条文本
PDF
摘要
客观的到目前为止，还没有随机试验将伏诺拉赞和阿莫西林双联疗法与其他标准方案的疗效进行比较幽门螺杆菌治疗。本研究旨在探讨7天沃诺拉赞与小剂量阿莫西林双联疗法作为一线治疗的疗效幽门螺旋杆菌治疗，并将其与以沃诺普拉赞为基础的三联疗法进行比较。
设计这项前瞻性的随机临床试验在7个日本机构进行。患者幽门螺旋杆菌-培养试验阳性和刚开始治疗的患者按1:1的比例随机分配到va -双联治疗(沃诺拉赞20mg +阿莫西林750mg 2次/天)或ac -三联治疗(沃诺拉赞20mg +阿莫西林750mg +克拉霉素200mg 2次/天)，为期7天，按年龄、性别、年龄、性别、年龄、性别、年龄、性别、年龄、性别、年龄、性别、年龄、性别、年龄、性别、年龄、性别、年龄、性别、年龄、性别、年龄、性别、年龄、性别、年龄、性别、年龄、性别、年龄、性别、性别、幽门螺旋杆菌抗微生物药物耐药性和制度。根除成功的评价13治疗后至少4周进行c -尿素呼气试验。
结果2018年10月至2019年6月期间，对629名受试者进行了筛查，335名受试者进行了随机分组。意向治疗分析表明VA-dual和VAC-triple治疗的根除率分别为84.5%和89.2% (p=0.203)，单方案分析分别为87.1%和90.2% (p=0.372)。在每个方案的分析中，VA-dual不低于VAC-triple。VA-dual耐克拉霉素菌株的根除率显著高于VAC-triple耐克拉霉素菌株的根除率(92.3% vs 76.2%;p = 0.048)。两组不良事件发生率相同。
结论7天沃诺普拉赞和小剂量阿莫西林双联治疗可接受幽门螺旋杆菌在克拉霉素耐药高的地区，根除率和与以沃诺普拉赞为基础的三联疗法相似的效果。
试用注册号UMIN000034140。
- 幽门螺杆菌治疗
- 抗生素-临床试验
- 胃发炎
- 临床试验
这是一篇开放获取的文章，根据创作共用署名非商业(CC BY-NC 4.0)许可证发布，该许可证允许其他人以非商业方式分发、混音、改编、在此基础上进行构建，并以不同的条款许可其衍生作品，前提是正确引用原始作品，给予适当的荣誉，任何更改都已注明，并且使用是非商业性的。看到的:http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/．
数据来自Altmetric.com
本研究的意义
关于这个问题我们已经知道了什么?
大环内酯类，包括克拉霉素，很容易引起抗性组的变化幽门螺杆菌,和克拉霉素的耐药性幽门螺旋杆菌在世界范围内都很高，而且还在增加。
在广泛的治疗策略中，应停止使用克拉霉素作为经验性治疗幽门螺旋杆菌感染。
沃诺普拉赞强烈抑制胃酸分泌，以沃诺普拉赞为基础的三联疗法(VAC-triple)根除率足够高，安全性高。
新的发现是什么?
沃诺普拉赞和低剂量阿莫西林双联治疗7天(VA-dual)是一种抗生素使用最少的方案，比目前的方案更简单幽门螺旋杆菌疗法。
VA-dual在意向治疗中达到了可接受的根除率85%，在方案分析中达到了87%。
VA-dual对克拉霉素敏感株和克拉霉素耐药株的根除率均超过85%，对克拉霉素耐药株的根除率高于VAC-triple。
在可预见的未来，它会对临床实践产生怎样的影响?
