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肠道微生物群
原始研究
肠道微生物群的肥胖受试者氏综合症是健康与代谢
  1. 丽莎M奥尔森1,
  2. 克里斯汀·普瓦图2,3,
  3. 瓦伦蒂娜Tremaroli1,
  4. 穆里尔Coupaye3,
  5. Judith Aron-Wisnewsky2,3,
  6. 弗雷德里克·Backhed1,4,
  7. Karine克莱门特2,3,
  8. 罗伯特·凯撒1
  1. 1瓦伦堡实验室,分子与临床医学、医学研究所,萨尔格学院,瑞典哥德堡大学,哥德堡、瑞典
  2. 2由营养与肥胖风险;系统性的方法(NutriOmics)研究单位,巴黎索邦大学,巴黎,巴黎、法国
  3. 3中心参考援助Publique-Hopitaux巴黎罕见疾病(氏综合症),营养部门,大学医院Pitie弗尔,巴黎,巴黎、法国
  4. 4诺和诺德公司基础基础代谢研究中心部分代谢Receptology Enteroendocrinology,健康科学学院,哥本哈根大学,哥本哈根、丹麦
  1. 对应到博士罗伯特·凯撒瓦伦堡实验室,分子与临床医学、医学研究所,萨尔格学院,哥德堡大学、哥德堡41345年,瑞典;Robert.Caesar在{}wlab.gu.se;INSERM Karine克莱门特教授营养与肥胖风险;系统性的方法(NutriOmics)研究中心,巴黎索邦大学,巴黎,法国;karine.clement在{}inserm.fr

文摘

客观的肠道微生物群已经涉及到肥胖的病因学和相关并发症。二氏综合症患者(PWS)肥胖但部分对胰岛素抵抗的保护。我们假定的肠道微生物群PWS患者不同于葡萄糖肥胖的控制和相关代谢健康。因此,这里我们使用浆作为模型来研究肠道微生物群作用的代谢并发症的预防与肥胖有关。

设计我们进行了一项病例对照研究17成人PWS患者和17肥胖受试者脂肪质量指数匹配,性别和年龄。受试者新陈代谢特征和粪便微生物群是由16 s rrna异形基因测序。病人的父母被用作非肥胖对照组。浆病人粪便样本两个和两个肥胖控制用于粪便微生物群在无菌鼠移植研究葡萄糖代谢的微生物群的影响。

结果PWS患者粪便微生物群的组成不同于肥胖的控制,并以更高的系统发育多样性和增加等类群的丰度Akkermansia,脱磷孤菌属古生菌,减少大量的Dorea。微生物类群普遍PWS微生物群与标记相关的胰岛素敏感性。改善胰岛素抵抗的规模在一定程度上通过粪便传播微生物群移植到无菌鼠。

结论肠道微生物群的规模类似于他们的非肥胖患者父母和可能发挥作用保护PWS患者代谢并发症。

  • 肠道细菌
  • 糖尿病
  • 葡萄糖代谢
http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/

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http://dx.doi.org/10.1136/gutjnl - 2019 - 319322

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    本研究的意义

    已知在这个问题上是什么?

    • 肥胖与胰岛素抵抗有关。

    • 肠道微生物群的胰岛素抵抗患者与健康对照组,和一个改变微生物群被认为是疾病病因学的一部分。

    • 氏综合症患者病态肥胖但相对对胰岛素抵抗的保护。

    有什么新发现吗?

    • 二氏综合症患者的粪便微生物群的肥胖受试者匹配不同于身体脂肪质量指数,而不是不同于非肥胖科目。

    • 氏综合症患者的粪便微生物群与胰岛素敏感性的标志。

    • 移植氏综合症患者的粪便微生物群无菌鼠传播捐献者的胰岛素敏感性。

    它会如何影响临床实践在可预见的未来吗?

    • 这项研究支持了假设失调会加重胰岛素耐受性和肠道微生物群可能是一个合适的治疗目标。

    • 微生物类群与丁酸产量和肠道粘液代谢被确定为假定的代谢调节的介质。

    介绍

    肥胖是一种异构的疾病的风险增加相关代谢扰动如胰岛素抵抗、糖尿病和心血管疾病。亚种群的肥胖受试者也可能受代谢异常,至少在一段时间内他们疾病的历史。1许多不同的因素导致肥胖的代谢影响,包括复杂的基因之间的相互作用,环境和生活方式方面,环境因素可能扮演关键角色所示庞大的人口。2最近的研究表明,肠道微生物群可以被认为是一个环境因素和/或一个积分器的环境诱因导致脂肪量和肥胖的发展。3 4一些人类研究已经调查人类肠道微生物群与肥胖表型之间的关系5 - 7和一项荟萃分析显示重要的协会之间的α多样性下降,肥胖和肥胖程度。8主要是因为小群体大小、不同的研究揭示了只有少数微生物类群始终与肥胖有关。8然而,高α多样性的粪便微生物群通常与肥胖的相对风险降低。8

    而全基因组扫描显示中度影响遗传变异的身体质量指数(BMI)和相关性状方差在大规模人群,9是建立在一些肥胖病人,基因突变是因果。这包括单基因的基因中断瘦素信号通路,10多效性的症状和染色体重组。11

