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肠道微生物群
原始研究
发现肠道微生物签名驾驶生命起源以前的干预肥胖病人的疗效
  1. 朱莉·罗德里格斯1,
  2. 苏菲王1,
  3. 奥黛丽M Neyrinck1,
  4. Tiphaine勒罗伊1,2,
  5. 莎拉一Potgens1,
  6. 昆汀Leyrolle1,
  7. 芭芭拉·D Pachikian1,
  8. 马可一Gianfrancesco3,
  9. 帕特里斯·D Cani1,2,
  10. 尼古拉斯Paquot3,
  11. 米利暗Cnop4,5,
  12. 尼古拉斯Lanthier6,
  13. 让·保罗·Thissen7,
  14. 罗兰B Bindels1,
  15. 娜塔莉M Delzenne1
  1. 1代谢和营养研究小组,鲁汶药物研究所,德卢万大学catholique,布鲁塞尔、比利时
  2. 2WELBIO——隆卓越在生命科学和生物技术,UCLouvain,大学catholique de鲁汶,布鲁塞尔、比利时
  3. 3的糖尿病学实验室、营养和代谢疾病,列日大学,列日、比利时
  4. 4ULB糖尿病研究中心,大学自由de布鲁塞尔,布鲁塞尔、比利时
  5. 5的内分泌学,大学(Universite Libre de Bruxelles)伊拉斯谟医院,布鲁塞尔、比利时
  6. 6服务d 'Hepato-Gastroenterologie,倩碧大学医疗Saint-Luc,布鲁塞尔、比利时
  7. 7旅行和营养的糖尿病学研究所de矫揉造作的experimentale倩碧,德卢万大学catholique,布鲁塞尔、比利时
  1. 对应到娜塔莉教授M Delzenne,新陈代谢和营养研究小组,鲁汶药物研究所、大学Catholique de鲁汶,布鲁塞尔,比利时;nathalie.delzenne在{}uclouvain.be

文摘

客观的肠道微生物群已被建议作为一个有趣的代谢紊乱的治疗目标。菊粉作为一种生命起源以前的已经被证明可以减少肥胖和相关疾病。当前研究的目的是调查是否preintervention肠道微生物群的特征确定菊粉的生理反应。

设计大便的从四个肥胖捐助者微生物多样性和组成不同的采样前的饮食干预和接种antibiotic-pretreated老鼠(hum-ob老鼠;人性化肥胖老鼠)。Hum-ob老鼠被喂食高脂肪食物和菊粉处理。代谢和菊粉治疗微生物群变化hum-ob老鼠与一群获得的肥胖人员补充了菊粉为3个月。

结果我们表明,hum-ob老鼠殖民与粪便微生物群从不同的肥胖个体差异对菊粉在高脂饮食补充。在几个细菌属Barnesiella、Bilophila Butyricimonas、Victivallis Akkermansi XIVa梭状芽胞杆菌一个,Raoultella和Blautia与观察到的代谢相关的结果(减少肥胖和肝脂肪变性)hum-ob老鼠。此外,肥胖者的preintervention水平Anaerostipes, Akkermansia和Butyricicoccus开车的减少身体质量指数对菊粉的反应。

结论这些发现支持描述肠道微生物群与益生元是重要的营养干预之前,增加积极的结果在肥胖和代谢紊乱。

  • 肠道微生物群
  • 菊粉
  • 粪便物质转移
  • 肥胖
  • 新陈代谢
http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/

这是一个开放的分布式条依照创作共用署名非商业性(4.0 CC通过数控)许可证,允许别人分发,混音,适应,建立这个工作非商业化,和许可他们的衍生产品在不同的协议,提供了最初的工作是正确地引用,给出合适的信用,任何更改表示,非商业使用。看到的:http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/。

http://dx.doi.org/10.1136/gutjnl - 2019 - 319726

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    本研究的意义

    已知在这个问题上是什么?

    • 肠道微生物生态系统的干扰与肥胖和代谢紊乱有关。

    • 节食在肥胖病人的疗效取决于最初的肠道微生物群组成。

    • 与可发酵inulin-type补充膳食纤维会导致改善肥胖和代谢紊乱有关,但具体的贡献菊粉的改善健康的细菌仍然未知。

    有什么新发现吗?

    • 饮食干预和菊粉在肥胖患者的多中心队列研究揭示了反应无改善身体质量指数和代谢紊乱。

    • 菊糖代谢紊乱的改善取决于特定的细菌财团的存在但不是细菌多样性。

    • 肥胖个体的肠道微生物群的移植高脂饮食小鼠显示变化的肠道微生物群与改善代谢改变的菊粉和揭示了关键分子目标参与菊粉对胰岛素敏感性的影响,脂肪变性和肥胖。

    它会如何影响临床实践在可预见的未来吗?

    • 的功效营养建议肥胖不是最优的管理。我们建议测量特定财团的粪便细菌可以排除的功效生命起源以前的膳食纤维对肥胖病人的干预。此外,我们已经阐明肠道微生物细菌,可以认为是新目标的改善主要代谢改变与肥胖有关。

    介绍

    营养和肠道微生物之间的相互作用参与宿主代谢的规定,即在肥胖和相关的代谢疾病。1一个有趣的战略设想控制体重是精化与膳食纤维的营养干预措施/建议作为益生元,定义为“基板由宿主选择性地利用微生物赋予健康益处”。2 - 7日菊粉作为生命起源以前的管理减少肥胖和肥胖相关代谢紊乱在临床前和人类研究。肠道微生物群inulin-type调制的果聚糖不同个体间模式后膳食纤维的摄入量。8然而,在现有的数据视图,很难评估肠道微生物群的变化由菊粉参与改善肥胖和新陈代谢。9-14

    肠道微生物群特征解释变量响应对几个膳食干预措施。事实上,最初的肠道微生物群影响血糖反应现实生活中的食物或面包以及微生物群变化对抗性淀粉的补充。15 - 17日最近的一项研究强调,类似食物诱导不同对微生物的影响,表明饮食和微生物之间的相互作用是个性化的。18