在抗菌素耐药性不断增长的时代，VA-dual是一种潜在的新一线药物幽门螺旋杆菌治疗高克拉霉素耐药病例，因为它提供了可接受的根除率和高安全性，并将对未来的抗菌素耐药产生潜在的较小负面影响幽门螺旋杆菌．
简介
幽门螺杆菌感染是人类常见的慢性细菌感染，影响全球约50%的人口。1尽管流行幽门螺旋杆菌总体上呈下降趋势，一些地区的感染流行率和再感染率仍然很高。2作为幽门螺旋杆菌感染会导致胃炎、消化性溃疡、黏膜相关淋巴组织和胃癌，幽门螺旋杆菌全世界都在进行根除治疗，以改善和减少这些情况。3 - 5
根除效果幽门螺旋杆菌由于其抗菌素耐药性增加，治疗减少。最近的国际指南建议将含有2-3种抗生素的四药联合疗法作为一线治疗幽门螺旋杆菌在克拉霉素(CLA)耐药性高的地区使用，以克服其抗菌素耐药性。6 - 8然而，这些四联方案存在副作用严重、费用高、长期使用多种抗生素药物导致依从性低等缺点;这些特征阻碍了其在常规临床实践中的实施。此外，多种抗生素制剂的使用幽门螺旋杆菌治疗可能会增加未来发生抗微生物药物耐药性的风险。因此，为了预防抗菌素耐药性，同时实现足够的根除率，需要新的方案和方法，使抗生素的使用量最小化，治疗时间缩短。
由质子泵抑制剂(PPI)和阿莫西林(AMO)组成的双重治疗是最简单的方案幽门螺旋杆菌治疗和，因为它是一种单一的抗生素疗法，我们预计它不会有助于发展幽门螺旋杆菌抗生素耐药性。在根除治疗期间，维持胃中接近中性的pH值对双重治疗方案的成功很重要。沃诺普拉赞是一种新型抗钾酸阻滞剂，与其他PPIs相比，它对胃酸抑制具有更强和更持久的作用。9因此，沃诺普拉赞在与AMO双联治疗时，预期比其他PPIs更有效幽门螺旋杆菌根除治疗。然而，这种双重疗法的疗效为幽门螺旋杆菌目前还没有根除的研究，也没有随机研究评估由沃诺普拉赞和AMO组成的双联疗法的疗效幽门螺旋杆菌根除。
这项概念验证研究的目的是评估7天沃诺普拉赞和低剂量AMO三联疗法(VA-dual)的疗效和耐受性，并将其与作为一线治疗的7天沃诺普拉赞、AMO和CLA三联疗法(VAC-triple)进行比较幽门螺旋杆菌．
方法
研究设计和伦理问题
本研究是一项多中心、开放标签、随机对照试验。本研究是根据《赫尔辛基宣言》和试验报告综合标准(CONSORT)的指导方针进行的。本研究已在大学医院医疗信息网络(UMIN)临床试验注册中心(www.umin.ac.jp ctr /)。
研究人群
2018年10月至2019年6月期间，在日本的7家机构招募了连续接受食管胃十二指肠镜检查以评估任何腹部症状的原因或筛查上消化道癌的患者。所有纳入的629例患者都进行了筛查和手术幽门螺旋杆菌胃粘膜活检培养试验。年龄在20-79岁之间且已确诊的患者符合条件幽门螺旋杆菌培养试验感染。有以下任何一种病史的患者被排除在外幽门螺旋杆菌根除治疗;对研究药物过敏;胃外科病史;使用PPIs、抗生素或类固醇，在本研究期间不能停止使用;怀孕或哺乳;缺乏知情同意。
幽门螺旋杆菌菌株及药敏试验
从胃窦和胃体中至少收集了两次活检以分离幽门螺旋杆菌菌株。活检标本用于接种幽门螺杆菌含有10%湖化马血的选择性琼脂培养基(Nissui Pharmaceuticals, Tokyo, Japan)，在微嗜氧条件下(85% N2， 10% co2， 5% o2)在37℃下放置7-10天。如果一个或多个菌落呈革兰氏阴性、脲酶、氧化酶、过氧化氢酶、螺旋杆或弯曲杆形态，则认为培养呈阳性。
抗生素敏感性幽门螺旋杆菌分离株用Eiken Chemical干板(Eiken Chemical, Tokyo, Japan)微量肉汤稀释法测定。96孔微孔板的每孔都涂上AMO和CLA的两倍稀释剂并风干。在每个孔中加入试验菌株的盐水悬浮液，在35℃的微嗜气气氛中培养3天(O2, 10%;有限公司2, 5%)。最小抑制浓度(MIC)定义为完全抑制可见细菌生长的试验抗生素的最低浓度。AMO的MIC值≥0.12µg/mL, CLA的MIC值≥1µg/mL被定义为电阻断点。
随机和试验干预