    综合征肥胖风险中,氏综合症(PWS)是最常见的一种。12PWS病人缺乏父亲的15号染色体上的等位基因的表达与几个遗传机制包括父亲的删除,单亲的二体性,更很少零星的突变和染色体易位。而出生后,PWS病人吃经验困难,在早期阶段有一个开关对食欲过盛和快速体重增加和代谢的改变。然而,代谢改变在PWS病人讨论,据报道,尽管主要肥胖,PWS病人表现出相对改善胰岛素敏感性与常见的受试者相比,肥胖。13 - 16许多功能在PWS病人可能影响葡萄糖体内平衡,包括基线胰岛素水平下降,16日17增加了胰岛素的水平使感光脂联素的激素,16日17不同的身体脂肪组织的分布和皮下脂肪组织增加可扩展性与降低炎症和纤维化,16但PWS的机制改进的葡萄糖代谢患者仍然是难以捉摸的。我们这里用浆作为模型的基因诱导严重肥胖与改善胰岛素抵抗研究基因之间的相互作用和肠道微生物群会影响个体的代谢状态。

    材料和方法

    研究人群

    进行病例对照研究我们检查了两个截然不同的人口年龄匹配,脂肪量和性别。受试者招募- salpetriere大学医院,巴黎,暴露于相同的临床检查。收集的粪便样本相似的过程。

    2007年7月至2015年9月,80位成年人(年龄≥16岁)和PWS营养部门的检查(法国参考PWS中心营养部门- salpetriere医院,巴黎)。我们获得授权的研究和法国机构审查委员会(拉西德保护des法国人Ile 1,参考2014号-梅- 13577)从我们的注册使用的临床数据研究目的,包括那些与国际合作以及粪便微生物群的分析资料。在招聘阶段(2014年至2015年),我们研究提出参与所有病人临床随访护理标准和他们的父母。被包括在研究受试者应该确认PWS基因,会在标准护理访问的中心,是住在他们的家里,有两个生活的父母,有身体成分指标评价双能x线吸收仪(DXA对),同意参加本研究,同意给粪便样本。排除标准是存在严重的行为障碍。十七岁患者PWS与父亲的删除(12和5单性生殖的二体性)满足这些标准,参与这项研究。三个PWS 2型糖尿病患者。的父母PWS患者作为对照组(PWS的父母)。他们的平均身体质量指数为25.5公斤/ m²(BMI < 25 n = 10 42%;30 > BMI > 25, n = 11, 46%;体重指数> 30 n = 3, 12%)。 All patients and parents gave informed consent. If the patient did not fully understand the informed consent, the consent of the patient’s legally authorised representative was required for participation.

    我们也获得了常见的肥胖患者的粪便样本作为控制与PWS患者体内脂肪质量指数(BFMI)和脂肪量百分比(肥胖控制,OC)。OC组被选在肥胖的法国MetaCardis受试者参与欧盟项目。18主题提供书面知情同意。MetaCardis研究符合赫尔辛基宣言和注册临床试验https://clinicaltrials.gov/show/NCT02059538

    肠道微生物群组成以及代谢和炎症主机表型与肥胖有关。因为PWS病人减少了高度16(表1浆患者和肥胖),控制肥胖两个height-independent参数匹配:身体脂肪量和BFMI每分钱。BFMI与代谢综合征的特点有关,19提供关于身体部分的信息,并允许height-independent解释营养状态,20.这非常重要,因为PWS身体组成有多余的脂肪质量和较低的瘦体重。16

    把这个表:
    表1

    浆患者临床特点的OC主题,和PWS的父母

    生化分析和人体测量学

    课题进行了系统的探索,包括全面医疗采访录音肥胖2型糖尿病等并发症,一次例行体检,空腹生物测量如前所述。18日21快速收集血液样本后一夜。空腹血糖、高密度脂蛋白胆固醇(hdl - c)、甘油三酯和血红蛋白糖化血红蛋白(HbA1c)测量使用酶的方法。使用化学发光测定空腹血清胰岛素测定(胰岛素建筑师,Abbott)。使用人类血清中瘦素测定瘦素Quantikine酶联免疫试剂盒(研发系统公司)。高敏c反应蛋白测定使用“自动免疫分析系统(beckman coulter)。

    体重和身高进行评估临床包含访问期间按照标准化程序使用相同的规模对所有科目。身体成分是评估使用相同的设备;全身扇形波束DXA对扫描(Hologic发现W,软件V.12.6 2;Hologic,贝德福德,马萨诸塞州),评估每分脂肪质量。BFMI计算脂肪(公斤)/身高(米2)。

    粪便基因组DNA的提取

    人类粪便样本收集和储存在−80°C。总基因组DNA分离从100到150毫克的粪便或100毫克的小鼠盲肠使用重复bead-beating方法。22短暂,样本被放置在赖氨酸矩阵E管(MP生物医学)和提取两次裂解缓冲(500 w / v十二烷基硫酸钠4%,更易与L氯化钠,50 L更易与乙二胺四乙酸,50更易与L三羟甲基氨基甲烷·盐酸,液pH值8)与珠打在5.0 m / s 60年代FastPrep−24仪器(MP生物医学)。每次bead-beating周期后,样本在90°C孵化15分钟然后全速离心5分钟在4°C。上层清液提取来自两个池,DNA是由异丙醇回收净化,然后使用QIAamp纯化DNA迷你包(试剂盒)。

