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摘要
客观的我们的目的是前瞻性地评估抗生素耐药率幽门螺杆菌并研究社区抗生素消费与疾病之间的联系幽门螺旋杆菌不同国家的抗性水平。
设计原发性抗生素耐药病例占比幽门螺旋杆菌并在来自18个欧洲国家的24个中心根据标准化方案调查了相应的风险因素。收集了2008-2017年期间社区抗生素消费的数据。使用广义线性混合模型评估抗生素消耗和耐药性数据之间的联系。利用赤池信息准则选取最拟合的模型。
结果幽门螺旋杆菌1211例成年患者的克拉霉素耐药率为21.4%，左氧氟沙星耐药率为15.8%，甲硝唑耐药率为38.9%，中西部和南部地区的耐药率明显高于北欧国家。
使用2013年的消费数据对泊松分布进行了最佳模型拟合。两者之间存在显著相关性幽门螺旋杆菌大环内酯类(p=0.0003)和中间作用大环内酯类(p=0.005)社区对克拉霉素的耐药和消费，以及左氧氟沙星耐药和喹诺酮类(p=0.0002)和第二代喹诺酮类(p=0.0003)之间的耐药和消费。
结论本研究证实了社区大环内酯类药物与喹诺酮类药物的消费呈正相关关系幽门螺旋杆菌欧洲国家的抵抗。因此,幽门螺旋杆菌在大多数欧洲国家，未经药敏试验不应开始使用克拉霉素和左氧氟沙星治疗。
- 抗生素
- 耐药性
- 胃疾病
- 幽门螺杆菌感染
数据可用性声明
数据可在ORCID号码:0000-0002-2481-1612的合理要求下获得。
数据来自Altmetric.com
本研究的意义
关于这个问题我们已经知道了什么?
增加幽门螺杆菌在欧洲，对克拉霉素和左氧氟沙星等关键抗生素的耐药性导致治疗失败或使用四联疗法。
新的发现是什么?
与前十年相比，克拉霉素耐药表现出有限的增加，左氧氟沙星耐药表现出在社区中其他感染使用这些抗生素减少后的稳定。
在可预见的未来，它会对临床实践产生怎样的影响?
虽然在许多国家还不可能在没有事先敏感性测试的情况下进行三联疗法，但继续实施减少抗生素消费的政策应该会让这种情况在未来卷土重来。
简介
治疗幽门螺杆菌感染仍然是一个挑战。标准三联疗法(STT)由一种质子泵抑制剂和两种抗生素联合组成，其中一种最常见的包括克拉霉素作为关键药物，已在世界范围内使用了20年，没有抗生素敏感性测试(AST)作为一线治疗。自2010年以来，在全球范围内观察到这种治疗方案的疗效显著下降，因此建议在克拉霉素耐药性超过15%时使用或不使用铋的四联疗法(Maastricht V)。1四联疗法已被证明比STT获得更高的成功率，但它们可能会导致更频繁的不良事件，导致其他细菌产生更多的抗微生物药物耐药性，并对肠道菌群产生更大的影响，而世卫组织建议避免使用不必要的抗生素。在这种情况下，定期进行点流行率调查以更新耐药率(特别是对克拉霉素和其他替代抗生素)，对于优化治疗选择和尽可能继续使用STT非常有价值。幽门螺旋杆菌从1998年开始，欧洲每10年对抗生素耐药性进行一次监测2然后在2008年。3.我们的目标是在2018年使用与过去相同的方法进行调查，包括在欧洲的许多中心幽门螺旋杆菌在过去的调查中尽可能地涉及耐药性网络，并建立对已知有负面影响的关键抗生素的耐药性之间的相关性幽门螺旋杆菌根除，即大环内酯类和喹诺酮类，以及不同国家社区中这类抗生素的抗生素消费，以评估当前的趋势。
材料与方法
我们采用基于先前调查方案的通用标准方案进行了一项观察性(非介入性)多中心研究。2 3研究开始前，参与者在全体会议上提出、讨论并批准了该方案。