    在这种背景下,我们测试了preintervention肠道微生物群组成的假设可能会影响代谢和微生物对菊粉在肥胖受试者补充。粪便材料取自前肥胖个体干预和转入microbiota-depleted老鼠(hum-ob人性化的肥胖老鼠)。代谢和微生物的反应hum-ob高脂肪饮食(HFD)喂老鼠对菊粉补充评价,相比之下,对菊粉对肥胖病人的干预。我们也分析了preintervention肠道微生物群的特点,改善肥胖患者体重的菊粉(ClinicalTrial.gov标识符:NCT03852069)。

    方法

    额外的协议和完整的程序中描述在线补充材料和方法部分。

    实验模型和主题的细节

    老鼠

    特定的无菌(SPF) C57BL / 6 j雄性老鼠(Le Genest Janvier实验室,圣岛,法国)被安置在一个被控制的环境中(三每笼,12小时日光周期)与免费的食物和水。岁年轻老鼠(4周)被用来优化肠道微生物群移植。19老鼠被分为9组:对照组(SPF)和八个组小鼠接种肥胖病人的粪便物质(hum-ob,图1一个)。根据以前的程序,19日20肠道微生物群第一次被耗尽的抗生素治疗,与聚乙二醇(PEG)的清洗。从四个肥胖病人粪便样本接种三次每2天(每天一次)。控制老鼠收到水填喂法在同一时间。第一次接种后粪便样本,所有组的老鼠包括控制老鼠HFD(千卡脂肪45%;ssniff e15744——347年,所以,德国)4周。对于每一个捐赠者,一群补充0.2克/天/鼠标的本地菊粉(Fibruline, Cosucra, Pecq,比利时)4周的饮用水。

    FMT from obese donors into antibiotic-pretreated mice. (A) Experimental design. (B and C) Total faecal bacteria analysed by qPCR in DNA extracted from faeces of antibiotic-treated mice at different time points (D0: before treatment, D4, D8: 4 or 8 days of antibiotic treatment). (B) Represents number of cells per gram of faeces. (C) Represents percentage of total faecal bacteria compared with D0. Results are expressed as mean±SEM. (D) α-diversity is estimated using the chao-1 index in the entire cohort, at baseline. Donors selected for FMT are represented by circles coloured red, green, orange and blue corresponding to donors 1, 2, 3 and 4, respectively. (E) Barplots for relative abundance of family levels accounting for more than 1% for each donor. (F) Principal coordinate analysis of the β-diversity index Unweighted UniFrac, coloured by mouse group. Small circles represent individual mice and larger circles represent human donors (D1, D2, D3, D4 for mice samples and H1, H2, H3, H4 for their respective human donor samples). (G) Quantification of Faecalibacterium spp by qPCR in DNA extracted from CC, 4 weeks after FMT. For five SPF mice, the levels remained undetectable. ***p<0.001 versus SPF mice (one-way ANOVA followed by Tukey post hoc test). ANOVA, analysis of variance; ATB, antibiotic treatment; CC, caecal content; FMT, faecal microbiota transfer; hum-ob mice, humanised obese mice; PEG, polyethylene glycol; qPCR, quantitative PCR; SPF, specific pathogen free; Vh, vehicle.
    " data-icon-position="" data-hide-link-title="0">图1
    图1

    从肥胖捐助者FMT antibiotic-pretreated老鼠。(一)实验设计。(B和C)总粪便细菌分析qPCR antibiotic-treated从粪便中提取DNA的小鼠在不同时间点(D0:在治疗之前,D4 D8: 4或8天的抗生素治疗)。(B)代表每克粪便中细胞的数量。(C)代表粪便细菌而D0总量的百分比。结果表示为±SEM。(D)α-diversity估计在整个队列使用chao-1指数,在基线。捐赠者选择FMT圆圈代表颜色红色,绿色,橙色和蓝色对应捐助者1、2、3和4分别。(E) Barplots相对富足的家庭为每个捐赠者水平占1%以上。(F)的主坐标分析β-diversity指数未加权的UniFrac,彩色的鼠标。 Small circles represent individual mice and larger circles represent human donors (D1, D2, D3, D4 for mice samples and H1, H2, H3, H4 for their respective human donor samples). (G) Quantification ofFaecalibacteriumqPCR spp的DNA提取CC, FMT后4周。五SPF小鼠,水平仍然发现不了的。* * * p < 0.001与SPF小鼠(单向方差分析之后,图基事后测试)。方差分析,方差分析;作为抗生素治疗;CC,盲肠的内容;FMT,粪便微生物群转移;hum-ob老鼠,人性化肥胖老鼠;挂钩,聚乙二醇;qPCR定量聚合酶链反应;防晒指数,特定的病原体自由;Vh、车辆。

    代谢测量

    血浆胰岛素和葡萄糖测定。皮下脂肪组织(坐)沾)对脂肪细胞大小量化。肝脏脂质是沾油红O;之前从腓肠肌肌肉和肝脏脂质提取酶量化。蛋白质的提取和免疫印迹的兴趣进行肝脏和腓肠肌肌。总RNA坐的不同部分隔绝,褐色脂肪组织(蝙蝠),肝脏和骨骼肌之前逆转录酶定量PCR (qPCR)分析。21详细完整的过程在线补充信息。

    人类群体

    临床干预包括3个月,多中心,单盲、安慰剂对照的随机干预在男性和女性的肥胖患者(见在线补充部分包含和排除标准)。一百零六名患者随机接受16 g /天的天然菊粉(Cosucra、比利时)或16 g /天的麦芽糊精(嘉吉、比利时)。55例患者随机安慰剂组和51例分配到菊粉组。书面知情同意了之前所有的参与者加入这项研究。

    统计分析

    老鼠实验:单向方差分析(方差分析)之间进行防晒系数组和人性化未经处理的小鼠粪便微生物群的影响评估转移(FMT),紧随其后的是一个图基事后测试。菊粉补充的效果是由学生的学习任务之间的两组老鼠的殖民与相同的捐赠者。