    分析粪便微生物群组成的16 s rRNA基因的测序

    报导了粪便微生物群测序的V4地区16 s rRNA (rRNA)基因以前被描述。23单例和低丰富操作分类单位(辣子鸡)相对丰度< 0.002%被排除在外。我们平均获得61 997±134序列/样本(平均数±标准差;范围48 603 123 343序列/样本);总共4 632 821序列和1483辣子鸡是包括在分析中。正确的样品测序深度之间的不同,48 000序列随机子样品从每个样本的估计和包含在分析α-diversityβ-diversity。分析差动丰富我们至少包括与丰富的辣子鸡0.1%,在20%的样品(n = 166)、和属(L6-features)和大量的至少0.1%,在10%的样品(n = 66)。代表序列的辣子鸡显示重要的微分丰富或与元数据相关抨击与NCBI 16 s rrna序列(细菌和古生菌)数据库获得更具体的分类注释。16 s数据可以在欧洲核苷酸存档(加入号码:PRJEB33908;http://www.ebi.ac.uk/ena/data/view/PRJEB33908)。

    肠道微生物群的转移到无菌鼠

    我们选择了两个女性捐赠者对,每一个个体组成的规模和OC的主题之一。瑞士韦伯斯特雄性和雌性小鼠年龄在9到10周,普通食物的饮食与粪便从每个移植捐献者。单独通风老鼠被关在笼子里(ISOcage N系统、Tecniplast)最多5老鼠笼12小时光周期和室温下21°C。食物和水是随意提供。冰冻的凳子(500毫克)从每个人获得捐赠resuspended 5毫升减少PBS。老鼠被随机分成两组根据体重和殖民通过口服填喂法200µl粪便泥浆从每个捐赠者。胰岛素耐量试验(ITT)进行2周后殖民时小鼠禁食4小时,注射胰岛素(0.75 U /公斤体重)。尾静脉血液中血糖测量(0)30、60、90和120分钟与一个轮廓EZ glucometer(拜耳)。第一殖民,腹腔内葡萄糖耐量试验也进行3周后殖民化。小鼠禁食4小时,注射葡萄糖(2克/公斤体重)。 Blood glucose was measured in tail vein blood at 0, 15, 30, 60, 90 and 120 min. Additional blood samples were collected at 0 and 15 min to analyse plasma insulin levels by insulin ELISA (Crystal Chem). Interleukin 6 (IL-6) and tumour necrosis factor-alpha (TNFα) were measured by ELISA in plasma collected from腔静脉根据制造商的协议(研发系统)。殖民受体小鼠的人类肠道微生物群在盲肠的检查最后采集到的样本的实验。盲肠的样本处理概要16 s rRNA基因如上所述。

    统计分析

    在R进行了统计分析24和GraphPad棱镜7。测试组之间使用Wilcoxon等级和执行测试,使用Benjamini-Hochberg过程错误发现率的调整。25意义被定义为功能调整p < 0.05。16 s rRNA组成的差异基因档案,使用置换多元方差分析(方差分析),测试使用阿多尼斯函数在素食(V2.4 5),而对于基于距离冗余分析(dbRDA)我们使用capscale函数在素食主义者。26微生物类群之间的相关性及临床参数进行了测试使用枪兵的测试与调整使用Benjamini-Hochberg程序错误发现率。25意义被定义为p < 0.05, p < 0.1的趋势。对老鼠的实验使用双面学生的t。对重复测量双向测试组间方差分析测试使用重复测量,其中包括Sidak的多重比较。

    结果

    与PWS受试者的临床资料,他们的父母和常见的肥胖患者

    临床特点的受试者参与研究中所示表1。浆和常见的肥胖严重肥胖受试者(OC)匹配BFMI, DXA-body脂肪比例,年龄,性别和2型糖尿病的存在。符合PWS的一般特征,包括dysmorphy和体脂分布异常,PWS患者更短,更轻、更低的总脂肪量和体重指数低于OC科目。空腹血清胰岛素和稳态模型评估胰岛素抵抗(HOMA-IR)低PWS患者较OC主题尽管类似脂肪质量指数,与之前的研究结果相一致。16血糖和糖化血红蛋白组没有差异,也没有水平的高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇,甘油三酯,瘦素和c反应蛋白。的父母PWS患者(平均体重指数25.5 kg / m2)被用作额外稍微超重但非肥胖对照组和PWS主题分享环境和遗传条件。

    生物学特性是相似的在PWS删除患者和那些单亲的二体性,除了血甘油三酯,适度提高删除组(在线补充表1)。

    浆病人粪便微生物群组成差异和常见的肥胖的人

    微生物群的分析资料由16 s rRNA基因测序表明PWS病人的微生物群是截然不同的OC个人,和更高的系统发育多样性相似特征的PWS父母(系统发生的多样性,PD,图1一个)。分类分析显示不同的规模总体肠道微生物群组成,OC和PWS的父母(图1 b和在线补充图1),特别是未加权的UniFrac,分组样本OC,浆和PWS的父母解释大约12%的成分变异(阿多尼斯,9999种排列,p = 0.001)。这一分析表明,低丰富微生物类群组成样本之间的差异很重要。我们的分析还表明,整个肠道微生物群组成的差异是由于组成OC和规模之间的差异,以及在OC和PWS的父母,虽然没有显著差异观察微生物群的PWS的病人和他们的父母(p = 0.15,在线补充表2)。这些结果经分析群体间未加权的UniFrac,同时分析类内未加权的UniFrac显示更多的异构肠道微生物群组成OC受试者相比规模和PWS父母(图1 c)。