在欧洲不同国家自愿选择中心，但特别注意按国家人口比例征聘若干中心(即为每个小国(1 000万居民范围内)征聘一个中心，为较大的国家(1 000万居民以上)征聘若干中心(2至4个)。首先联系的是已经参与了以前研究的中心。在法国，2018年组织了一项全国性调查(该国大都市地区的五个地区)，涉及国家幽门螺杆菌参考中心，因此没有联系其他中心。
从2018年1月至2019年2月，每个参与中心被要求纳入至少50个连续的、非重复的临床分离株幽门螺旋杆菌从参加过门诊内窥镜检查门诊且未接受过根除治疗的成年患者(即所谓的初治患者)的胃活检标本中获得，以评估原发性耐药的患病率。对于纳入的每个病例，参与中心必须收集和提供以下信息:人口统计数据(年龄、性别、出生地点、目前居住的国家和城市)、临床数据(症状类型、前3个月的治疗情况和内窥镜检查结果)，但没有使用以前验证过的问卷。问卷在线完成，并在一个安全的数据库中注册(登录名和密码)。
道德
由于信息是在患者护理的背景下例行收集的，因此没有获得患者知情的书面同意。此外，所有收集到的数据都匿名传输到中央数据库，并由第三方匿名分析，根据数据保护和隐私的一般数据保护条例欧洲法律。
培养和药敏试验
培养及药敏试验幽门螺旋杆菌克拉霉素、左氧氟沙星、阿莫西林、甲硝唑、四环素和利福平(作为利福霉素的替代抗生素标记物)在每个中心根据标准化方案进行，使用定量琼脂扩散方法，通过最小抑制浓度(MIC)琼脂扩散梯度条(ETEST, bioMérieux, mar西- l 'Etoile，法国)对克拉霉素、左氧氟沙星、阿莫西林和甲硝唑经纸片扩散为四环素(30µg/片)和利福平(5µg/片)。在添加5%去纤维马血和20 mg β - nad (bioMérieux)的Mueller Hinton琼脂培养基(MH-F)上进行培养和药敏试验。琼脂板在35°C±2°C的微氧气氛中孵育48-72小时，也在在线数据库中登记。药敏试验结果根据欧洲抗生素药敏试验委员会的指南和标准(EUCAST临床断点表V.9.0, 2019年1月1日生效)进行解释。4所有菌株在实验中心以- 70°C冷冻在含有20%甘油的低温肉汤中，直到研究完成。
执行质量控制，首先提供幽门螺旋杆菌在当地使用的菌株(CCUG 18742，对测试的所有抗生素都敏感)，以及在研究完成后要求当地中心将10%的菌株以及所有报告的对阿莫西林、四环素和利福平耐药的菌株随机样本发送到两个协调中心之一(法国波尔多或比利时伊伏伊尔)。对于阿莫西林，对MIC≥0.125 mg/L的菌株均采用ETEST对药敏试验结果进行验证。根据我们的经验，我们还对直径缩小的菌株(四环素小于20 mm，利福平小于19 mm)进行了ETEST验证MIC值。最后，通过ETEST MIC测定和实时PCR检测(Amplidiag幽门螺旋杆菌+ClariR, Mobidiag，巴黎，法国)，检测已知与23S rRNA基因相关的突变幽门螺旋杆菌大环内酯物抵抗。
门诊大环内酯类药物和喹诺酮类药物消费数据
欧洲疾病预防和控制中心发布了来自欧洲监测系统(TESSy)的社区大环内酯类(解剖治疗化学(ATC)组J01FA)和喹诺酮类(ATC J01M)的消费数据。5向TESSy提供数据的国家包括奥地利、比利时、保加利亚、克罗地亚、丹麦、法国、德国、希腊、爱尔兰、意大利、拉脱维亚、荷兰、挪威、波兰、葡萄牙、斯洛文尼亚和西班牙。2008-2017年期间，根据ATC分类系统和限定日剂量(DDD)测量单位(世卫组织ATC/DDD 2019年1月版)收集了按活性物质水平汇总的大环内酯类和喹诺酮类药物数据。6以DDD / 1000居民/天(DID)表示。