335名符合条件的患者被随机分配接受VA-dual或VAC-triple，分配比例为1:1。VA-dual包括20mg vonoprazan (Takeda Pharmaceutical, Tokyo, Japan)，每天两次和750 mg AMO，每天两次，共7天。VAC-triple包括20mg voonoprazan，每日2次，750 mg AMO，每日2次，200 mg CLA，每日2次，共7天。两种疗法中使用的AMO和CLA均来自武田制药或通用品牌。治疗组由UMIN医学研究支持INDICE云系统随机分配。采用最小值法动态平衡随机分组，按年龄(<60岁vs≥60岁)、性别(男性vs女性)、抗AMO能力进行分层幽门螺旋杆菌(MIC <0.12µg/mL vs MIC≥0.12µg/mL)， CLA电阻为幽门螺旋杆菌(MIC <1µg/mL vs MIC≥1µg/mL)和机构。使用计算机生成的随机列表，为每个地层预先排序。所有研究人员都隐藏了随机序列。患者和研究人员对分配的治疗组不知情。
研究结果
这项研究的主要终点是幽门螺旋杆菌VA-dual组和VAC-triple组的根除率。在治疗期后至少4周使用13c -尿素呼气试验(UBT) (UBIT片;大冢制药，日本东京)，成功定义为<2.5‰的结果。在UBT之前，患者不允许服用PPIs或任何抗生素。主要分析由意向治疗(ITT)和方案分析(PP)确定。ITT分析定义为包括所有随机患者。在ITT分析中，失去随访或未进行UBT的患者被视为治疗失败。PP分析包括达到>80%(6天)药物依从性并接受UBT的患者。患者以特定的问卷形式记录药物依从性。
次要终点是不良事件发生的频率和严重程度，以及根据CLA敏感性或AMO的MIC值比较VA-dual和VAC-triple的根除率。研究药物引起的不良事件记录在患者从治疗开始14天内填写的特定问卷中。当患者在问卷中报告任何不良事件时，研究人员询问他们，并使用基于不良事件通用术语标准(CTCAE V.5.0)的1至4级分级系统评估其严重程度。10本研究的结果在试验开始后没有改变。
样本量计算和统计分析
在之前的研究中，根除率在94%之间11和91%12在一线也有类似的治疗方案幽门螺旋杆菌治疗。我们假设幽门螺旋杆菌VA-dual组和VAC-triple组的根除率均为90%，采用非劣效设计;统计上，在非劣效抗感染试验中，−10%的非劣效边际是推荐水平13而在幽门螺旋杆菌治疗试验,14 - 16尽管与ac -triple估计的90%的根除率相比，- 10%的非劣效边际在临床上可能是不够的。假设幂为80%，α为0.025(单侧)，在非劣效性试验中至少需要284例患者(每组142例)。假设随访损失10%，计划样本量为320例(每组160例)。
通过推导双侧95% CI和假设检验(单侧μ检验)来评估两组的比较非劣效性。用Pearson χ分析组间差异2分别为分类变量和连续变量的t检验和Student 's t检验。除非劣效性检验外，所有p值均为双侧，以p值<0.05为有统计学意义。所有分析均使用R V.3.5.2软件(R统计计算基金会，维也纳，奥地利)进行计算。
结果
幽门螺旋杆菌根除率
成功的幽门螺旋杆菌每种疗法的根除率见表2．在ITT分析中，幽门螺旋杆菌VA-dual组根除率为84.5% (95% CI 78.2% ~ 89.6%， 142/168)， VAC-triple组根除率为89.2% (95% CI 83.5% ~ 93.5%， 149/167)。在PP分析中，幽门螺旋杆菌VA-dual组和VAC-triple组的根除率分别为87.1% (95% CI 81.0% ~ 91.8%， 142/163)和90.2% (95% CI 84.6% ~ 94.3%， 148/164)。
VA-dual组与VAC-triple组根除率差异的95% CI下界大于PP分析中预先设定的非劣性边界。但在ITT分析中，低于非劣效边界，VA-dual组与VAC-triple组相比，未达到统计学上显著的非劣效边界。
根除率根据抗菌素敏感性幽门螺旋杆菌
