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目标本研究旨在探讨的影响等热量的地中海饮食干预对代谢健康(MD),肠道微生物和系统性代谢物与生活主题代谢性疾病的危险因素。
设计八十二名健康超重和肥胖受试者习惯性地低摄入的水果和蔬菜和久坐不动的生活方式参与并行8周的随机对照试验。43个参与者MD根据他们的消费习惯能量摄入(MedD)、39保持正常饮食(电导率)。饮食依从性,代谢参数,肠道微生物和系统性代谢物在研究期间监测。
结果增加医学博士坚持MedD组成功重组受试者摄入纤维和动物蛋白质。证实了遵从性降低了血浆和尿液中肉毒碱水平。显著降低血浆胆固醇(主要结果)和粪便胆汁酸发生与气孔导度相比MedD组。猎枪宏基因组显示肠道微生物变化,反映个人MD基因丰富性的依从性,提高参与者减少系统性炎症的干预。医学干预导致了fibre-degrading水平的提高Faecalibacterium prausnitzii和基因的微生物碳水化合物降解与丁酸盐代谢有关。MedD组的饮食变化导致尿urolithins增加,粪便胆汁酸退化和胰岛素敏感性,共同与特定的微生物类群。
结论转换话题的医学博士,同时保持他们的能量摄入减少血液中的胆固醇和引起多种微生物的变化和未来代谢物相关的代谢健康的改善策略。
- 肠道微生物
- 饮食
- 营养
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来自Altmetric.com的统计
本研究的意义
已经知道这个问题是什么?
饮食从根本上影响肠道健康。
地中海饮食(MD)是一个推荐的营养模式与已知有利影响包括几种类型的疾病的预防。
饮食对microbiome-mediated现有知识的影响健康结果在人类主要依赖于观察性研究。
有什么新发现吗?
等热量的8周干预与MD在肥胖和超重受试者导致总数下降,低密度脂蛋白和高密度脂蛋白血浆胆固醇和粪便胆汁酸水平独立的能量摄入,降低胆固醇与MD依从率成正比。
医学干预导致患者肠道菌群变化与基因丰富度增加减少炎症,fibre-degrading上升Faecalibacterium prausnitzii伴随着减少潜在的促炎瘤胃球菌属gnavus。
增加医学博士坚持生成一致的代谢物变化,血浆和尿肉碱水平较低和蛋白质降解产物随膳食的增加植物性食物的生物标志物。
植物食品的消费典型的MD urolithin可以决定增加产量,降低胰岛素抵抗和胆汁酸水平,这些变化都是一直与基线水平和变异的微生物物种参与这些特定的代谢特性。
本研究的意义
它会如何影响临床实践在可预见的未来吗?
这项研究的结果清楚地表明,改变饮食行为没有任何伴随的变化在个人能量摄入大量营养素摄入量和身体活动可以降低血胆固醇,已经4周后,在人口与代谢疾病的风险不健康的生活方式。
有益的饮食变化符合增加坚持医学,包括减少摄入肉类和精制谷物产品和增加摄入水果,蔬菜,全麦谷物制品、豆类和鱼,每天食用坚果。
一些人港口的肠道微生物更容易MD-induced变化和经验等进一步的临床优势改善胰岛素敏感性和炎症状态。
介绍
影响肠道健康饮食是一个基本因素。越来越多的证据强调饮食丰富植物性而非动物性食物可能是更健康的选择来防止疾病。1 2地中海饮食(MD)是一个推荐的营养模式与证据的有利影响包括预防多种疾病,如心血管疾病(CVD)、2型糖尿病、肥胖、炎症性疾病,退化性疾病和癌症。3 - 5
微生物部分但显著影响个体的新陈代谢以及如何响应变化的饮食习惯。6 7主机健康是影响微生物组成和微生物代谢产物,可以产生从宿主代谢中间体或饮食前兆。8因此,目前的趋势个性化营养建议饮食中可用于调节微生物组成和功能。9日10的确,有益微生物代谢物可以增加的生产,和有害代谢物的生产可以减少调制营养摄入和提供一个有益的模式主要前体的微生物。
当前的知识microbiome-mediated健康饮食在人类的作用主要依赖于观察性研究中混杂因素影响的结论。11干预研究解决饮食对微生物功能的因果效应仍然稀缺或动物模型已经完成了,12和缺乏知识也适用于医学博士。13尽管成本和labour-intensiveness,随机对照试验(相关的)的黄金标准是循证医学,一个合适的工具,确定因果关系的特定营养或饮食在人类健康结果。14日15