大环内酯类按平均血浆消除半衰期进行分类，分为红霉素、螺旋霉素等短效大环内酯类(半衰期<4小时)，克拉霉素、罗红霉素等中效大环内酯类(半衰期4 ~ 24小时)和阿奇霉素等长效大环内酯类(半衰期>24小时)。7喹诺酮类根据化学结构和抗菌活性进行分类，分为第一代喹诺酮类(如诺氟沙星)、第二代喹诺酮类(氧氟沙星、左氧氟沙星和环丙沙星)和第三代喹诺酮类(莫西沙星)。8
这些消费数据不涉及畜牧业或鱼类养殖中的抗生素使用。
统计分析
通过单变量logistic回归确定克拉霉素、左氧氟沙星和甲硝唑耐药的相关因素。将年龄和性别强行纳入多变量模型，通过单变量分析选取附加变量(p≤0.25)，通过逆向选择纳入模型(p≤0.05)。单独的多变量模型对出生地区和居住地进行了调整。数据分析采用SAS软件(V.9.3, SAS Institute, Cary, North Carolina, USA)进行。
采用具有对数链接函数的广义线性模型对17个欧洲国家社区大环内酯类和喹诺酮类药物(总用量和亚组)消费量(自变量)与分别对克拉霉素和左氧氟沙星耐药检测结果数量之间的关系进行建模。以试验结果总数的对数作为偏移变量，基于赤池信息准则(AIC)选择最佳拟合模型。9不同的模型包括:(1)耐药试验结果数量呈泊松或负二项分布;(2)年消费量，时间滞后为1 - 6年(2012-2017年)或样本收集结束前1 - 10年的累计消费量(2008-2017年)。
结果
18个欧洲国家的24个中心征聘了1211人幽门螺旋杆菌培养阳性患者符合纳入标准。每个国家的分布显示在表1以及参与这项调查的国家和中心的数量图1．
各中心和国家参与关于幽门螺杆菌欧洲的抵抗。
患者平均年龄为51.2岁(17-91岁)，54.6%为女性，91.2%出生在欧洲。年龄的分布与上消化道内镜患者的常见分布一致。822例(67.9%)患者有完整的微生物学数据。上腹疼痛(n=347)(42.2%)和其他消化不良症状(n=220)(26.8%)是迄今为止最常见的咨询原因和上消化道内窥镜检查的指征。贫血(n=35)或出血(n=7)等报警症状很少被提及，在进行上消化道内窥镜检查的指征中占比不到5%。关于内窥镜检查结果(645例患者的数据)，超过一半的患者(n=361, 56.0%)存在胃的一个或几个部位的红肿或炎症，87例(13.5%)患者有胃侵蚀记录。然而，溃疡(n=68)(10.5%)和胃恶性病变(n=8)(1.2%)观察到的频率要低得多。
全球初级耐药率幽门螺旋杆菌2018年呈现在表2．整体而言，521人(43.0%)H．幽门分离株表现出完全敏感的表型(在体外对测试的六种抗菌药物中的任何一种都没有耐药性)。观察到对其中一类抗生素的耐药性幽门螺旋杆菌分离自452例(37.3%)患者。201株(16.6%)存在双重耐药，最常见的为克拉霉素和甲硝唑耐药(96株)、左氧氟沙星和甲硝唑耐药(63株)或克拉霉素和左氧氟沙星耐药(35株)。26株(2.1%)同时对3种或3种以上不相关抗菌药物产生耐药，其中23株对克拉霉素、左氧氟沙星和甲硝唑出现三重耐药。119株(9.7%)对克拉霉素和甲硝唑存在双、三联耐药。对其他三种测试抗生素的耐药性异常:阿莫西林0.2%，利福平0.9%，四环素为零，这与以前的报告一致。3.