电阻率幽门螺旋杆菌CLA发生率为24.5%(82/335)。通过亚组分析来确定CLA抗性对PP种群根除率的影响(图2)．在cla敏感菌株中，VAC-triple组的根除率显著高于VA-dual组(85.5% vs 95.1%， p=0.011)。相比之下，对于cla耐药菌株，VA-dual组的根除率显著高于VAC-triple组(92.3% vs 76.2%， p=0.048)。VA-dual组cla敏感株和cla耐药株的根除率相似(85.5% vs 92.3%， p=0.267)。ac -triple组cla敏感株的根除率显著高于cla耐药株(95.1% vs 76.2%， p<0.001)。
PP人群中存在克拉霉素耐药时各治疗组的根除率。CLA,克拉霉素;PP，每个协议;va -二联、沃诺拉赞、阿莫西林双联治疗;vonoprazan，阿莫西林和克拉霉素三联治疗。
AMO MIC值分为三组:≤0.015、0.03或0.06 μ g/mL。各MIC值占比分别为93.1%(312/335)、5.7%(19/335)和1.2%(4/335)。PP种群中每个AMO MIC组VA-dual组和VAC-triple组的根除率为图3．≤0.015组和0.03组的根除率差异无统计学意义(VA-dual: 87.7% vs 75.0%， p=0.294;VAC-triple: 92.7% vs 77.8%， p=0.111)。在ac -triple组中，0.06 MIC组的根除率显著低于≤0.015 MIC组(25.0% vs 92.7%， p<0.001)，也低于0.03 MIC组(25.0% vs 77.8%， p=0.071)，但差异无统计学意义。
根据阿莫西林在PP人群中的MIC值，比较各治疗组的根除率。AMO,阿莫西林;MIC，最小抑菌浓度;PP，每个协议;va -二联、沃诺拉赞、阿莫西林双联治疗;vonoprazan，阿莫西林和克拉霉素三联治疗。
依从性和不良事件
VA-dual组的3名患者和VAC-triple组的1名患者未能服用至少80%的研究药物。在这4例患者中，VA-dual组有2例患者因皮疹停止治疗。在VAC-triple组中，有一名患者因腹泻和恶心而停止治疗，但接受了UBT，根除成功得到证实。
所有患者的不良事件均显示在表3．VA-dual组和VAC-triple组的总不良事件发生率相似(27.4% vs 30.5%， p=0.524)。总体而言，91.4%的不良事件为轻度(CTCAE为1级)，8.6%的不良事件为中度(CTCAE为2级)。未发现严重不良事件(CTCAE分级为3-4级)。除皮疹外，所有不良事件均自行治愈，无需干预。4例出现皮疹的患者通过口服或外用抗过敏药物或小剂量类固醇治疗。无患者因不良事件住院。
讨论
据我们所知，这是第一个揭示7天沃诺普拉赞和低剂量AMO双联疗法疗效的随机对照研究。VA-dual治疗可接受幽门螺旋杆菌ITT分析的根除率为85%，PP分析的根除率为87%。va -双联治疗cla耐药菌株的根除率高于vac -三联治疗。此外，只有1%的不良事件阻碍了VA-dual治疗的依从性。
由PPI、AMO和CLA组成的标准三联疗法(STT)在世界许多地区已不再有效，原因是CLA耐药性的增加幽门螺旋杆菌；四药联合治疗，如含铋四联疗法(BQT)或伴随四联疗法(CQT)目前被推荐作为高CLA耐药地区的一线治疗。6 - 8在之前的研究中，STT在7天内的根除率为55%-72%，16日至18日80%-95%为BQT16 - 22CQT为81% ~ 90%17 - 23日作为一线幽门螺旋杆菌根除治疗。本研究中VA-dual和VAC-triple疗法的根除率高于先前报道的7天STT，与BQT和CQT一样高，但本研究中CLA耐药率为25%。VA-dual和VAC-triple治疗的高根除率可能归因于沃诺普拉赞对胃酸的强烈抑制和维持胃中的高pH值。沃诺普拉赞对酸分泌的抑制作用比其他PPIs更强、更持久，9CYP2C19多态性不影响其药代动力学特征。27幽门螺旋杆菌采用与vac -三联疗法类似的方案作为一线治疗，根除率达到86%-93%。12 28 29VA-dual和VAC-triple治疗的高根除率的另一个解释可能与感染受试者的菌株对AMO不耐药有关。幽门螺旋杆菌对AMO的耐药率仍然低于对其他抗生素的耐药率，在确定抗生素耐药性时通常被忽略幽门螺旋杆菌治疗方案。