西方饮食的特点是过度摄入能量密度高的食物,富含脂肪、糖和动物蛋白质,以及非常低的摄入的水果和蔬菜。这样的饮食风格,伴随着低水平的身体活动,促进炎症16,容易使人肥胖、心血管疾病、2型糖尿病和代谢综合征。17 18因为肥胖是高度普遍全球,被认为是一个独立的危险因素metabolic-driven慢性病,需要努力尽快提供以证据为基础的建议健康的饮食模式。
本研究的目的是评估一个量身定制的医学干预的效果在科目增加心血管疾病的风险。
材料和方法
研究设计和人口
我们研究了肠道微生物、粪便、血液和尿代谢组配置文件82年超重/肥胖受试者在回应一个8周等热量的饮食干预与医学或控制饮食。每个参与者提供书面知情同意和没有得到经济补偿。这次审判是注册在ClinicalTrials.gov(号码NCT03071718)。协议结束时最后一组参与者完成了协议(研究开始日期:2016年6月;实际主要完成日期:2017年7月;实际研究完成日期:2019年2月)。
研究设计、选择标准和参与者流在整个研究中报道在线补充材料(在线补充图1)。血浆脂质水平(包括血浆胆固醇和甘油三酯)和粪便短链脂肪酸(SCFAs)注册为研究的主要成果,而肠道微生物群的变化和一些中间代谢疾病的标记,如血压、空腹血糖、血清C反应蛋白(hs-CRP)灵敏度高,尿和等离子氧化三甲胺(TMAO)、血浆胃肠肽和尿多酚二次结果中描述(检测方法在线补充材料)。简单地说,334名潜在合格成年人筛选的基础上纳入/排除标准,包括医疗和生活条件(即,习惯性的饮食和身体活动)(详细的标准的在线补充材料)。坚持医学博士估计使用11-unit饮食得分和报道,意大利地中海指数(MD指数)。19
八十二例(43岁女性,39岁男性,平均身体质量指数(BMI) 31.1±4.5公斤/米243岁的±12年,进一步的基线特征在线补充表1)选择、注册和随机两个干预臂之间的平行研究设计,也就是说,MedD或电导率。
饮食干预
每个参与者MedD组消耗一个适合自己的饮食,保持每日能量和大量营养素摄入量的饮食习惯,保证膳食模式典型的MD。气孔导度组的参与者被要求保持他们的饮食习惯。个人遵守协议被self-recorded评估每2周7天食物日记和身体活动问卷。在基线,访问和样本集合进行4周和8周(详细报道在线补充材料)。
代谢组学
没有针对性的尿液、血清和粪便代谢组学20 21目标量化的胆汁酸(BAs)和SCFAs粪便,22日23日由超高性能进行液相色谱质谱分析。三甲胺N-oxide (TMAO)、肉碱、胆碱、肌酸酐,甜菜碱在血浆和尿液,以及尿urolithins,也取决于目标是使用液相色谱串联质谱分析的代谢组学。细节是可用的在线补充材料和在线补充表2 - 3。
宏基因组
抽样的完整描述,测序和数据分析程序报告在线补充材料。使用离子质子音序器DNA库测序(美国沃尔瑟姆ThermoFisher科学),最低为2000万150个基点生成高质量的读取/库。宏基因组物种pangenome (MSP)24是用于识别和量化物种与9.9 -million-gene综合参考目录。肠道肠道微生物群的功能潜力测定通过使用内部FAnToMet管道中描述在线补充材料。
统计分析
统计分析和可视化进行了R环境V.3.4.2 (https://www.r-project.org)。ggpubr和PMCMRR包被用来评估显著差异。饮食的变化和临床变量在特定时间点与基线值MedD与气孔导度之间的组织进行评估通过双向方差分析重复措施和图基的事后考验。非参数Wilcoxon符号秩检验(testRelations的函数momrR包)电导率和MedD科目之间进行比较意味着在每个时间点,虽然事后Nemenyi测试多个比较之后,弗里德曼每组测试中使用。
成对斯皮尔曼秩相关性被用来估计的总体相似性微生物代谢物在MedD和气孔导度组和时间点之间(基线和4周,4周和8周)。相同的测试是应用于微生物、饮食变量,临床标记和有针对性的代谢组数据集。使用Benjamini-Hochberg过程进行调整。相关性是观想使用ComplexHeatmap包。25
病人和公众参与
没有考虑病人和公众参与在这个研究。
数据可用性
宏基因组读取生成在这项研究是可用的(没有重用)条件下加入PRJEB33500数量在欧洲核苷酸在EBI存档(ENA) (https://www.ebi.ac.uk/ena/data/view/PRJEB33500)。