克拉霉素和左氧氟沙星耐药的国家分布图2及3，并表现出重要的异质性。对于克拉霉素，丹麦的耐药率为4.8%，意大利为36.9%;对于左氧氟沙星，丹麦和荷兰的耐药率为零，意大利为29.2%。
原发性克拉霉素耐药的分布幽门螺杆菌在2018年的欧洲国家。虚线表示推荐用于药敏试验的15%耐药阈值。1
左氧氟沙星原发性耐药患者分布幽门螺杆菌在2018年的欧洲国家。虚线表示推荐用于药敏试验的15%耐药阈值。1
142个选择H．幽门分离株，随机分离株115株，随机分离株27株H．幽门当地实验室报告的对利福平(n=22)或阿莫西林(n=5)耐药的分离株在一个或两个中心实验室进行了重新检测，以验证敏感性/耐药结果(包括在两个中心实验室进行的克拉霉素耐药(Mobidiag)多重PCR检测)。在研究结束时进行的质量控制被证明是优秀的(>与初步结果的一致性为95%)，并允许纠正一些主要与克拉霉素敏感和克拉霉素耐药基因型双群体识别相关的错误(同时存在野生型和突变的23S rRNA基因型)，这些错误在ETEST的表型测试中未被检测到(ETEST仅存在克拉霉素敏感人群)。并对结果中的转录错误进行了4次修正。只有两株阿莫西林耐药菌株被确认，mic分别为0.19和0.25µg/mL，非常接近EUCAST的临界值0.125µg/mL。对于利福平，11个分离株的MIC≥4µg/mL或区域直径<19 mm。
在多变量分析中，出生地区与克拉霉素、左氧氟沙星和甲硝唑耐药显著相关。与北欧出生的参与者相比，南欧或西欧/中欧出生的参与者更有可能出现克拉霉素和左氧氟沙星耐药性，而在欧洲以外出生的参与者与甲硝唑耐药性相关(表3)．居住区域也得到了类似的结果(数据未显示)。
大环内酯类和喹诺酮类药物使用与克拉霉素耐药和左氧氟沙星耐药比例之间的联系幽门螺旋杆菌使用泊松分布(和log-link)获得分离株。模型拟合度随着抗生素使用时间的增加而提高，但以过去6年平均消费量为协变量的模型的拟合度始终低于被选为最终模型的2013年年消费量(即5年前的消费量)的拟合度(大环内酯类和喹诺酮类药物的AIC值:2013年DID分别为98.74和94.05,6年平均消费量为100.33和98.50)。2013年，在不同国家之间观察到社区抗生素消费的巨大差异(图4和图5):大环内酯类药物(主要是中间作用大环内酯类药物)的使用范围从荷兰的1.22 DID到希腊的6.94 DID，喹诺酮类药物(主要是第二代喹诺酮类药物)的使用范围从挪威和丹麦的0.54 DID到意大利的3.55 DID。
2013年欧洲社区中不同组别大环内酯的消费量以每1000名居民每天的DDD表示。DDD，定义的日剂量。
2013年欧洲社区不同代喹诺酮类药物的消费量以每1000名居民每天的DDD表示。DDD，定义的日剂量。
克拉霉素耐药幽门螺旋杆菌与2013年大环内酯类(p=0.0019，发病率比(IRR): 1.17, 95% CI为1.07 ~ 1.29)、中效大环内酯类(p=0.0050, IRR为1.16,95% CI为1.05 ~ 1.28)和长效大环内酯类(p=0.0199, IRR为1.80,95% CI为1.11 ~ 2.92)的社区消费显著相关。左氧氟沙星耐药与2013年社区喹诺酮类药物消费(p=0.0002, IRR: 1.57, 95% CI 1.29 ~ 1.92)和第二代喹诺酮类药物消费(p=0.0003, IRR: 1.63, 95% CI 1.31 ~ 2.03)显著相关(图6及7)．