然而，世界各地区对AMO的耐药性差异很大(非洲地区38%，东地中海地区14%，东南亚地区12%，美洲地区8%，欧洲和西太平洋地区0%-1%)。30.电阻中断点设置为MIC≥0.12 μg/mL，这比常用的MIC中断点0.5 μg/mL更严格31；由于本研究未发现AMO耐药，VA-dual和VAC-triple治疗可实现较高的根除率幽门螺旋杆菌．因此，VA-dual和VAC-triple疗法都可以作为一线替代方案幽门螺旋杆菌在无AMO抗性的区域进行处理。然而，二者之间的关系是反比的幽门螺旋杆菌本研究揭示了根除率和AMO MIC值，VA-dual和VAC-triple治疗的疗效可能仅限于中度至高度AMO耐药的地区。
由PPI和AMO组成的双联疗法首次报道于20世纪90年代，作为一线治疗幽门螺旋杆菌感染(表4)．由AMO (2.0 g/天或更少)和PPI(2次/天或更少)组成的低剂量和/或更少频率的双重治疗的疗效导致不可接受的根除率。尺码最近，高剂量高频率双联治疗，定义为同时给予AMO(≥2.0 g/天)和PPI(至少每天两次)14天，已被报道有更大的风险幽门螺旋杆菌作为一线治疗的根除效果。35-38然而，由于大剂量、高给药频率和治疗时间长导致的副作用和患者依从性差是最常见的挫折。因此，高剂量高频率的AMO-PPI双联疗法随后被用作抢救/挽救治疗。作为一个成功的双重治疗方案的重要因素是保持一个接近中性的pH值在胃中使幽门螺旋杆菌对AMO敏感且伏诺拉赞抑制酸分泌的作用强于其他PPIs，预计与AMO联合使用更有效幽门螺旋杆菌．我们证明va -二联治疗在PP分析中达到了87%的根除率，并且不低于vac -三联治疗。然而，VA-dual的根除效果并没有达到临床充分的90%的根除率。此外，与vac -三联治疗的90%根除率相比，10%的非劣效边界可能在临床上是不合适的，因为这种设置意味着va -双联根除率的95% CI的下限可能是80%，这也是不够的幽门螺旋杆菌在临床实践中的治疗。双重治疗方案成功的另一个关键参数是保持稳定的AMO血浆浓度高于MIC水平，以达到对细菌的杀菌作用幽门螺旋杆菌．一项回顾性研究的结果显示，双重治疗(沃诺普拉赞20mg，每日2次，AMO 500 mg，每日3次，持续7天)作为一线治疗提供了93%的根除率39提示高给药频率AMO可使伏诺拉赞双联治疗的根除率提高到与高剂量高频率AMO - ppi双联治疗相近的水平。因此，需要进一步调整AMO的给药频率和剂量，以提高va -对偶治疗的根除效果。
本研究中CLA易感性亚组分析结果出乎意料。va -双联治疗对cla耐药菌株的根除率显著高于vac -三联治疗。由于va -对偶治疗比vac -三联治疗使用的抗生素药物更少，因此，无论抗微生物药物耐药性如何，va -对偶治疗的根除率不太可能高于vac -三联治疗幽门螺旋杆菌．两个处理组之间cla耐药菌株根除的这种差异可以归因于偶然，因为p值处于边缘，样本量较小。AMO MIC截止值也可以解释这种差异。虽然没有患者感染amo耐药株，但在cla耐药株患者组中，7例接受vac -三联治疗的患者和2例接受VA -双联治疗的患者MIC≥0.03µg/mL。根据AMO的MIC对根除率进行亚组分析，0.06 MIC组的vac -三联疗法的根除率低于≤0.015和0.03 MIC组。两组间AMO MIC比例的差异可能会影响到根除率，并导致VAC-triple组的根除率较低。另一种可能的解释是，VA-dual和VAC-triple治疗之间观察到的CLA耐药根除差异与沃诺普拉清和CLA的药代动力学相互作用有关。由于沃诺普拉赞和CLA都由同一种肝酶(细胞色素P450 3A4)代谢，与单独使用沃诺普拉赞相比，同时使用这两种药物可使沃诺普拉赞的最大血药浓度和血药浓度-时间曲线下面积增加1.5倍至1.9倍。40沃诺普拉赞具有较强的胃酸抑制作用，即使单独给药，胃pH值也经常超过7。9 27因此，当沃诺普拉赞与CLA一起给药时，最大pH值可能会增加或这种作用的持续时间可能会延长。幽门螺旋杆菌生长在6到7之间的狭窄外部pH值范围内，对生长依赖性抗生素(包括AMO)敏感。以前，最优pH为幽门螺旋杆菌在体外对该细菌的生长进行了研究，据报道，该细菌在pH值7.9时的生长比pH值7.2时的生长差。41因此，沃诺普拉赞- cla相互作用可能导致次优胃酸pH值水平(即>7)，导致降低幽门螺旋杆菌ac -三联疗法对AMO的敏感性。