结果
MD降低血浆胆固醇在整个人口
无显著差异,人体测量或临床变量之间的血液和尿液样本观察监测电导率(n = 39)和MedD (n = 43)组在基线(在线补充表1)。有关的主要结果,结果的干预,参与者MedD显示显著降低血浆总胆固醇(图1)和高密度脂蛋白(HDL)胆固醇4周后与气孔导度集团(在线补充表1)。二级结果的没有任何变化,如血糖、血清hs-CRP、血浆胰岛素、TMAO或任何中间代谢疾病的标记(胰高糖素、生长素GIP GLP-1,瘦素、c -肽、抵抗素,visfatin和PAI-1)观察(在线补充表1)。
坚持地中海式饮食(MD)和饮食的变化和代谢变量。(A)箱形图显示控件的MD指数(电导率)或对象(MedD)干预治疗,意义是由事后Friedman-Nemenyi测试申请测试成对测试每组内的多重比较。(B)饮食和代谢的变化比例变量表示为蜘蛛图。消费水平的膳食成分的变化包括(C)膳食纤维,(D)蔬菜蛋白质/动物蛋白比,(E)饱和不饱和脂肪比例。降低血清和尿标记(F)等离子体肉碱等(G)尿碱和总胆固醇(H)。意义是通过应用测试的未配对Wilcoxon rank-sum测试变异在特定的时间点与基线相比MedD与气孔导度。橙色框指控制和绿色框地中海主题,分别。基线,0周;4 w, 4周;8 w, 8周的营养干预(* p < 0.05, * * * * * p < 0.01和p < 0.001)。
成功的合规协议和胆固醇减少MD依从率成正比
坚持医学显著增加MedD小组4和8周与基线相比图1一个)和高度相关的健康食品的多样性(HFD)指数27(在线辅助图2)。相当比例的饮食变化和代谢变量所示图1 b。参与者MedD组显著增加日常摄入膳食纤维两个和他们的饮食蔬菜:动物蛋白率2.5倍的干预与气孔导度组(p < 0.001,图1 c, D)。显著减少饱和脂肪摄入量和多不饱和脂肪摄入量的增加也是实现(p < 0.001,图1 e)。这些变化在MedD营养摄入与气孔导度集团是由于增加消费的水果,蔬菜,坚果,全麦谷物和鱼产品并发减少食用精制谷物、奶制品和肉类产品。证实了肉制品的消费饮食摄入量的减少这些食物的生物标志物MedD与气孔导度组,也就是说,等离子体中肉碱的浓度(14%和11%减少4和8周后,p < 0.05, p < 0.001,分别图1 f)和尿液(4和8周后减少75%和51%,p < 0.01, p < 0.001,分别图1 g)。
试车期间,一些科目MedD组(12和6的气孔导度集团)不受欢迎地增加水果和蔬菜的摄入量高于三份/天与消费在入学的时候。我们决定严格关注人维护一个基线膳食摄入的水果和蔬菜< 3次/天。此外,两个受试者不考虑,因为并不是所有的粪便样本。因此,后续数据分析小组的62名被试进行电导率的32组和MedD 30组。高遵守干预是证实两组。营养膳食摄入量的变化从几个食品类别所示在线辅助图3。确认该MedD对血浆胆固醇的影响在这个群。的确,经过4周的干预MD,显著减少(p = 0.03)从2.90±0.13更易与血浆低密度脂蛋白胆固醇/ L从基线值的2.66±0.12更易与L在MedD观察4周组与气孔导度的变化相比,组(3.24±0.13 L更易从基线值的3.25±0.12更易/ L 4周),并显著减少(p = 0.02)在血浆脂蛋白胆固醇从1.26±0.05更易与L从基线值的1.18±0.04更易与L在MedD观察4周组与气孔导度的变化相比,组(1.21±0.05 L更易从基线值的1.25±0.05更易/ L 4周)。
有趣的是,降低胆固醇水平与MD依从率成正比。通过应用线性模型,发现每个单元增加医学指数与≃血浆总胆固醇降低2% (p = 0.003,在线辅助图4)、血浆低密度脂蛋白胆固醇降低2% (p = 0.01)和血浆脂蛋白胆固醇减少1% (p = 0.04)后,调整年龄、性别、体重指数和能量摄入。
食源性代谢物变化释放的生物标志物的MD消费