    微生物群分析:显著影响类群或扩增子序列变异(asv)菊粉被确定使用韦尔奇t R,治疗和治疗组之间为每个捐赠者。韦尔奇的假定值的学习任务是调整(核反应能量,更重要的是如果q < 0.05)控制的错误发现率(罗斯福)多个测试根据Benjamini和业务过程。22

    属或asv显著的变化之间的相关性受菊粉和其他代谢变量被斯皮尔曼相关测试评估罗斯福校正。q < 0.05的显著性水平(调整假定值)是采用分析。

    人类群体:反应者和无歧视的菊粉治疗根据身体质量指数(BMI)中值。主成分分析(PCA)和偏最小二乘判别分析(PLS-DA)模型建立的基础上选定的变量r . PLS-DA,选择加载> 0.35。

    结果

    FMT后描述微生物群的老鼠

    我们首先选择四个捐助者肥胖病人群的菊粉干预之前,那些不同的肠道微生物群组成执行FMT antibiotic-PEG预处理小鼠(图1一个)。证实了Antibiotic-PEG效率急剧降低总细菌、支持消除超过99.8%的粪便细菌(图1 b, C)。除了SPF对照组,所有老鼠殖民地化的FMT,肥胖病人的大便。捐赠者是肥胖,drug-naive糖尿病或糖尿病,显示不同的粪便细菌基因丰富性(Chao1指数,图1 d)和肠道微生物群组成的差异在家庭层面(图1 e)。捐助者之间的代谢特性也有所不同,尽管BMI相似,如图所示在线补充表1。4周后FMT,相似性受体小鼠盲肠的微生物群,粪便微生物群组成各自的捐赠者进行评估。未加权的UniFrac距离不同的防晒系数之间的分布和确认hum-ob老鼠(图1 f),hum-ob小鼠肠道微生物群非常接近各自的捐助者。此外,的水平Faecalibacterium prausnitzii比例高,细菌存在于人类但最低限度在老鼠身上,明显增加hum-ob老鼠,证实人类殖民收件人老鼠细菌(图1 g)。

    微分响应菊粉在体重和肥胖hum-ob老鼠

    尽管类似的食物、水和菊糖摄入量之间的组(在线补充图1 a - c),响应HFD身体体重增加和肥胖的捐助者之间的不同。只体重显著增加小鼠接种凳子从捐赠1 (D1)与SPF小鼠和恢复了菊粉补充只有这组(图2一个)。关于肥胖,FMT坐在D1和附睾脂肪组织增加hum-ob老鼠(图2 b, C),而菊粉补充减少肥胖症在D1和D4接受者。内脏脂肪组织重量保持类似的在所有组(图2 d)。在坐,意味着在D1小鼠脂肪细胞面积增加,效果完全阻止了菊粉(图2 e, F)。在脂肪组织基因表达测定(在线补充表2)。菊粉治疗显著降低cd11cD1和D4表达式hum-ob老鼠,这表明菊粉减少坐(激活巨噬细胞浸润图2 g)。菊粉也减少炎症标记物的表达(tnfa和ccl2)坐D1的接受者与未经处理的同行相比图2 g)。在D1hum-ob老鼠,菊粉mRNA水平的下降cd36脂肪酸(FA)受体。Pparg信使rna,调节脂肪细胞分化和脂肪生成,减少在D1和D4菊粉hum-ob老鼠。在蝙蝠,菊粉特别加强生热作用的表达标记(ucp1,prdm16和ppargc1a在D1老鼠,这种现象能够促进FA氧化(图2 h;在线补充表2)。

    Differential response on body weight gain and adiposity with inulin in hum-ob mice. Mice were fed a HFD for 4 weeks following the FMT and supplemented or not with inulin. (A) Body weight gain for SPF and humanised mice supplemented or not with inulin. (B–D) Weight of subcutaneous, epididymal and visceral adipose tissues. (E) Representative H&E-stained pictures of SAT. Scale bar=100 µm. (F) Adipocyte mean area (µm) in SAT. (G and H) Gene expression measured by qPCR in SAT and BAT. The data are presented as fold change of expression level versus the level measured in tissue of SPF mice (mean SPF group=1, see also online supplementary table 2). For each analysis, results are expressed as mean±SEM. FMT effect: *p<0.05, **p<0.01 and ***p<0.001 for untreated hum-ob mice versus SPF mice (one-way ANOVA followed by a Tukey post hoc test). Inulin effect: $p<0.05 and $$p<0.01 for comparison between the group receiving inulin and their counterpart for each donor (Student’s t-test). ANOVA,analysis of variance; BAT, brown adipose tissue; FMT, faecal microbiota transfer;HFD, high-fat diet; hum-ob mice,humanised obese mice; INU, inulin; qPCR, quantitative PCR; SAT, subcutaneous adipose tissue;SPF, specific pathogen free.
    " data-icon-position="" data-hide-link-title="0">图2
    图2

    微分响应与菊粉在身体体重增加和肥胖hum-ob老鼠。老鼠的HFD 4周后FMT和菊粉补充与否。(一)身体体重增加对SPF和人性化的小鼠与菊粉补充或不。(罪犯)重量的皮下,附睾的和内脏脂肪组织。(E)代表H&E-stained坐的照片。酒吧= 100µm规模。(F)脂肪细胞平均面积(µm)坐。(G和H)基因表达来衡量qPCR坐和蝙蝠。数据提出了折叠变化组织的表达水平与水平测量SPF小鼠(意思是防晒系数= 1,见也在线补充表2)。为每一个分析结果表示为±SEM。FMT效应:* * * p < 0.05, p < 0.01,治疗* * * p < 0.001hum-ob老鼠和SPF小鼠(单向方差分析后跟一个图基事后测试)。菊粉的效果:美元p < 0.05,$ $为对比组p < 0.01收到菊粉及其对应每个捐赠者(学生的学习任务)。方差分析,方差分析;蝙蝠,褐色脂肪组织;FMT,粪便微生物群转移;HFD,高脂肪饮食;hum-ob老鼠,人性化肥胖老鼠;犬,菊粉;qPCR定量聚合酶链反应;坐,皮下脂肪组织;SPF,特定的病原体是免费的。