2013年欧洲不同国家社区大环内酯消费量与相应国家克拉霉素耐药性之间的相关性(p: 0.005)。在奥地利;是比利时;BG,保加利亚;DID，定义为每天每1000名居民的日剂量;德、德国;DK、丹麦;ES、西班牙;FR,法国;Gr、希腊;幽门螺旋杆菌，幽门螺杆菌；人力资源、克罗地亚;红外,爱尔兰;,意大利;LV,拉脱维亚;NL，荷兰;不,挪威;PL、波兰;PT、葡萄牙;SL,斯洛文尼亚。
2013年欧洲不同国家社区喹诺酮类药物用量与相应国家左氧氟沙星耐药的相关性(p: 0.0002)。在奥地利;是比利时;BG,保加利亚;DDD，定义为每日每千名居民的日剂量;德、德国;DK、丹麦;ES、西班牙;FR,法国; Gr, Greece;幽门螺旋杆菌，幽门螺杆菌；人力资源、克罗地亚;红外,爱尔兰;,意大利;LV,拉脱维亚;NL，荷兰;不,挪威;PL、波兰;PT、葡萄牙;SL,斯洛文尼亚。
讨论
在20世纪90年代出现克拉霉素耐药并在随后的十年中持续上升后，重新评估现状被认为是重要的。的确，对于克拉霉素，最重要的抗生素用于幽门螺旋杆菌治疗方面，各国之间仍存在很大差异，但根据世卫组织关于谨慎使用抗生素的建议，一些国家采取了重要措施，降低包括大环内酯类抗生素在内的抗生素消费率，目前大环内酯类抗生素用于呼吸道感染的比例较低。例如，从2000年到2015年，法国大环内酯的总消费量从6个DID下降到3.2个DID，下降了46%，此后保持稳定，但所有不同的欧洲国家的情况可能并不相同。然而，与我们在1998年及2008年的研究结果比较(图8)，其中60%的中心与上图所示相同图1，有趣的是，2008年至2018年期间全球耐药性的增加(从17.5%增加到21.4%，p<0.05)并没有根据前十年的观察结果预期的那么高，即每年约1%。在耐药机制方面，需要注意的是，对于克拉霉素，除了23S rDNA点突变外，另一种机制近年来一直被强调，那就是外排泵基因。10 - 12这一机制主要涉及多药耐药，并导致中等收入国家的有限增加，但它可能已经涉及到我们的一些调查幽门螺旋杆菌在克拉霉素耐药的基因型和表型结果之间观察到不一致的分离株。
的进化幽门螺杆菌欧洲的主要抗微生物药物耐药性(1998-2018年)。NT，未测试。
相比之下,幽门螺旋杆菌对左氧氟沙星的耐药性在1998年没有进行测试，在过去10年中没有显著增加。这可以解释为，氟喹诺酮类药物在一些国家更多地用于严重感染。此外，由于潜在的严重不良事件，最近的建议倾向于限制其处方。13日14甲硝唑耐药性仍在增加，但幸运的是，其影响幽门螺旋杆菌根除是有限的。15有趣的是，对于Pylera (Allergan, Dublin, Ireland)药物中的一种抗生素成分四环素，尽管近年来在欧洲不断开发这种药物，但耐药性仍然非常罕见。15阿莫西林耐药仍然是例外。这类报告的大多数菌株要么无法确认，要么MIC非常接近10年前EUCAST流行病学分界点所定义的0.125 mg/L阈值。关于利福平和利福平的测试，最近的结果显示利福平的耐药性高于利福平。16
尽管它是一种严格意义上的人类病原体，但一些研究已经表明了存活菌的存在幽门螺旋杆菌在外部环境和其在生物膜中的持久性表明污染可能来自环境，特别是通过自然或废水系统。17日至19日因此，可能性幽门螺旋杆菌不能完全排除在这一阶段通过基因水平转移获得抗生素耐药性的可能性。此外，存在于食品或水产养殖中的抗生素残留最终可能导致其耐药性，但目前尚无数据。
不幸的是，我们无法将我们的结果与最近关于世界卫生组织不同区域(包括欧洲)的系统综述和荟萃分析的结果进行比较，因为在该分析中，结果没有根据主要/次要耐药性和检测年份分层呈现。20.