我们测量了大约11 000分子特性在我们所有的参与者在干预(4645年4125年2200年的粪便,在血液和尿液中)。带注释的代谢物中提供的列表在线辅助表4和证据确凿的diet-responsive代谢物的注释中提供在线补充材料(网上做些补充数据)。明确代谢组变化资料观察MedD组干预后与基线相比条件和气孔导度集团(图2)。减少斯皮尔曼相关系数(4周与基线;8周与基线)表示显著改变尿液代谢4 (p = 0.01)和8周后(p = 0.01)的干预MedD组与气孔导度组。为了验证观察变化的鲁棒性,我们使用一个基于机器学习的分类方法26(曲线下的面积(AUC) = 0.88和0.87之间的电导率和MedD组在4和8周,分别;控制,AUC基线观测到了= 0.52),它支持代谢物的变化。同意更换与全麦产品精制谷物和替代肉类、鸡蛋和奶制品与渔业产品、豆类和坚果,提供我们发现的生物标志物水平的提高谷类(3 - (3 5-dihydroxyphenyl)丙acid-glucuronide),28豆类(色氨酸甜菜碱),29日蔬菜/浆果(oxindole-3-acetic酸)30.和坚果(urolithins)31日MedD组,而生物标志物的肉(肉碱),32BAs、亮氨酸和异亮氨酸更密切相关的气孔导度集团(图2)。值得注意的是,在观察尿液或血清TMAO没有变化,可能由于对比效应增加摄入鱼和降低肉蛋白质MedD组。
地中海饮食改变肠道和系统性的代谢物。偏最小二乘判别分析情节基于分子特性检测到尿液粪便(A)和(B)。属于不同类别的对象是彩色根据饮食和时间点:MedD受试者在基线(浅绿色),4周后(绿色)和8周的干预(深绿色)。气孔导度在基线(淡黄色),4周后(橙色)和8周(暗橙色)的干预。加载块显示向量的可变性的个人数据集;变量之间的方差解释组(D)和(C)粪便尿液代谢物作为酒吧的阴谋。
MD-mediated生物标志物的增加全谷物(benzoxazinoids pipecolic酸甜菜碱),蔬菜(oxindole-3-acetic酸),豆类(色氨酸甜菜碱,pyrogallol-sulfate),坚果(urolithins)和鱼(3-carboxy-4-methyl-5-propyl-2-furanpropionic酸)消费和减少肉(肉碱)和蛋白质降解产物如支链氨基酸(BCAAs)、芳香族氨基酸,N-acetylcadaverine和microbial-derived蛋白质水解产品(p甲酚硫酸、硫酸吲哚酚、phenylacetylglutamine)进一步证实了他们的重大与MD指数(在线辅助图26)。最后,一系列host-derived短链和碳链acylcarnitines显著降低后的尿液医学干预,表明对能量代谢的底物脂肪转移到复杂的碳水化合物和蛋白质。33
肠道微生物组成由坚持MD调制
基因(平均551 310.5±120 191 = 5)和MSP丰富(平均= 230.9±53.1)指标维持在干预。然而,一个重要的逆变化之间的相关性被发现肠道微生物基因丰富性和个人炎症状态评价血清hs-CRP变化(图3一)。对象显示增加基因丰富性显示血清的含量明显低于hs-CRP膳食干预8周后(图3 b)。
微生物多样性丰富anticorrelates与炎症。(一)枪兵的肠道微生物基因的变异丰富和个人之间的相关性炎症状态(血清hs-CRP)变化的试验;观察n = 62。(B)小提琴情节显示血清hs-CRP变化差异科目增加(n = 25,黄色)受试者相比,减少(n = 37,浅蓝色)基因丰富的审判。统计组之间的差异决定使用未配对Wilcoxon rank-sum测试。hs-CRP、灵敏度高C反应蛋白。
增加坚持MD前4周与减少微生物相似MedD组在同一时间间隔,暗示MD-induced重排的肠道微生物组成(图4)。这种变化并没有观察到气孔导度组在整个干预或MedD组4周和8周之间,也就是说,在干预条件下当参与者并没有改变他们的坚持。
地中海饮食(MD)影响肠道微生物组成。(一)总δ4 w-baseline期间MD指数变化。左:直方图δ(4 w-baseline)医学索引(n = 62)。右:微生物相似的线性回归与δ4 w-baseline MD指数。微生物之间的相似性被斯皮尔曼相关系数估计微生物组合在4周和基线在每个个体。(B)总MD指数分数变化(FCs) (4 w-baseline) /基线,作为代理的努力坚持(n = 62)。左:个体的分布相对于MD指数FC。右:微生物相似的线性回归和FC。斯皮尔曼相关系数(ρ和p值)报道,剔除异常值,对气孔导度(n = 31)和MedD (n = 26)组,分别。4 w, 4周。