    Composition of the gut microbiota in patients with Prader-Willi syndrome and in control subjects. (A) α-diversity expressed as phylogenetic diversity for obese controls (OC), patients with Prader-Willi syndrome (PWS) and PWS parents. (B) Principal coordinates analysis based on unweighted UniFrac showing the distribution along principal component (PCo) 1 and 2 of OC, PWS and PWS parents samples. The numbers in brackets next to the axis indicate the amount of compositional variation explained by each PCo. (C) Within-group and between-group β-diversity for the OC, PWS and PWS parents samples based on unweighted UniFrac (Wilcoxon rank sum test, ***p<0.001). (D) Fold change for microbial genera with significantly different abundance in OC versus PWS samples (Wilcoxon rank sum test, significant level of 0.05 after adjustment for multiple comparisons). PWS, n=17; OC, n=17; PWS parents, n=24. Boxes in plots indicate median and IQR. Whiskers specify ±1.5*IQR from box’s quartile.
    " data-icon-position="" data-hide-link-title="0">图1
    图1

    肠道微生物群组成二氏综合症患者和对照组。(一)α-diversity表示为系统发育多样性肥胖控制(OC),二氏综合症患者(PWS)和PWS的父母。(B)主坐标分析基于未加权的UniFrac显示分布沿主成分(PCo) 1和2 OC,浆和PWS的父母样本。旁边的数字在括号中轴显示成分变异解释每个PCo的数量。(C)类内和群体间的β-diversity OC,浆和PWS的父母基于未加权的样本UniFrac (Wilcoxon等级和测试中,* * * p < 0.001)。(D)褶皱明显改变为微生物属不同的丰富度和PWS样本(Wilcoxon等级和测试,0.05的显著水平调整后为多个比较)。浆,n = 17;OC, n = 17;PWS父母,n = 24。盒子在情节指示值和差。 Whiskers specify ±1.5*IQR from box’s quartile.

    同意这项发现关于总体微生物群组成,我们发现微分之间大量的粪便微生物群的主导属OC和PWS样本之间以及OC和PWS的父母,但没有区别PWS和PWS的父母。11个属之间的显著差异丰富PWS OC。在PWS增加10属,包括Akkermansia,脱磷孤菌属在Rikenellaceae属机密,Victivallaceae Christensenellaceae家庭,以及三属Tenericutes从古菌域门和两个属(Methanobrevibacter和vadinCA11)。只有一个属,这确定为Dorea浆相比,显著降低了OC (图1 d和在线补充表3)。当比较样本OC和PWS的父母我们观察到微分丰富的9个属,其中7 OC PWS相比是不同的(网上补充表3)。然而,古生菌的增加(Methanobrevibacter和vadinCA11)和减少Dorea没有观察到当比较样本OC和PWS父母,表明这些属特定PWS微生物群。

    PWS粪便微生物群签名的同事与胰岛素敏感性指标独立于身体脂肪的质量

    我们使用dbRDA探讨肠道微生物群组成和系统发育多样性之间的关系以及在PWS患者临床和生物代谢变量(n = 12)和OC科目(n = 14)为谁所有可用临床参数(在线补充表4)。

    首先,血清甘油三酯(TG)、HOMA-IR和系统发育多样性大大促进了成分变异,和一起限制成分总方差的25% (图2一个和在线补充表5)。重要的是,参数与肥胖和肥胖没有肠道微生物群组成的变化显著相关(p = 0.23, p = 0.19脂肪质量(公斤)和体重(公斤),分别;在线补充表5)。系统发育多样性贡献主要成分变化和限制总方差的16%(在线补充表5)。此外,在dbRDA分析biplot向量对血清甘油三酯和HOMA-IR显示相反的方向与系统发育多样性相比,表明可能负相关的胰岛素抵抗和血清血脂水平与系统发育多样性。

    Features of the gut microbiota in Prader-Willi syndrome (PWS) patients. (A) Distance-based redundancy analysis for β-diversity dissimilarity distances and clinical as well as microbiota related factors that best explain the variation of gut microbiota composition between PWS and obese control (OC) samples (ie, HOMA-IR, serum triglycerides (TG) and phylogenetic diversity (PD)). The statistical model with these variables constrains 25.4% of the compositional variation (p<0.001), with significance only for the first constrained principal coordinate (CAP1) (p<0.001). Blue and red dots represent variance-reduced microbiota composition by the first two constrained principal coordinates (CAP1 and CAP2) for OC and PWS samples, respectively. Green arrows indicate the clinical and microbiota related variables correlated to faecal microbiota compositional variation. Operational taxonomic units (OTUs) numbers indicate OTUs with the strongest correlations to CAP1; OTUs in bold indicate features significantly correlated to clinical and microbiota related variables by the Spearman’s test. OTUs 2724175 and 181059, indicated in blue and red colour, respectively, show OTUs with significant Spearmans’ correlations as well as significant differential abundance in OC (2724175) versus PWS (181059) samples, as shown in panels (B) and (C). (B) Significant Spearman’s correlations between clinical parameters, PD and microbial OTUs. The red-blue colour scale indicates the direction and intensity of Spearman’s correlations, with red and blue colours showing positive and negative correlations, respectively. # p<0.1; *p<0.05; exact values are indicated in online supplementary table 7. (C) Log2 fold change of the abundance of the significantly enriched or depleted OTUs in OC and PWS samples (Wilcoxon rank sum test with significant level of 0.05 after adjustment for multiple testing). Red and blue colours indicate OTUs with significantly different abundance increased or decreased in PWS and OC samples, respectively. The analyses were performed on a subset of 12 PWS and 14OC samples for which all clinical parameters were available. Samples with missing values in the clinical data were excluded from the analyses. HOMA-IR,homeostatic model assessment of insulin resistance.
    " data-icon-position="" data-hide-link-title="0">图2
    图2