VA-dual疗法的另一个好处与抗生素药物的最佳使用有关，从长期来看，这将对抗菌素耐药性的影响最小。幽门螺旋杆菌抗菌素耐药性是全球优先事项。世卫组织于2017年发布了首份抗微生物药物耐药性“重点病原体”清单幽门螺旋杆菌被归类为高优先级细菌与耐甲氧西林细菌处于同一级别金黄色葡萄球菌和vancomycin-resistant肠球菌都有效．42大环内酯类，包括CLA，通常用于治疗细菌感染性疾病;然而，它们可以很容易地诱导细菌抗性的改变，包括幽门螺旋杆菌．长效大环内酯类药物的使用与抗药性显著相关幽门螺旋杆菌到班43而之前的CLA曝光对部分成功有负面影响幽门螺旋杆菌治疗方法。44 45国际指南建议克拉霉素不再用于经验性治疗幽门螺旋杆菌感染。近年来，世界上许多地区对甲硝唑和左氧氟沙星的耐药率增加了>15%，增加了对CLA耐药的观察。30.因此，鉴于对CLA和各种抗生素家族的耐药率的惊人增长，必须重新评估治疗策略，最好的方法依赖于适当使用抗生素治疗幽门螺旋杆菌．因此，抗菌药物敏感性测试是优化和减少抗生素的最佳方法幽门螺旋杆菌根除治疗以及其他常见感染的治疗。然而，由于内窥镜检查的侵入性、实验室培养设施的有限可用性和成本问题，抗菌药物敏感性测试在临床实践中并不常规进行。va -二联疗法提供了一种替代疗法幽门螺旋杆菌抗菌素耐药性增加时代的根除治疗。我们证明VA-dual疗法提供可接受的幽门螺旋杆菌根除率。由于这是一种单一的抗生素疗法，抗生素用量低，不使用CLA，而且幽门螺旋杆菌对AMO几乎不耐药，我们预计VA-dual治疗不会导致抗菌素耐药率的增加。本研究结果提示VA-dual治疗可作为一线治疗幽门螺旋杆菌只有在VA-dual治疗失败的情况下，才应该使用基于敏感性的使用多种抗生素药物的治疗作为挽救治疗。这种治疗策略应限制不必要的抗生素使用，防止其他生物的广泛耐药性发展，并降低治疗成本幽门螺旋杆菌治疗。
这种研究设计有几个优点:首先，该研究是由多个中心校正的随机对照试验;其次，抗菌敏感性幽门螺旋杆菌在所有入组患者中均得到证实，并在随机分组中作为分层因子。然而，由于研究设计的开放标签性质，缺乏盲法可能影响了副作用的报告。此外，本研究仅纳入日本患者;由于沃诺普拉赞最近已在日本以外的地区引入，因此双盲设计的研究也应在其他国家进行。
综上所述，7天沃诺普拉赞和小剂量AMO双联治疗是可以接受的幽门螺旋杆菌根除率和类似的效果，以沃诺普拉赞为基础的三联疗法作为一线幽门螺旋杆菌在一个对CLA抗性高的国家进行根除治疗。VA-dual疗法具有单抗生素、抗生素用量低的优点;然而，也有可能通过调整AMO的管理来改善其根除效果。因此，应进一步开展va -二联治疗，并进行适当的调整，建立新的一线幽门螺旋杆菌在抗菌素耐药性不断增加的时代进行根除治疗。
致谢
我们衷心感谢日本大学医学院的Mitsuru Esaki, Hitoshi Shibuya和Toshiki Horii，深谷红十字医院的Toyotaka Kasai和Hiroyuki Eto，山梨县小生保健中心的Yoshioki Yoda收集数据并为开展这项研究提供宝贵的帮助，和山医科大学的Mikitaka Iguchi负责数据和安全监测委员会。
脚注
推特@ShoSuzuki12
贡献者SS、TG和CK策划并设计了本次研究。SS和TG撰写了手稿。SS, RI, HirI, YO, MasO, MN和KK在每个机构都有领导并收集数据。HisI, MotO和MK对手稿进行了批判性的修改。所有的作者都同意了最终的手稿。
资金这项研究由日本大学医学院发起。
相互竞争的利益TG获得了研究药物制造商武田制药有限公司的酬金。
患者发表同意书获得的。
伦理批准研究方案由各参与单位的机构审查委员会批准，试验开始后没有更改方案。
出处和同行评审不是委托;外部同行评审。
数据可用性声明应合理要求提供数据。如有合理要求，本研究的非识别数据集及协议将由UMIN个案资料库(https://www.umin.ac.jp/icdr/index.html)．