而可以忽略不计数量的不同丰富议员被发现在基线之间的电导率和MedD组(n = 27个议员,在线辅助图27和在线辅助表5),更对比物种观察4 (n = 77议员)和8周(n = 44议员,在线辅助图28和29,在线辅助表5),对比物种的比例始终与MD依从性评价医学指数(在线补充表5和6)。
在提高医学博士坚持阶段(baseline-4周),Ruthenibacterium lactatiformans,Flavonifractor plautii,Parabacteroides merdae,瘤胃球菌属扭矩和瘤胃球菌属gnavus在MedD显著降低与气孔导度组相比,一起吗链球菌引起的酸奶,一个著名的乳制品消费的标志。相比之下,五个成员Faecalibacterium prausnitzii进化枝中丰富MedD与气孔导度组4或8周(在线补充表5和6),还有几个成员Roseburia和Lachnospiraceae分类单元。一致,议员丰富MedD组4周后明显与MD食品生物标记(在线辅助图30)。
虽然只有五个肠道代谢模块(gmm)之间不同的饮食(4%的潜在功能变化;在线辅助表7)基线,18%代谢变化潜在被GMM 4周后观察。几个gmm (n = 19)丰富MedD组,主要包括氨基酸和碳水化合物降解相关的通路。途径还包括甘油三酯和糖蛋白退化和乙酰辅酶a转换和谷氨酸退化,导致crotonyl-CoA,丁酸盐代谢的可能的前体(在线辅助表7)。尽管只有6%的变化观察8周后,浓缩谷氨酸恶化crotonyl-CoA MedD组的维护。这条通路显著的水平f . prausnitziimsp_0388(枪兵的ρ= 0.73,p < 10 e-6,在线辅助图30)。
总之,通过整合三个meta-omics数据集,34我们观察到分离的电导率和MedD组织微生物多样性的基础上,功能模块和代谢组配置文件(霍特林T2= 40.95,p < 7.038 e-12;在线辅助图31)确凿的变化引起的医学干预。
医学干预影响微生物的功能
我们测量的代谢物与肠道微生物代谢相关调查MD膳食干预对健康的影响微生物活动。尿水平urolithin葡糖苷酸增加MedD与气孔导度集团(表1)。这样的增长一直与微生物urolithin生产商的水平,包括其中的成员Eggerthellaceae家庭(在线辅助表8),和消费的唯一的坚果膳食来源鞣花单宁MedD组显著增加。有趣的是,与血清hs-CRP urolithin生产负相关,甘油三酯,身体脂肪量、体重、BMI和尿肉碱(错误发现率(罗斯福)< 0.05,在线辅助图32)。
与基线值相比,显著减少粪便总BAs的浓度,观察包括中小学BAs MedD组医学干预(图5 a - c)。此外,粪便脱氧胆酸4后显著降低(p < 0.01)和干预8周(p < 0.01)以及粪便石胆酸(p < 0.05和p < 0.01 4和8周后,分别)在MedD组。成对Wilcoxon rank-sum粪便BA浓度的测试在每个干预组所示在线辅助图33。比较之间的粪便BA浓度MedD和气孔导度组8周后显示显著减少粪便鹅去氧胆酸(p < 0.05)。因此,中小学BAs粪便中积极与动物性蛋白质和脂肪的食品,以及收缩压、体重指数、体重和尿肉碱(罗斯福< 0.05,在线辅助图32)。
粪便BA浓度的营养干预。平行坐标图显示变化的粪便(A), (B)初级和二级BA浓度(C)内MedD组在干预。红色的三角形表示平均值,线路连接点是用来表示在每个时间点相同的样本。意义是由事后Friedman-Nemenyi测试申请测试成对测试每组内的多重比较。(D)的箱线图的相对丰度Bilophila wadsworthia比较考虑受试者在最高四分位数(n = 16,绿色)和最低四分位数的减少(n = 16,蓝色)的二次主BAs比经过4周的治疗。基线,0周;4 w, 4周;8 w, 8周的营养干预。H,最高四分位数的减少;L,减少最低四分位数;BAs,胆汁酸。
也是值得注意的,表现出最高的减少总BAs主要和次要/ BA比率有更高的基线水平Bilophila wadsworthia干预4周后,显著降低(p < 0.05,图5 d)。