    菊粉降低肝脂质积累在D1和D4hum-ob老鼠

    菊粉降低血脂(甘油三酯和胆固醇)只有在D1和D4积累hum-ob(图3模拟)。D1老鼠增加乙酰辅酶a羧化酶(ACC)磷酸化丝氨酸79残留,影响进一步提升菊粉和签名活化蛋白激酶(AMPK)激活23(图3 e)。菊粉也减少了核sterol-regulatory元件结合蛋白1 c和2 (Srebp-1c和Srebp-2)在D1和D4老鼠(图3 f, G)。在D1老鼠,菊粉降低cd36和ppargc1a信使rna,两种蛋白质参与FA吸收和氧化(图3 h),信使rna水平的标记控制甘油三酯的合成,如acaca,scd1,dgat2和elovl3(图3 h;在线补充表2)。菊粉也减少了scd1和dgat2信使rna在D4老鼠。这些数据表明,菊粉可以降低肝脏脂质含量在D1和D4老鼠通过调节基因的表达参与脂肪生成和FA氧化。

    Inulin decreases hepatic lipid accumulation in D1 and D4 hum-ob mice. (A) Histochemical detection of neutral lipids in liver sections, scale bar=100 µm. (B–D) Total lipid, triglyceride and cholesterol contents of the liver. Data are expressed as mean±SEM. (E–G) Immunoblotting and quantification of pACC, and nuclear expression of Srebp-1c or Srebp2. β-actin or Ponceau staining was used as protein loading control. The black dotted line represents the mean obtained for SPF mice. Data are expressed as mean±SEM. (H) Gene expression measured by qPCR in liver. The data are presented as fold change of expression levels in tissue of SPF mice (mean SPF group=1, see also online supplementary table 2). For each analysis, results are expressed as mean±SEM. FMT effect: *p<0.05, **p<0.01 and ***p<0.001 for untreated hum-ob mice versus SPF mice (one-way ANOVA followed by a Tukey post hoc test). Inulin effect: $p<0.05 and $$p<0.01 for comparison between the group receiving inulin and their counterpart for each donor (Student’s t-test). ACC, acetyl coA carboxylase; ANOVA, analysis ofvariance; FA, fatty acid; FMT, faecal microbiota transfer; hum-obmice, humanised obese mice; INU, inulin; pACC, phospho-acetyl coA carboxylase; qPCR, quantitative PCR; SPF, specific pathogen free; Srebp: sterol-regulatory element-binding protein.
    " data-icon-position="" data-hide-link-title="0">图3
    图3

    菊粉降低肝脂质积累在D1和D4hum-ob老鼠。(一)组织化学检测中性脂质在肝脏的部分中,酒吧= 100µm规模。(罪犯)总脂、甘油三酸酯和胆固醇含量的肝脏。数据表示为±SEM。扣带皮层部位(eg)免疫印迹和量化,核Srebp-1c或Srebp2的表情。β-actin或朱红色染色被用作蛋白质加载控制。黑色虚线代表SPF小鼠平均获得。数据表示为±SEM。(H)基因表达来衡量qPCR在肝脏。数据提出了折叠变化组织的表达水平SPF小鼠(意思是防晒系数= 1,见也在线补充表2)。为每一个分析结果表示为±SEM。FMT效应:* * * p < 0.05, p < 0.01,治疗* * * p < 0.001hum-ob老鼠和SPF小鼠(单向方差分析后跟一个图基事后测试)。菊粉的效果:美元p < 0.05,$ $为对比组p < 0.01收到菊粉及其对应每个捐赠者(学生的学习任务)。ACC,乙酰辅酶a羧化酶;方差分析,分析ofvariance;足总脂肪酸;FMT,粪便微生物群转移;hum-ob老鼠,人性化肥胖老鼠;犬,菊粉;扣带皮层部位,phospho-acetyl coA羧化酶;qPCR定量聚合酶链反应;防晒指数,特定的病原体自由;如:sterol-regulatory元件结合蛋白。

    在D1菊粉可以提高肌肉的胰岛素敏感性hum-ob老鼠

    生化分析腓肠肌骨骼肌强调增加肌肉内脂和甘油三酸酯含量仅在D1hum-ob老鼠与SPF控制老鼠相比,废除了菊粉(图4 a, B)。符合这些发现,菊粉强劲增长的磷酸化蛋白激酶B, Akt(丝氨酸473)和哺乳动物雷帕霉素靶,mTOR D1(丝氨酸2448)hum-ob老鼠,表明胰岛素信号刺激(图4 c, D)。在肝脏,菊粉降低了cd36信使rna表达的比目鱼肌D1老鼠。Pparg信使rna在D1增加肌肉和减少了菊粉在D1和D4hum-ob老鼠(图4 e;在线补充表2)。Cpt1b mRNA增加hum-ob老鼠被菊粉中和在D1只老鼠(图4 e)。这些数据支持,菊粉改善胰岛素敏感性D1老鼠的肌肉减少吸收,限制了可用性的配体PPARg(过氧物酶体proliferator-activated受体γ)。尽管这些影响,我们没有观察到显著变化在禁食glycaemia和insulinaemia治疗(在线补充图1 d, E)。