    功能说明:肠道微生物群的普拉德-威利综合征(PWS)患者。(A)基于距离冗余分析β-diversity不同距离和临床微生物群相关因素最能解释浆和肥胖之间的肠道微生物群组成的变化控制(OC)样品(即HOMA-IR,血清甘油三酯(TG)和系统发育多样性(PD))。这些变量的统计模型约束成分变异的25.4% (p < 0.001),与意义只有第一约束主要协调(CAP1) (p < 0.001)。蓝色和红色圆点代表variance-reduced微生物群组成的前两个约束主要坐标(CAP1和CAP2) OC和PWS样本,分别。绿色箭头表示变量相关的临床和微生物群与粪便微生物群组成变化。操作分类单元(辣子鸡)数据显示辣子鸡CAP1相关性最强;辣子鸡粗体显示功能显著相关临床和微生物群枪兵的测试相关的变量。辣子鸡2724175和181059年,在蓝色和红色,分别显示辣子鸡显著的斯皮尔曼的相关性以及重要的微分丰富OC浆(181059)(2724175)与样品,如面板所示(B)和(C)。(B)重要的斯皮尔曼的临床参数之间的相关性,PD和微生物辣子鸡。红蓝颜色的规模表明枪兵的方向和强度的相关性,红色和蓝色的颜色显示积极的和消极的相关性,分别。# p < 0.1; *p<0.05; exact values are indicated in在线辅助表7。(C)日志2褶皱变化丰富的显著富集或贫化辣子鸡OC和PWS样本(Wilcoxon排名和测试0.05的显著水平调整后为多个测试)。红色和蓝色颜色表明辣子鸡显著不同的丰度增加或减少在PWS和OC样本,分别。分析的一个子集上执行12 PWS和14摄氏度所有可用的临床参数的样本。样品用缺失值被排除在分析临床资料。HOMA-IR,稳态模型评估胰岛素抵抗。

    第二,微生物辣子鸡的成分变化很大程度上造成了粪便微生物群规模和OC之间约束模型。有趣的是,我们发现OTU 3600504对应拟杆菌vulgatus,195937年OTU对应Blautia luti和OTU 185763对应Faecalibacterium prausnitzii在微生物群组成最强的贡献变化在OC和PWS病人(在线吗补充表7)。

    第三,我们发现56个辣子鸡之间显著的相关性(p < 0.1),系统发育多样性和代谢变量(图2 b和在线补充表7)。大多数的这些系统发育多样性相关性观察(n = 46, p < 0.05),符合dbRDA分析。丰富的几个辣子鸡却与血清胰岛素的水平有关,HOMA-IR和甘油三酸酯(图2 b和在线补充表7)。属于Archaeon OTU 4438983Methanobrevibacter显示,与这些代理人的胰岛素抵抗显著负相关性最强。相比之下,OTU 2724175属于瘤胃球菌属gnavus,OTU 4483337有关Merdimonas faecis,3600 504,3588390属于辣子鸡b . vulgatus这些标记强烈正相关(图2 b和在线补充表7)。

    最后,我们发现18个辣子鸡显著差异丰富PWS与OC样本(图2 c和在线补充表8)。其中18个辣子鸡,8属于梭菌的辣子鸡(n = 7)和细菌性的(n = 1)更丰富与血清胰岛素,浆及相关负面HOMA-IR和TG(辣子鸡:176269,176318,260414,307238,316732,819353,3327894,4412540;在线补充表7)。在PWS样本的梭菌的辣子鸡非常普遍(94% vs 52% PWS vs OC,分别)和显示8到400倍浓缩与OC(日志2褶皱变化在3.04和8.76之间;图2 c和在线补充表8)。只有一个OTU(2724175,匹配r . gnavus)浆样品显示大量减少和更普遍的OC样本(47% vs 88% PWS vs OC) (图2 c,在线补充表7,8)。如上所示,OTU 2724175相关的积极消极系统发育多样性和血清甘油三酯和HOMA-IR (图2 b,在线补充表7),除了被认定为贡献特征成分变异的微生物群dbRDA浆和OC样本之间的分析(图2一个,在线补充表6)。整体而言,这些结果表明,浆与肠道微生物群的功能与代谢标记最终表明微生物群对胰岛素敏感性的贡献。

    影响基因亚型的PWS粪便微生物群

    粪便微生物群系统发育多样性不是PWS患者不同的删除(n = 12)相比,那些二体性(n = 5)。然而,主坐标分析(PCoA)未加权的UniFrac结合非参数多变量方差分析显示显著差异在总体微生物群组成删除患者和那些二体性(在线补充表9)。此外,系统发育多样性、甘油三酯和血清胰岛素是重要的变量解释成分变异的微生物群PWS删除和二体性患者,所有这些因素解释了超过10%的总变异(在线补充表9)。我们还观察到一个趋势TG和系统发育多样性之间的负相关(枪兵的ρ=−0.52,p = 0.084)。

    当我们观察到患者的甘油三酯水平增加删除(在线补充表1),我们测试了微生物群的关系成分变异,基因型和甘油三酸酯水平。我们的分析表明,不同患者之间总体微生物群组成的删除和二体性可能主要是由于血清中甘油三酯的区别。血清甘油三酯是微生物群的强大因素比基因型(在线成分变化补充表9)。这些分析指出,一个可能的成分和丰富的肠道微生物群之间的联系和血清脂质在PWS科目。