尽管膳食纤维摄入量增加两倍,没有粪便的主要SCFAs醋酸浓度的变化,丁酸和丙酸。然而,显著减少支链脂肪酸(BCFAs),如戊酸酯、摘要、异丁酸盐和2-methylbutyrate观察参与者的粪便MedD组在干预(图6模拟),这些变化反映了增加植物性食物的摄入(罗斯福< 0.05,在线辅助图32)。此外,受试者最高四分位数的粪便丁酸在持续4周显示更高水平的增加f . prausnitzii和Lachnospiraceae分类单元(图6 e, F)。
医学干预决定减少粪便支链脂肪酸(BCFA)浓度和更高水平的Faecalibacterium prausnitzii和Lachnospiraceae分类单元。平行坐标图显示的变化(一)戊酸酯(B)摘要,(C)异丁酸盐浓度和(D) 2-methylbutyrate粪便内MedD人口。红色的三角形表示平均值,线路连接点是用来表示在每个时间点相同的样本。意义是由事后Friedman-Nemenyi测试申请测试成对测试每组内的多重比较。盒子里的情节,(E)的相对丰度f . prausnitzii3、(F)Lachnospiraceae家庭比较考虑受试者在最高四分位数(n = 16,紫)和最低的四分之一(n = 16,紫色)的粪便丁酸盐增加治疗4周后。统计组之间的差异决定使用Wilcoxon rank-sum测试。基线,0周;4 w, 4周;8 w, 8周的干预。H,最高四分位数的增加;L,最低四分位数增加。
变化在胰岛素抵抗与基线水平的特定的微生物类群
稳态模型评估胰岛素抵抗(HOMA)的测量计算胰岛素抵抗,它并没有改变干预的结果(在线补充表1)。然而,通过分层的主题变化在HOMA 4周与基线相比,我们发现那些减少的HOMA医学干预水平明显高于基线的几个拟杆菌物种(包括b .均匀化和b . vulgatusp < 0.05),低普氏菌sp.和p . copri水平(p < 0.05)比那些没有表现出HOMA随时间的变化(在线辅助图34)。有趣的是,p . copri基线水平显示正相关与HOMA变异干预(枪兵的ρ= 0.28;p = 0.031)。
一致的,当我们计算co-abundance组(cag)从16 s rRNA基因测序分析,我们发现CAG2显著较低水平(包括普氏菌最丰富的受试者表现出降低HOMA属),而CAG4水平(包括Faecalibacterium,Roseburia,拟杆菌,其他梭状芽胞杆菌)明显高于基线的参与者表现出降低HOMA和增加饮食治疗(在线辅助图35)。
HOMA和血清的pangenome hs-CRP-associated物种(p . copri f . prausnitzii均匀化,b . vulgatus)进一步调查。没有明确的差异被发现根据干预,增加膳食纤维消费或降低HOMA指示主题特异性菌株水平(高在线辅助图36)。
讨论
这项研究清楚地表明,改变从西方饮食地中海饮食模式,而没有任何伴随的变化,能量摄入大量营养素摄入量或体育活动,调节个体的临床结果,肠道微生物组和代谢组的干预4周后人口与代谢疾病风险由于不健康的生活方式。
MedD组中的每个参与者的饮食是根据他/她的习惯性的能源和大量营养素摄入量增加坚持典型的医学模式。换句话说,每一个主题是指示准确替换特定的食物,这样大量的西方饮食食品取而代之的是典型的MD的。我们所知,这种方法没有被之前干预研究中使用的MD。这确保代谢标志物的变化,肠道微生物和系统性代谢物是不移动的变化在能量摄入营养干预。
从临床的角度来看,数据表明,在短期内,MD可以降低总消费,低密度脂蛋白胆固醇和脂蛋白胆固醇在等离子体独立个体的能量摄入和身体活动水平。降低低密度脂蛋白胆固醇(0.24更易/ L,−8.3% vs基线)与MD在这项研究还远未减少1更易/ L被表示为临床相关对减少心脏病的风险。35然而,它高于平均减少(在0.11和0.23之间更易/ L),在相关的比较发现了肉类饮食分别与plant-protein-based饮食包括坚果或豆类,36以及可实现的(~ 0.1更易/ L)的饮食包括鞣花单宁或花青素。37有趣的是,在当前的研究中,与个人相关的降胆固醇效果是线性坚持。医学之间的关系指数和血浆胆固醇突出整体医学模式的重要性和个人饮食依从性引起的hypolipidaemic效果。我们假设低膳食摄入的胆固醇(p < 0.0001, 4和8周与基线)和饱和脂肪(p = 0.005 4和8周与基线)的医学干预的主要因素是负责。38