    Inulin improves muscle insulin sensitivity in D1 hum-ob mice. (A and B) Total lipid and triglyceride content in the gastrocnemius muscle. (C and D) Immunoblotting and quantification of the ratio of pAkt to total Akt protein and p-mTOR to α-tubulin. The black dotted line represents the mean obtained for SPF mice. Data are expressed as mean±SEM. (E) Gene expression measured by qPCR in soleus muscle. The data are presented as fold change of expression levels in tissue of SPF mice (mean SPF group=1, see also online supplementary table 2). For each analysis, results are expressed as mean±SEM. FMT effect: *p<0.05 and **p<0.01 for untreated hum-ob mice versus SPF mice (one-way ANOVA followed by a Tukey post hoc test). Inulin effect: $p<0.05, $$p<0.01 and $$$p<0.001 for comparison between the group receiving inulin and their counterpart for each donor (Student’s t-test). ANOVA, analysis of variance; FMT, faecal microbiota transfer; hum-ob mice, humanised obese mice; INU,inulin; pAkt, phospho-protein kinase B; p-mTOR, phospho-mammalian target ofrapamycin qPCR, quantitative PCR; SPF, specific pathogen free.
    " data-icon-position="" data-hide-link-title="0">图4
    图4

    在D1菊粉可以提高肌肉的胰岛素敏感性hum-ob老鼠。(A和B)总脂和甘油三酸酯含量腓肠肌肌。(C和D)的免疫印迹和量化pAkt总比Akt蛋白和p-mTORα-tubulin。黑色虚线代表SPF小鼠平均获得。数据表示为±SEM。(E)基因表达来衡量qPCR比目鱼肌。数据提出了折叠变化组织的表达水平SPF小鼠(意思是防晒系数= 1,见也在线补充表2)。为每一个分析结果表示为±SEM。FMT效应:* * * p < 0.05和p < 0.01未经处理的hum-ob老鼠和SPF小鼠(单向方差分析后跟一个图基事后测试)。菊粉的效果:美元p < 0.05,$ $p < 0.01,$ $ $为对比组p < 0.001收到菊粉及其对应每个捐赠者(学生的学习任务)。方差分析,方差分析;FMT,粪便微生物群转移;hum-ob老鼠,人性化肥胖老鼠;犬,菊粉;pAkt phospho-protein激酶B;p-mTOR phospho-mammalian目标ofrapamycin qPCR定量聚合酶链反应;防晒指数,特定的病原体免费。

    菊粉不会改变总体微生物群组成,但诱导供体特异性微生物群组成的变化

    盲肠的内容和组织重量增加了菊粉在所有组,签署类似的菊粉发酵(图5 a, B)。FMT减少微生物α-diversity (Chao1和香农指数)hum-ob老鼠,而控制老鼠(图5 c, D)。均匀度下降进一步与菊粉在D2和D4老鼠。未加权的UniFrac捐助者之间的距离显示集群由于人际关系变化(图5 f)。

    Inulin does not alter overall microbiota composition but induces donor-specific changes. (A and B) Caecal content and tissue weight. (C and D) Measure of alpha-diversity indexes: chao-1 and Shannon. (A–D) Data are expressed as mean±SEM. The effect of FMT was calculated using a one-way ANOVA followed by a Tukey post hoc test, *p<0.05 and ***p<0.001 for untreated hum-ob mice versus SPF mice. The effect of inulin was then calculated using a Student’s t-test, $p<0.05 and $$$p<0.001 for comparison between the group receiving inulin and their counterpart for each donor. (E) Barplots of relative abundance of family levels accounting for more than 1%, for each group. (F) Principal coordinate analysis of the β-diversity index Unweighted UniFrac, coloured by mice group. (G) Heatmap of Spearman’s correlations between genera significantly modified by inulin treatment (FDR correction, q value) and the most significant metabolic changes observed with inulin. *q<0.05, **q<0.01 and ***q<0.001 for significant correlations between parameters. ANOVA, analysis of variance; BAT, brown adipose tissue; BW, body weight; FDR, false discovery rate; FMT, faecal microbiota transfer; GAS, gastrocnemius muscle; hum-ob mice, humanised obese mice; INU,inulin; SAT, subcutaneous adipose tissue; SPF, specific pathogen free.
    " data-icon-position="" data-hide-link-title="0">图5
    图5

    菊粉不会改变总体微生物群组成但诱发供体特异性改变。(A和B)盲肠的内容和组织的重量。(C和D)测量alpha-diversity索引:chao-1和香农。(模拟)数据表示为±SEM。FMT使用单向方差分析计算的影响,后跟一个图基事后测试,* * * * p < 0.05和p < 0.001未经处理的hum-ob老鼠和SPF小鼠。菊粉的效果然后计算使用学生的学习任务,美元p < 0.05,$ $ $为对比组p < 0.001收到菊粉为每个捐赠者和他们同行。(E) Barplots相对丰富的家庭水平占1%以上,每组。(F)的主坐标分析β-diversity指数未加权的UniFrac,彩色的小鼠组。(G)的热图属之间的斯皮尔曼的相关性明显修改菊粉治疗(罗斯福校正,q值)和最重要的代谢变化观察和菊粉。* q < 0.05, * * q < 0.01和* * * q < 0.001为重要参数之间的相关性。方差分析,方差分析;蝙蝠,褐色脂肪组织;BW,体重;罗斯福,错误发现率;FMT,粪便微生物群转移; GAS, gastrocnemius muscle;hum-ob老鼠,人性化肥胖老鼠;犬,菊粉;坐,皮下脂肪组织;防晒指数,特定的病原体免费。

    单变量分析表明,菊粉诱导供体特异性门和家庭层面的变化hum-ob老鼠(图5 e;在线辅助表S3)。我们还发现了18个属不同的子集由菊粉(罗斯福校正,q值< 0.05),这取决于捐赠者。菊粉的增加双歧杆菌属和减少Barnesiella,Butyricimonas,Bilophila,Hungatella和Victivallis在D1老鼠(在线补充表S4)。在D2老鼠,Alistipes, Coprobacter和Parabacteroides减少与菊粉,而拟杆菌增加了。在D3老鼠,菊粉降低了Paraprevotella和Murimonas。D4,菊粉增加Parabacteroides,XIVa梭状芽胞杆菌,Raoultella,Blautia和Akkermansia和减少拟杆菌,十八梭状芽胞杆菌和Oscillibacter。此外,ASV的分析表明,最丰富的ASV和相关属也同样受菊粉(在线补充表S4)。此外,三个asv属于瘤胃球菌属2,Parasutterella和Collinsella,分别减少了菊粉在D2老鼠和一个ASV脱磷孤菌属属下降与菊粉在D3集团(在线补充表S5)。40其他ASV不是在属级分类被菊粉改性,其中包括ASV从肠杆菌科家庭很大程度上减少了菊粉hum-ob老鼠(ASV12;在线补充表S5)。高度丰富ASV5厚壁菌门和非保密ASV7也对菊粉治疗在一些显著下降hum-ob老鼠。