    PWS相比OC的改善胰岛素抵抗患者转移通过肠道微生物群移植到无菌鼠

    因为我们观察到显著的代谢变量之间的联系和粪便微生物群的PWS和OC科目,我们调查了影响宿主肠道微生物群的代谢由粪便微生物群移植(FMT)无菌鼠。我们选择从BFMI-matched PWS凳子和OC捐赠者对基于临床参数(表1,在线补充表10(在线),粪便微生物群概要文件补充表10)。OC捐助者特别缺乏,或低丰度的,古生菌,Tenericutes,Akkermansia,Christensenellaceae和微生物类群明显导致的具体结构规模和OC微生物群(在线图2补充表10和补充)。从PWS删除患者粪便微生物群在第一个捐助者。14天之后殖民受体小鼠殖民OC和PWS粪便微生物群没有不同体重,性腺的脂肪体重,脂肪细胞大小分布,脂肪质量/精益质量比或肝脏重量(图3 a e)。然而,小鼠移植PWS微生物群有所改善胰岛素耐受与小鼠移植与OC微生物群(图3做减法)。空腹血糖水平,葡萄糖耐量,空腹胰岛素水平和胰岛素分泌葡萄糖组(之间的相似图3 h-k)。系统性的il - 6水平组之间没有差别(图3 l),而TNFα水平低于检出限。

    The microbiota of Prader-Willi syndrome (PWS) patients promotes improved insulin tolerance after transfer to germ-free mice. Phenotype of mice transplanted with microbiota from a obese control (OC) and a PWS donor (donor-pair 1, see online supplementary table 10). (A) Body weight gain after colonisation, (B) epididymal white adipose (EWAT) weight, (C) distribution of adipocyte cell sizes, (D) fat/lean mass ratio, (E) liver weight, (F and G) insulin tolerance, (H) fasting glucose, (I and J) glucose tolerance, (K) fasting insulin and insulin 15 min after glucose injection, (L) interleukin 6 levels. Mean±SEM are plotted. n=7 to 8 mice per group. **p<0.01 according to two-way analysis of variance for repeated measurement (panel F) and t-test (panel G). AUC, area under the curve; GTT, glucose tolerance test.
    " data-icon-position="" data-hide-link-title="0">图3
    图3

    氏综合症的微生物群(PWS)患者转移到无菌鼠后能改善胰岛素耐受性。表型小鼠移植与肥胖控制微生物群(OC)和PWS捐赠(donor-pair 1,看到在线辅助表10)。(A)身体体重增加后殖民化,(B)附睾的白色脂肪(EWAT)重量,(C)脂肪细胞的细胞大小、分布(D)脂肪/精益质量比,(E)肝脏重量,(F和G)胰岛素耐受性,(H)空腹血糖、葡萄糖耐量(I, J), (K)空腹胰岛素和胰岛素的葡萄糖注射液后15分钟,(L)白介素6的水平。均值±SEM绘制。n = 7到8老鼠每组。* * p < 0.01根据双向重复测量的方差分析(F)和t (G) AUC,曲线下的面积;GTT,葡萄糖耐量试验。

    确认观察胰岛素耐受性差,第二个FMT实验进行了新的捐赠者对浆二体性患者(这一次)和ITT进行殖民后14天。同意第一个实验中,我们证实了收件人组类似的体重和空腹血糖水平(在线补充图3 a - b),但小鼠移植PWS粪便微生物群有所改善胰岛素耐受(在线补充图3 c)。

    从人类粪便微生物群的传播捐助者接受者老鼠被16 s rRNA基因测序进行评估。收件人PWS微生物群的系统发育多样性倾向高于老鼠与OC微生物群(和移植图4一和在线补充图4与微生物群物种多样性越高),在协议中观察到的浆体。PCoA分析基于未加权的UniFrac显示类似的整体组成受体小鼠与人类微生物群的捐助者(图4 b, C和在线补充图4 b, C),这表明老鼠之间的微生物群组成差异是由于微生物群组成规模和OC捐助者之间的差异。有趣的是,我们观察到五个辣子鸡,显示为重要的描述PWS和OC微生物群捕获不同的受体小鼠(在线补充表10)。特别是,在第一个FMT实验中我们观察到显著增加大量的OTU 2724175 (r . gnavusOTU 3327894 OC接受者),(b .均匀化819353)以及OTU(确定为Flintibacter butyricus通过基本的局部比对搜索工具(爆炸)分析;在线补充表7 - 8在PWS接受者。有趣的是,OTU 3327894 (b .均匀化)中检测出所有PWS老鼠而不是OC接受者(在线补充表10)。在第二个FMT实验中我们观察到显著增加大量的OTU 195937 (b . luti)在OC接受者OTU 2724175 (r . gnavus)是不传播从捐赠者和OC接受者才恢复。这些结果表明,浆和OC微生物群的具体配置可以扮演重要角色在受体小鼠胰岛素耐受性,尽管进一步的探索需要理解这些微生物类群的特定角色。

    Microbiota composition in recipient mice after faecal microbiota transplantation. Data refers to donor-pair 1 (see online supplementary table 10). (A) α-diversity expressed as number of observed species in obese control (OC) and Prader-Willi syndrome (PWS) donors and in recipient mice. (B) Principal coordinates (Pco) analysis of OC and PWS donors and mouse recipients. (C) Unweighted UniFrac distance between human donors and mouse recipients and between OC and PWS human donors. Mean±SEM are plotted. n=7 to 8 mice per group. ***p<0.001.
    " data-icon-position="" data-hide-link-title="0">图4
    图4