坚持医学证实了粪便的综合诸多代谢分析,血清和尿液,以及选定的生物标记物的量化目标。在协议与医学模式,我们发现生物标志物水平上升的谷类,豆类、蔬菜和坚果,以及生物标志物浓度降低后的肉类和蛋白质降解产物医学干预。这些客观的措施证明饮食记录获得的食物频率问卷(FFQ)和7天的日记。MD-dependent代谢物的变化尤为明显尿液中代谢物的积累diet-derived代谢物谷类、坚果和蔬菜。此外,一系列的短链和碳链acylcarnitines都减少尿液医学干预后,表明食源性转变能源生产从机会到线粒体中糖酵解,可能由于长期的碳水化合物可用性由于稳定释放纤维退化。同意这些发现,等离子体短链acylcarnitines一直与西方饮食有关39和被发现在较高的浓度肉食者比素食者和严格的素食主义者40和尿液acylcarnitines水平减少与增加全谷物的摄入量。41acylcarnitines以来与心血管疾病的风险增加有关,42减少尿acylcarnitines表明有益MD-induced影响能量代谢造成的增加膳食纤维的摄入。
总的来说,粪便代谢物与干预的差异反映了替代的动物源食品植物性食物后依从性。Oxindole-3-acetic酸,一种天然生长素在植物,43以及BCAAs亮氨酸和异亮氨酸和BAs似乎是主要的驱动程序。BAs可以参与动脉粥样硬化、糖尿病等代谢疾病的疾病。44目标量化的粪便BAs证实显著减少浓度MedD组内前后一致地减少摄入的肉类产品。符合这些发现,纯素食已经发现减少等离子BCAAs和BAs与水平相比与动物性饮食有关。45
高坚持一个医学博士还与粪便SCFAs浓度增加有关。46尽管参与者翻了一番,膳食纤维的摄入量,医学干预粪便SCFAs浓度没有显著增加。粪便SCFA代表之间的差异生产和吸收或利用SCFAs结肠和直肠。我们推测,可能改善肠道上皮功能可能增加SCFAs利用和吸收,从而阻碍了观察由于更高的纤维摄入量的增加。这个结果证实了最近发现失调与粪便SCFA排泄增加。47MD粪便BCFAs浓度下降,包括戊酸酯,与之前的研究结果相一致报告粪便戊酸酯食用富含蛋白质的动物的食物有关46而不是医学博士坚持。48这些结果表明改变结肠蛋白水解发酵造成的更换动物性和植物性食物产品。这一发现证实了microbial-derived蛋白水解产品与MD坚持增加减少。一个有趣的观察增加urolithins MedD组。
Urolithins是鞣花单宁的肠道微生物代谢物。49这些多酚类物质的饮食来源浆果、石榴和核桃。然而,我们的数据表明,只有在干预螺母消费显著增加。因此,增加尿urolithin葡糖苷酸很可能归因于摄入核桃由其他人在我们的研究中,之前报道。50最近,urolithin已被证明在临床前模型改善肠屏障功能51和也被降低代谢疾病的风险。52此外,urolithin已经证明参与前列腺癌的预防,53子宫内膜54和乳腺癌55体外。有趣的是,在我们的干预研究,urolithin水平负相关与甘油三酯和BMI等代谢疾病的风险因素,这些观察结果进一步证实的假设MD饮食模式可能有益影响人类健康状况通过肠道微生物群的新陈代谢。
最近报道,微生物组成与特定的食物选择比与营养模式,food-microbe交互是高度个性化的,这些因素可能会限制整体的观察微生物反应特定的饮食。9有趣的是,尽管有这样深刻的证据,我们观察到清晰的微生物变化之后,我们的饮食干预协议。
肠道微生物的分类和功能成分在我们等热量的医学干预发现,整个微生物丰富,这是符合最近的研究显示类似的趋势在增加全谷物的消费。28 56然而,我们观察到,MD动态调节肠道微生物组成和微生物的变化是与MD依从率的增加成正比。
尽管之前的研究解决饮食之间的联系,基因丰富性和炎症标记,7 28 56-58干预研究描述变化的微生物基因丰富性在MD饮食模式之前从未被描述的。有趣的是,这里的MD改善炎症状态的个人经历的增加肠道微生物基因丰富性在控制能量和修改大量营养素摄入量,进一步支持这个想法,医学博士可能是一种有效的饮食策略来减少炎症。13 59
医学干预协议确定的下降r .扭矩和r . gnavus。后者物种最近被证明是一个促炎的物种由于分泌的多糖诱导树突状细胞肿瘤坏死因子α,60而参与的可能性r .扭矩在炎症基本上仍不确定,目前基于关联。61 62