    一些特定的细菌,已知受菊粉,也由qPCR量化。FMT明显降低的水平乳酸菌spp和增加Faecalibacteriumspp在所有hum-ob老鼠(在线辅助图2 d, E)。菊粉总细菌和增加双歧杆菌属spp D1和D4组(在线辅助图2 a, B)。Roseburiaspp增加了菊粉hum-ob老鼠(图2 c在线补充)。最后,菊粉具体的水平Faecalibacteriumspp,乳酸菌spp和Akkermansia muciniphilaD4老鼠(在线辅助图2 d-f)。

    相关分析最重要的代谢影响和18个属之间由菊粉。在几个相关性识别(核反应能量< 0.05),肝脂质积累一些属呈正相关(Barnesiella,Butyricimonas,Bilophila, Hungatella和Victivallis),大大减少了菊粉在D1老鼠,组表现出更好的代谢反应菊粉(图5;在线辅助表S4)。此外,四个属与肝脏脂质含量负相关(梭状芽胞杆菌XIVa,Raoultella, Blautia和Akkermansia)是专门增加了D4老鼠,第二个inulin-responder组老鼠。生物之间的相关分析也进行参数和所有asv调制通过菊粉和其他属或属非保密。ASV218从脱磷孤菌属与坐在cd36水平负相关(在线辅助图3)。其他未分类、与代谢特性没有同样受菊粉在D1和D4组。只有ASV12监管hum-ob老鼠,但没有与生物参数(在线补充表S5和在线补充图3)。

    Microbiota-related标准驱动菊粉治疗代谢反应hum-ob老鼠和人类

    FMT小鼠模型不允许识别可能的细菌与体重变化。为此,我们整个人类的肥胖患者使用菊粉,来验证一些细菌能否被菊粉与BMI的监管。

    捐助者用于FMT一直在参加一个大型临床干预的影响3个月菊粉补充(16 g /天)在肥胖病人,结合饮食建议消费蔬菜富含inulin-type果聚糖。菊粉治疗捐助者的影响是一致的响应hum-ob老鼠:捐赠1菊粉后最好的临床措施,包括降低BMI和脂肪量,改善肝脂肪变性和减少能量摄入(表1)。捐赠者2和3,尽管失去了3 - 4公斤,没有新陈代谢和人体观察变化。令人惊讶的是,捐助者4,菊粉的不同的影响hum-ob小鼠由于菊粉没有改善脂肪量或肝脂质积累(表1)。实际上,捐赠者4很大程度上增加了她的能量摄入脂类和碳水化合物,和她的身体活动减少干预。这可能解释了菊粉的不同影响小鼠和捐赠者之间。

    把这个表:
    表1

    一般特征和代谢变量的肥胖干预期间捐助者

    在干预结束,我们细分的参与者菊粉臂(n = 51),根据中位数的BMI变成无(不变BMI)和反应(体重指数降低;图6)。Chao1指数,反映了丰富的肠道微生物群,是相似的人之间和应答器组(图6 b)。令人惊讶的是,PCA使用变异(基线之间的区别和3个月的干预)的细菌属临床干预期间不允许无分离和反应(图6 c)。有趣的是,主成分分析只考虑的变化属菊粉中突出显示hum-ob老鼠(18属被分类分析+ 4、分析)的人倾向于独立和应答器组(蒙特卡罗测试,p = 0.06,图6 d)。PLS-DA,基于相同的子集的变化属(老鼠)在人类的协议,表明,主要负责不同BMI变化反应的增加双歧杆菌属spp和减少有关Collinsella,Barnesiella,Akkermansia和Bilophila在反应(图6 e)。单变量分析证实了显著减少Collinsella和Akkermansia在反应者与无图6 f)。评估是否属可以预测响应菊粉,我们进行了PLS-DA分析基于所有在场属干预前(图6克)。一个清晰的分离之间观察到无反应者;中主要变量(加载> 0.35)负责这个特定的集群,我们发现了一些属上面列出,如Collinsella,双歧杆菌属,Akkermansia,拟杆菌和其他等新属Butyricicoccus这似乎高度在反应(图6克)。单变量分析只显示显著更高的基底的存在Akkermansia和Butyricicoccus和一个较低的水平Anaerostipes在反应者,而无。这些数据支持的一个子集细菌参与的具体应对菊粉可能扮演重要的角色在个人间反应的BMI在人类群体。

    Intervention study with inulin in a multicentric human cohort reveals inulin responders (R) and non-responders (NR) in term of body mass index (BMI) improvement and changes in the gut microbiota. (A) Variation of BMI, after 3 months of intervention, in the inulin arm: NR (n=26) and R (n=25) patients were separated using the median change in BMI. ***p<0.001 versus placebo and $$$p<0.001 versus NR. (B) Chao1 index (alpha-diversity) in NR (n=23) and R (n=24). (C–D) Principal component analysis of the gut microbiota composition based on all the genera (C) or selected genera (D) in NR and R patients. Statistical analysis was assessed by a Monte Carlo rank test. (E) Partial least square discriminant analysis (PLS-DA) of the variation of selected genera (selection from the humanised obese mice (hum-ob) mice model) during the intervention with inulin in NR and R patients. (F) Variation of the most discriminant genera after 3 months of intervention. Data are expressed as mean±SEM and analysed with a Mann-Whitney test in R compared with NR subjects. (G) PLS-DA of all genera, before the intervention, in NR and R patients. The main variables (cut-off: 0.1% of relative abundance, loadings >0.35) explaining the clustering are represented. (H) Relative abundance of bacterial genera, at baseline, selected (by the previous PLS-DA and the in vivo model of hum-ob mice) in NR and R patients. Data are expressed as mean±SEM and analysed with a Mann-Whitney test in R compared with NR subjects.
    " data-icon-position="" data-hide-link-title="0">图6
    图6