    在受体小鼠粪便微生物群移植后微生物群组成。数据是指donor-pair 1(见在线辅助表10)。(一)α-diversity表示为观察到的物种的数量在肥胖控制(OC)和氏综合症(PWS)捐赠者和接受者老鼠。(B)的主坐标(Pco)分析OC和PWS捐助者和鼠标接受者。(C)未加权的UniFrac距离人类捐助者和鼠标受助者和OC和PWS人类捐助者之间。均值±SEM绘制。n = 7到8老鼠每组。* * * p < 0.001。

    讨论

    在这里,我们表明,粪便微生物群与氏综合症的成年人肥胖受试者明显不同于常见的肥胖匹配BFMI和百分之脂肪质量。总的来说,我们分析浆和OC微生物群匹配BFMI表明一个重要的肠道微生物之间的联系和代谢标记物如血清甘油三酯、胰岛素和HOMA-IR。此外,基于肠道微生物群转移实验中,我们设定的特定配置PWS肠道微生物群可能是一个因素在主机更好的胰岛素耐受性,独立于脂肪的质量。

    执行这项研究中,我们利用一群well-phenotyped PWS主题和确认匹配BFMI后,PWS患者改善胰岛素抵抗与OC科目。13 - 27浆与android脂肪的比例减少,有关16 -表型与健康的新陈代谢。30.在我们的群PWS患者躯干的倾向增加脂肪,表明脂肪分布可能不是唯一的驱动因素在PWS改善胰岛素抵抗。

    在先前的研究中,结果表明,浆与删除主题增加了体重指数和脂肪量相比,科目二体性。21在我们的病人组肠道微生物群组成的差异删除患者与患者之间二体性被血清甘油三酯差异相关,尽管很低的患者数量在二体性组(n = 5)。这一观点需要进一步延长组科目的考试。

    我们研究的主要结果是PWS患者的粪便微生物群有更高的系统发育多样性和显示不同的整体构图与OC的微生物群受试者相比,与一个概要文件在PWS不是不同于他们的非肥胖的父母。唯一的研究,曾调查PWS患者的肠道微生物群包括一群中国儿童。31日在这个研究肠道微生物群组成,和代谢参数,并在不同PWS患者和年龄OC的孩子。这项研究和我们的之间的差异可能是由于包括病人的年龄和种族的差异,以及我们仔细BFMI匹配我们的病人组。特别有趣的观察,丰富和组成PWS微生物群的群类似于他们的非肥胖的父母,可能表明PWS患者肠道微生物群的结构与非肥胖人群和/或环境条件是重要的在塑造肠道微生物群。

    多项研究表明,微生物群丰富,物种和微生物的基因,与代谢健康呈正相关,如改善葡萄糖监管和减少肥胖和炎症。7 23 32这些协会观察不仅在肥胖/超重受试者33还有些严重形式的肥胖风险的人,正如我们先前所描述的。5

    与大量增加的许多微生物属PWS微生物群一直伴随着健康代谢由几个独立的研究。这是理由Akkermansia,特别是Akkermansia muciniphila,这是减少肥胖和糖尿病,34 35并在实验模型补充改善新陈代谢。36 37同样的,Christensenella, Methanobrevibacter smithii和增加PWS的Tenericutes门(ML615J-28和RF39)共现,可以丰富个人身体质量指数较低,作为大型的双胞胎研究中描述。38此外,大量的m . smithii最近发现与内脏脂肪的比例负相关。39

    另一个人口众多研究报告称Akkermansia,Christensenellaceae Tenericutes RF39和Rikenellaceae降低血清甘油三酯水平除了低BMI。40有趣的是,我们发现古生菌的增加Methanobrevibacter和vadinCA11,属的减少Dorea,是专门与规模相关,而不是依赖BFMI。VadinCA11曾被发现是第二个最普遍产烷生物在人类肠道而不是互斥的最普遍的产烷生物m . smithii。38当我们观察相关辣子鸡之间强烈的负相关性m . smithii和血清甘油三酯和胰岛素水平,我们可以提出一个保护作用这个特定的产甲烷古菌的胰岛素耐受性和更广泛的代谢健康即使在严重肥胖。

    相比之下,Dorea与肥胖有关吗41和丰富的BMI-predictive血浆代谢物,包括谷氨酸和支链氨基酸。42特别是,d . longicatena被发现呈正相关,循环瘦素与循环脂联素水平呈负相关,表明可能脂肪组织生理学的重要角色。41而我们没有探索脂肪组织样本在这项研究中,我们曾表明,皮下脂肪组织的规模是减少促炎和profibrotic虽然高脂肪细胞大小比一般肥胖受试者在PWS对象提出一种改进的脂肪组织可扩展性。16

    食源性肥胖导致的退化外的黏液层上皮。37几种肠道微生物分布在不同的细菌类群已定性为mucin-degraders。43然而,尽管mucin-degraders的活动等答:muciniphila出现有利于肠道健康和主机的新陈代谢,44粘液等细菌降解r . gnavus45和b . vulgatus与相反的结果有关,包括肠道炎症,炎症性肠病、肥胖、代谢紊乱和前驱糖尿病。46此外,b . vulgatus是一个投机取巧的病原体,出现在许多厌氧感染和克罗恩氏病有关。47辣子鸡3600504 (b . vulgatus)和2724175 (r . gnavus)是OC微生物群的重要功能在我们的研究中。这个观察也同意我们之前的报告显示负关联b . vulgatus与肠道微生物丰富在严重肥胖和胰岛素抵抗的标志。5符合这些先前的发现,我们这里展示这些辣子鸡强烈导致整体社会成分变化,微生物群系统发育多样性负相关和正相关,血清甘油三酯和胰岛素水平。