在与耐药相关的危险因素方面，通过对前三种抗生素(克拉霉素、左氧氟沙星和甲硝唑)进行单因素和多因素分析，出生地区是唯一发现的显著因素，即西欧/中欧、南欧和欧洲以外出生的人与北欧出生的人相比，耐药风险更高。在我们之前的研究中也存在这一危险因素，而本次未发现年龄在50岁以上的左氧氟沙星和女性性别的甲硝唑危险因素。
正如我们在十年前(2008-2009年)进行的前一项研究一样，我们观察到两者之间存在良好的相关性幽门螺旋杆菌欧洲国家对克拉霉素和大环内酯类药物的耐药。这证实了克拉霉素耐药率超过15%的许多国家不应在未经事先测试的情况下使用克拉霉素的建议。1这些数据将有助于治疗幽门螺旋杆菌感染。如前所述，使用或不使用铋的四联疗法是STT的替代经验疗法，可导致令人满意的根除率，但它们会产生更多不良事件，例如在细菌中产生更多耐药性幽门螺旋杆菌它们对肠道菌群有更强的影响，这是执行AST的请求。21市售的分子方法，22检测存在幽门螺旋杆菌与之相关的突变最终会对克拉霉素产生耐药性，因此可以快速得到结果，并应尽可能多地用于建立量身定制的治疗方案。23日24
自我们上一篇关于这个主题的文章以来，已经进行了其他研究。其中一项采用多中心设计来监测全国范围内的抗生素耐药性模式幽门螺旋杆菌2017-2018年在韩国。他们包括在15个中心接受上消化道内窥镜检查的590名患者，但只能恢复349名H．幽门菌株使用中央实验室。主要的区别是患者的类型，因为53%的患者患有胃癌，因此，他们目前可能没有感染。克拉霉素耐药水平为17.8%，氟喹诺酮耐药水平为37%，甲硝唑耐药水平为29.5%，阿莫西林耐药水平为9.5%，四环素耐药水平为0%。25
其他研究使用哨点监视系统。在印度尼西亚，2012年至2017年对7个岛屿11个中心的849名成年患者进行了监测。正如预期的那样，在这个已知很少感染的人群中，他们只从接受内窥镜检查的患者中发现了77种菌株。26在中国，2010年至2016年，13个省份的18家医院使用一个AST集中实验室进行了一项调查，包括960例病例。27在美国阿拉斯加州，四个中心参与了一项调查。从2000年到2016年，他们获得了包括儿童在内的763名患者的结果。28当无法组织研究时，对文献中可用的数据进行了系统的回顾。在拉丁美洲，来自该地区20个国家中的12个国家的56项研究被分析，29在亚太地区，从2006年到2015年，可以找到来自24个国家的174篇文章。30.
所有这些研究在寻找所谓的成人原发性耐药方面有一个共同点，并且基于相似的方法。它们表明，除印度尼西亚(9%)外，全球克拉霉素耐药高于15%的阈值，甲硝唑耐药在45%-55%的范围内，除中国(78%)外，左氧氟沙星耐药在14%-20%的范围内，除印度尼西亚(31%)外，随着时间的推移，左氧氟沙星耐药有增加的趋势，而且各区域之间存在差异。在没有进化的情况下，对阿莫西林和四环素的耐药性仍然很低。
只有一项来自台湾的研究也像我们的研究一样包含抗生素消费数据。312001年颁布了一项限制抗生素使用的法律后，抗生素的消费量有所下降，并且趋于稳定或略有下降幽门螺旋杆菌观察到对克拉霉素和甲硝唑的耐药，但对氟喹诺酮类药物无耐药，氟喹诺酮类药物的用量增加。
然而，我们的研究也有一些局限性。首先，我们在一些国家很难找到参与中心，要么是因为感染患者的频率很低，比如在瑞典，32或者是因为监管问题，比如在英国，这个话题的总体动机不像以前那么大了。其次，样本代表性和一个区域的结果对全国的外推并不总是令人满意，就像意大利的情况一样，只有南部地区的中心参与，观察到的比率与预期的比率不一致(图6)．在特定国家的这种变异性已经在其他国家观察到，如比利时，将西弗兰德斯地区与布鲁塞尔地区进行比较(耐药率明显较低)幽门螺旋杆菌前者对克拉霉素和甲硝唑的敏感性较高)，一种可能的解释是移民比例，在布鲁塞尔地区，移民比例与抗生素耐药率一起更为重要。33此外，法国的方案略有不同，因为有可能从分布在全国各地的志愿胃肠病学家那里接受胃活检。34第三，尽管有严格的标准，包括从没有既往病史的患者中分离出的临床分离物幽门螺旋杆菌根除治疗和事后控制，我们不能确保它们始终得到尊重。最后，我们无法跟踪纳入患者的治疗结果。然而，鉴于先前的结果显示克拉霉素耐药性会使标准三联疗法的成功率降低70%，35我们可以预见，在这项研究中也是如此。此外，与之前的调查不同，我们的调查没有包括儿童，原因是在大多数国家，他们与成年人在不同的部门接受治疗，因此我们对这个年龄组的代表性很差。