    菊粉在多中心的人类群体干预研究显示菊粉反应(R)无(NR)的身体质量指数(BMI)改善和肠道微生物群的变化。(A)体重指数的变化,经过3个月的干预,菊粉臂:NR (n = 26)和R (n =25)患者分离使用中位数体重指数的变化。* * * p < 0.001和安慰剂$ $ $p < 0.001与NR。(B) Chao1指数(alpha-diversity)在NR (n = 23)和R (n = 24)。(C - D)主成分分析的肠道微生物群组成基于所有属(C)或选择属在NR和R (D)的病人。统计分析由蒙特卡罗等级评估测试。(E)偏最小二乘判别分析(PLS-DA)的变化选择属(选择人性化肥胖老鼠(hum-ob)在干预小鼠模型)与菊粉在NR和R的病人。(F)变化判别属3个月后的干预。数据表示为均值±SEM和分析Mann-Whitney R与NR科目的测试。(G) PLS-DA属,在干预之前,病人在NR和R。主要的变量(截止:0.1%的相对丰度,载荷> 0.35)解释集群表示。(H)相对丰富的细菌属,在基线,选择(通过前面PLS-DA的体内模型hum-ob老鼠)在NR和R的病人。数据表示为均值±SEM和分析Mann-Whitney R与NR科目的测试。

    讨论

    Inulin-type果聚糖已经被提议作为一个有趣的膳食纤维与益生元特性,由于许多动物数据和一些干预研究与菊粉支持他们的潜在兴趣体重和肥胖相关疾病的管理。与肠道微生物群的变化发生在菊粉的干预仍然遥遥无期。24一项研究表明,短链果聚糖降低身体体重增加,脂肪积累和增加在无菌小鼠接种凳子盲肠的内容从一个健康苗条的成年人。25作者提出,结果可能取决于人类肠道微生物群用于接种,不得generalisable。我们在研究中显示,菊粉的反应是高度可变的“人性化”老鼠殖民与从不同的肥胖病人大便的,提供的证据表明,肠道微生物群组成之前干预影响健康结果。为此,我们接种小鼠样本不同的肥胖的捐助者,和身体的体重增加hum-ob老鼠HFD被菊粉以不同的方式影响,即使老鼠表现出相同的饮食行为。菊粉不同调节代谢变化在脂肪组织中,肝脏和骨骼肌。最后,观察到的个人间的变化是伴随着特定的肠道微生物群与菊粉在变化hum-ob老鼠。

    在两组老鼠(D2和D3),菊粉没有影响,而其他两组(D1和D4)了菊粉的积极影响,改善代谢在D1更加突出。急救员的两组小鼠肠道微生物群收到一个糖尿病捐赠(D1)和一个前驱糖尿病捐赠(D4),但从另一个糖尿病小鼠接受凳子捐赠(D2)没有回应菊粉补充,这表明糖尿病状态不是菊糖代谢反应的主要驱动力。然而,这个假设必须挑战在未来的干预研究与大量的糖尿病患者和非糖尿病。在D1老鼠,FMT加剧HFD的影响,和菊粉中和大多数的这些影响,如体重和脂肪增加和肝和肌肉脂质积累。最近的研究表明,肠道微生物群的反应抗starch-containing膳食补充剂不同取决于最初用于接种小鼠肠道微生物群健康的捐赠者。26在我们的研究中,我们可以概括微生物群的选择性变化的重要性解释代谢对菊粉(在线辅助图4)。在D1组,菊粉优先减少细菌积极与有害的代谢功能。其中,菊粉降低了Bilophila和Barnesiella和增加双歧杆菌属属。在传统的老鼠HFD,生命起源以前的治疗导致的增加双歧杆菌属spp和减少有关Bilophila。27Vandeputte等也表明,菊粉选择性增加双歧杆菌属和减少Bilophila在轻度便秘的人,与constipation-related改善生活质量产生影响。28我们的数据支持,在人性化的小鼠中,这些细菌的变化是重要有趣的健康影响,甚至超出了肥胖的上下文。有趣的是,菊粉在D1的强烈影响的老鼠也观察到捐赠1在干预。即使很明显,增加体力活动的捐赠1在干预可以改善代谢参数,hum-ob小鼠模型支持,肠道微生物群的捐赠是菊粉有利于代谢反应。

    D4老鼠,即使FMT没有加剧HFD的影响,菊粉改善脂肪和肝脂肪变性。在这一组,菊粉优先调节细菌已知与有益影响宿主代谢有关,29 30如a . muciniphila在我们的研究与脂肪肝负相关。在协议中,它已被证明Akkermansia政府可以防止肥胖和逆转代谢紊乱的发展HFD-fed老鼠。29 30有趣的是,整个群体的应答器组的特点是大量的更高Akkermansia在基线,但是其大量减少干预。刀等还显示,肥胖受试者与丰富的更高Akkermansia在基线有更大的改善代谢改变可饮食干预,但是Akkermansia在这组在干预也减少了。31日这表明,大量的越高Akkermansia干预前可以确定膳食干预的成功率,但这增加Akkermansia菊粉治疗代谢改善不是司机。

    在D4老鼠,菊粉也增加的水平Faecalibacteriumspp,乳酸菌spp和双歧杆菌属spp。这是与先前的工作相符f . prausnitzii低在肥胖病人和糖尿病患者,增加后减肥。32 33此外,inulin-type果聚糖干预与安慰剂的增加双歧杆菌属spp和Faecalibacterium在一群肥胖女人。14最后,改善肥胖和代谢紊乱也观察到在益生菌干预研究乳酸菌物种。34 35