    除了细菌,如可能的负面影响b . vulgatus和r . gnavus我们观察到一些微生物类群实益与血清甘油三酯,胰岛素和HOMA-IR。这包括b .均匀化先前已被确认为一种重要的功能微生物群的精益课程在中国人口。41我们还观察到有益的联想与一个贫穷的分类归属几个类群梭菌的家庭,包含重要的丁酸盐生产商。损耗butyrate-producing细菌是2型糖尿病的一个一致的特性,前驱糖尿病以及严重肥胖,表示由几个独立的研究。5 22 23 32在这里,我们观察到的一个重要的角色f . prausnitzii之间的成分变异PWS BFMI-matched OC微生物群,和重要的浓缩的丁酸盐生产商等大肠eligens和Flintibacter butyricus,48这显示与血清甘油三酯和胰岛素水平一致的负相关性。因此,我们的研究结果证实代谢调节的主要细菌丁酸生产商的重要性和一个健康的肠道,符合观察微生物丁酸盐的生产是一个重要的调制器的肠道炎症。49

    我们承认这项研究的一些局限性。招聘策略应用可能会阻止我们推断结果所有患者规模,这是一个表型异质群体。此外,我们缺乏评估食品消费,这是很难获得PWS患者。这将是非常有益的和可能的链接到不同的微生物群。

    粪便微生物群移植到无菌鼠导致改善胰岛素耐受的PWS微生物群,证明微生物群的PWS病人和OC主题不仅在组成有所不同,但也有功能可能影响宿主代谢。肠道微生物群的能力直接调节胰岛素敏感性已经证明通过人类粪便微生物群转移,转移的微生物群的健康受试者对代谢综合征患者改善胰岛素敏感性。50在我们的研究中,捐赠者没有随机选择,但选择基于丰富的主要微生物类群特征PWS粪便微生物群。捐助者之间的差异等关键特性的微生物群的多样性和整体成分被保存在收件人老鼠,我们观察到成功转让OC-associated和PWS-associated微生物类群。重要的是,PWS受体小鼠显示胰岛素耐受被殖民Flintibacter以及b .均匀化,但不r . gnavus和b . luti更丰富和流行的OC接受者老鼠。因此,我们的研究结果表明,微生物群的结构和功能特性,包括系统发育多样性粘液降解特性和丁酸产量可能会对主机表型的传播很重要。然而,系统性炎症收件人没有差异的标记组和胰岛素耐受性的差异的机制不能确定的预成型的实验。

    总之,我们表明,尽管严重肥胖,PWS肠道微生物群资料不同于常见的肥胖,但并不不同于他们的非肥胖的父母。PWS肠道微生物群强烈与索引的代谢健康、表型,部分可以在无菌动物传播。未来的研究应该探索是否产甲烷古菌的存在,丁酸盐生产和肠道粘液PWS肠道微生物群,新陈代谢的特征有原因地解释改善血脂和胰岛素耐受性,以及他们是否在保护中发挥作用的代谢肥胖的后果。

    确认

    我们感谢路易斯Hellden,船底座Arvidsson,克莱默曼,罗伯特·安东尼奥·莫里纳罗加剧和安娜·霍伦技术援助。我们还要感谢博士Hichem Gahouti(肥胖控制表现型)和情人节莱莫恩帮助临床研究的规模和他们的父母(- salpetriere医院,我和营养部门)。临床调查进行的参考中心罕见疾病(营养部门)和人类营养研究中心(法国CRNH Ile) - salpetriere医院。提供的计算资源进行SNIC通过乌普萨拉多学科先进的计算科学中心(UPPMAX)项目SNIC 2018-3-350。

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    脚注

    • 贡献者KC、RC、FB, VT和CP设计和指导项目;RC、CP、MC,下巴,LH, CA,点,可,RJ,啊,汞和六世进行了实验;瞧,VT和RC分析数据;RC, VT, KC和CP写了篇文章输入来自facebook和MC。

    • 资金本研究支持的几个来源:欧盟、FP7健康(METACARDIS)之下(健康- f4 - 2012 - 30531),瑞典语Forskningsradet简称Formas(2017 - 01996 - _3和2017 - 02001年),基础Leducq (cvd01 17日),国家de la矫揉造作的(anr - 11 - dpbs - 0001和ANR-10-IAHU-05),瑞典研究理事会(Vetenskapsradet)和赠款协议下的瑞典瑞典政府和议会的ALF-agreement (ALFGBG - 718101)。FB Torsten Soderberg教授在医学和接受者的ERC集运商格兰特(欧洲研究理事会,集运商授予615362 - metabase)。

    • 相互竞争的利益FB MetaboGen的科学顾问委员会,瑞典。

    • 病人同意出版不是必需的。

    • 伦理批准所有动物程序批准的哥德堡动物伦理委员会(152 - 2015)。

    • 出处和同行评议不是委托;外部同行评议。

    • 数据可用性声明16 s数据可以在欧洲核苷酸存档(加入号码:PRJEB33908;http://www.ebi.ac.uk/ena/data/view/PRJEB33908)