稿。所有作者的手稿有着重大的贡献。结核病和SA文献检索。MV分析数据。MV, TJ和结核病解释分析。所有作者同意最后的手稿。外部和内部,所有作者完全访问所有数据(包括统计报表和表)的研究,负责数据的完整性和数据分析的准确性。
资金本研究支持由Parkinsonforeningen, Landsforeningen Atrofi Multipel系统,和梅og乔安娜Louis-Hansens喜欢。
免责声明的资助机构没有参与这项研究的设计和实施;的收集、管理、分析和解释数据;准备、审核或审批的手稿;或决定提交出版的手稿。
相互竞争的利益没有宣布。
病人的同意不是必需的。
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