    菊粉在D1和D4的生物效应hum-ob但并不是所有的老鼠共享一些相似之处。菊粉降低肝脏脂质含量减少核表达srebp1和srebp2蛋白质和脂肪生成的基因的mRNA表达两组。之前的数据显示,基因在脂肪生成,足总伸长和稀释减少老鼠殖民简化人类肠道微生物群,与菊粉和治疗。36在D1的老鼠,我们发现,这些变化可能是由肝ACC磷酸化调节的菊粉,两足总控制合成和氧化。23然而,在D4老鼠,似乎ACC-independent机制。这表明,菊粉的干预可能推动改善脂肪变性和肝疾病,但这取决于最初的微生物,其背后的分子机制可能不同。肌肉减少甘油三酸酯含量和改善胰岛素敏感性只有在D1hum-ob老鼠,确认两个应答器组之间的不同的反应模式。再一次,肠道微生物的变化与菊粉反应显示之间的正相关关系Butyricimonas, Victivallis Bilophilamyosteatosis,三属减少了菊粉在D1老鼠。

    几个假说解释变量对营养,菊粉,更具体地说,不同的基底肠道微生物多样性或基底双歧杆菌水平已经被提议作为标准。在我们的研究中,丰富chao1指数相似在基线和菊粉没有既不修改它hum-ob老鼠,也不是在人类群体。先前的研究表明一个相关关系的初始粪便bifidobacterial数字和增加双歧杆菌的大小与菊粉或oligofructose-enriched菊粉在健康人类,8 37 38表明菊粉可能会引起更大的代谢反应在较低的个体双歧杆菌在基线。在我们的人类群体中,基线水平的双歧杆菌属spp不是低反应者。事实上,只有三个属在基线之间的反应者无明显不同(Anaerostipes,Akkermansia和Butyricicoccus在基线),即使其他细菌似乎驱动两组之间的分离(PLS-DA分析)。我们相信,响应的大小可能会受到细菌的一个子集(而不是一个特定的细菌)同时受到益生元的影响。与此一致的是,赵等证明了一组生成短链脂肪酸(SCFA)的细菌通常可以被提拔的膳食纤维,改善主机血糖控制的关键。39他们鉴定出15株SCFA生产商,属于Faecalibacterium,乳酸菌,双歧杆菌属或瘤胃球菌属属,建议一方面起到有益的作用,避免有害的细菌。因此,我们发现增加f . prausnitzii乳酸菌spp和双歧杆菌属属的一组应答老鼠。

    当前数据强调特异性肠道微生物群的代谢和微生物对菊粉。选择一个特定的营养策略管理非酒精脂肪肝,葡萄糖稳态或肥胖不仅需要更多关注最初的肠道微生物群的效力的肠道微生物群作用也充分修改的特定的益生元。在我们的研究中,病人D4符合所有的微生物标准对菊粉的干预,但对这个病人是不成功的,因为他不遵守饮食和行为建议。结果是体重和脂肪量的增加,这可能抵消潜在的有益的菊粉对代谢紊乱的影响。

    这意味着,一个成功的饮食干预,即益生元,被认为是改善新陈代谢健康的工具之一,但病人的动机仍然是至关重要的。我们研究的不足之处可能是人类所有捐助者是女性,而粪便的移植材料在雄性老鼠只有执行。这是出于所有先前的实验测试菊粉在HFD老鼠一直在雄性老鼠,比女性更容易患代谢紊乱的。40 41此外,没有观察到不同的改善BMI菊粉治疗后,性别在人类群体(数据没有显示)。

    总之,个性化的方法应该为生命起源以前的开发干预目标肥胖病人倾向于有一个有利的反应,避免抑制消极的结果。确定细菌财团在这个复杂的生态系统,驱动对益生元的代谢反应是特别感兴趣的个性化管理实现足够的营养建议肥胖的代谢紊乱。

    确认

    我们感谢雷米Selleslagh,薇罗尼卡Allaeys,伊莎贝尔Blave和Bouazza Es萨阿迪的珍贵的含义。我们感谢UCLouvain平台“支持en methodologie et计算statistique”,更具体地说赛琳Bugli和列文Desmet有关统计分析的有用的建议。我们还要感谢Coralie Frenay,玛丽·巴里亚和马约莉Fadeur营养师参与临床试验。

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    补充材料

    脚注

    • 推特@JulieRdz1213、@Titicaccae @MicrObesity @Laure_Bindels

    • 贡献者小和NMD的构思和设计实验,解释数据和写的手稿。小实验和数据分析。飞行员和激光弯曲参与设计和实验。TLR FMT协议设计。JR, SH, BDP杂志,MC, NP、问和J-PT参与收购的临床数据。飞行员,TLR, SAP QL和激光弯曲参与数据的分析和解释。飞行员,PDC, MC、NP、问、J-PT和提供知识输入在纸上,并回顾了激光弯曲。NMD监督整个项目。

    • 资金这项研究支持的集群竞争力Wagralim从瓦隆尼亚(公约FOOD4GUT 518项目,1318148)。从瓦隆尼亚NMD是资助的接受者(FOOD4GUT项目;519 FiberTAG项目从欧洲联合编程计划“520健康饮食对于健康生活”)和来自比利时国家科学研究基金(FRS-FNRS;521年公约PDR T.0068.19)。PDC是一个高级研究员FRS-FNRS Scientifique(昏聩de la精选的522),比利时,和支持的基金Baillet拉图(授予医学研究523 2015)。TLR是博士后研究员由FRFS-WELBIO (welbio - cr - 2017 c - 02)。

    • 相互竞争的利益没有宣布。

    • 病人同意出版不是必需的。

    • 伦理批准试验在ClinicalTrial.gov注册NCT03852069被批准的“拉西'ethique Hospitalo-facultaire de Saint-Luc”。

    • 出处和同行评议不是委托;外部同行评议。

    • 数据可用性声明肠道微生物群的分析,可以按顺序读取存档数据库访问原始序列(SRA加入数字PRJNA594535 PRJNA595949)。