最高的科目减少粪便BAs始终也表现出减少的相对丰度Bilophila wadsworthia之前与英航水平较高,63年动物性和高脂肪饮食,以及肠易激疾病。64年7这种衰退是伴随着一些潜在的增长有益的物种,包括fibre-degradingf . prausnitzii,Roseburia和成员的梭菌属的和Lachnospiraceae类群,与丁酸盐前体功能通路。据报道,这些有益的物种以前记录的消炎和他们的角色在肠道的发展障碍65 66是,在目前的研究中,发现了食物推荐的健康医学营养模式。
我们的数据也表明,一个MD-tailored膳食干预可能有助于改善胰岛素敏感性抱有更高水平的几个人拟杆菌物种和低水平的普氏菌sp.和p . copri。协会p . copri与胰岛素抵抗彼得森已经报道了等67年最近被证明是strain-dependent和与发生相关基因参与BCAA的生物合成。68年
这些发现符合个性化的个人反应的概念类似的饮食,他们是临床实践的重要性的时代精密医学和个性化的营养。9日12
综上所述,我们的研究结果表明,一个医学博士可能会改变肠道微生物组为一个国家,促进代谢和心血管健康。此外,我们的观察可以是有用的计划基线集中的主题基于微生物成分选择特定metabotypes可以参与特别的营养干预,加强临床结果。
确认
华奥水疗,我们要感谢Fiammante Icab Spa、什锦菜但丁Spa和Pastificio Di马蒂诺Spa请提供食物在食物盒中包含我们的参与者。作者还要感谢Cecilie Fryland Appeldorff,苏菲Skov霜和萨拉·弗莱舍本Soltane(哥本哈根大学)对超高性能优秀的技术援助液相色谱质谱(UHPLC-MS)分析;Magali Berland Sebastien Fromentin,凯文·达席尔瓦和佛罗伦萨蒂里翁(MGP Metagenopolis)为他们的杰出bioinformatical指导;和玛丽亚Assunta盖洛博士和Centro记录圣希罗(Portici、意大利)与临床访问的支持。
引用
补充材料
脚注
推特@hroager、@hroager @DaniloErcolini
VM,毫升,HMR同样起到了推波助澜的作用。
贡献者组长(德、内镜下动态慢动作影像和LOD)和其他coapplicants (PV)设计研究和获得资金。营养干预进行了那不勒斯大学的费德里科•AAR II, RG, IM和PV。HMR、射频、LOD和光伏生成和分析了代谢组学数据。人力资源和BQ生成的宏基因组数据,ML, VM, FDF、EP和NP分析了微生物数据并进行统计分析。所有作者参与了数据的解释;写论文的贡献ML, HMR, PV和VM。所有作者阅读、编辑和批准了最终版本的手稿。The corresponding authors attest that all listed authors meet authorship criteria and that no others meeting the criteria have been omitted.
资金中的研究食源性肠道微生物组的安排改善代谢疾病健康(动态)项目资助在欧洲联合编程倡议“健康饮食对于健康生活”(JPI HDHL)——联合行动“肠道Microbiomics”。具国家融资组织(i)意大利教育部大学和研究(prot.0000426);(2)创新基金丹麦(格兰特# 5195还是00001 b)和(iii)法国国家研究机构(anr - 15 - hdim - 0002 - 04)。研究也支持的部分永远浪漫的格兰特Dragsted Lars有限和Metagenopolis格兰特anr - 11 - dpbs - 0001。动态联盟的完整列表和他们的关系出现在网上补充材料。
相互竞争的利益没有宣布。
病人同意出版不是必需的。
伦理批准试验进行了那不勒斯大学的费德里科•二世和批准的相关伦理委员会(协议号:108/16)
出处和同行评议不是委托;外部同行评议。
数据可用性声明数据在公共、开放访问存储库。宏基因组读取生成在这项研究是可用的(没有重用)条件下加入PRJEB33500数量在欧洲核苷酸在EBI存档(ENA) (https://www.ebi.ac.uk/ena/data/view/PRJEB33500)。