总之，对于克拉霉素，耐药率自2008年以来有所增加，并继续增加，但程度低于1998年至2008年，这表明许多国家在开处方前仍需要进行测试。甲硝唑耐药显著增加，而左氧氟沙星耐药似乎稳定。此外，二者呈正相关幽门螺旋杆菌确认了该社区对相应抗生素的耐药情况和使用情况。
数据可用性声明
数据可在ORCID号码:0000-0002-2481-1612的合理要求下获得。
伦理语句
伦理批准
该研究方案由鲁汶大学蒙特戈丁大学伦理委员会- Université鲁汶天主教(国家No.;B039/201883661;内部第58/2018号)和国家机构Médicaments和产品Santé(公共服务Fédéral, Santé公共/公共卫生联邦服务，比利时，2018年4月)。
参考文献
脚注
FM和RB贡献相当。
调整通知这篇文章在Online First发表后已被更正。参考文献已经更新。
合作者欧洲幽门螺杆菌抗菌药敏测试工作组:A Makristathis(奥地利维也纳医科大学检验医学系临床微生物学系，athanasios.makristathis@meduniwien.ac.at)， L Boyanova(保加利亚索菲亚医科大学医学微生物学系，l.boyanova@hotmail.com)， A Tonkic(克罗地亚斯普利特大学医院和医学院，atonkic@mefst.hr)， M Tonkic(克罗地亚斯普利特大学医院和医学院，mtonkic@mefst.hr)， L Andersen(临床微生物学系，丹麦哥本哈根大学医院，leifpercivalandersen@outlook.dk)， B Blumel(德国弗赖堡大学医学中心医学微生物学和卫生学研究所医学院，benjamin.bluemel@uniklinik-freiburg.de)， E Glocker(德国弗赖堡大学医学中心医学微生物学和卫生学研究所，erik-oliver.glocker@uniklinikfreiburg.de)， I Tammer(消化内科，德国马格德堡Otto-von-Guericke大学肝病和传染病及医学微生物研究所，Ina.Tammer@med.ovgu.de)， A Link(德国马格德堡Otto-von-Guericke大学消化病学、肝病和传染病学系及医学微生物研究所，Alexander.Link@med.ovgu.de)， S Suerbaum(德国慕尼黑LMU慕尼黑医学院Max von Pettenkofer研究所幽门螺杆菌国家参考中心，慕尼黑，德国，Suerbaum@mvp.lmu.de)， K Dichtl(幽门螺杆菌国家参考中心，Max von Pettenkofer研究所，LMU慕尼黑医学院，德国慕尼黑，dichtl@mvp.lmu.de)， A Mentis(希腊雅典，希腊巴斯德研究所，医学微生物学实验室，mentis@pasteur.gr)， B Martinez-Gonzales(希腊雅典，希腊巴斯德研究所，医学微生物学实验室，bmartinez@pasteur.gr)， S Smith(爱尔兰都柏林三一学院临床医学系，都柏林，爱尔兰，smithsi@tcd.ie)， D McNamara(爱尔兰都柏林三一学院临床医学系，mcnamad@tcd.ie)， M Pina Dore(意大利萨萨里大学医学、外科和实验科学系，mpdore@uniss.it)， R Monno(意大利巴里国家消化病学研究所微生物学和病毒学实验室，rosa.monno@uniba.it)， A Lippolis(意大利巴里国家消化病学研究所微生物学和病毒学实验室，antonio.lippolis@irccsdebellis.it)， D Rudzite(拉脱维亚大学临床和预防医学研究所，拉脱维亚里加，dacerudzite2008@inbox.lv)， M Leja(拉脱维亚大学临床和预防医学研究所，拉脱维亚里加，marcis.leja@lu.lv)， J Kupcinskas(立陶宛考纳斯健康科学大学医学院消化病学系，立陶宛考纳斯，Juozas.Kupcinskas@lsmuni.lt)， K K Melby(临床医学研究所微生物学系，奥斯陆大学，挪威，k.k.melby@medisin.uio.no)， G Gosciniak(弗罗茨瓦夫医科大学医学院微生物学系，波兰弗罗茨瓦夫，grazyna.gosciniak@umed.wroc.pl)， T M Karpinski(波兰波兹南医学科学大学医学微生物学系，tkarpin@ump.edu.pl)， M Oleastro(国家卫生研究所传染病系，胃肠道感染国家参考实验室，Ricardo Jorge博士，葡萄牙里斯本，Monica.Oleastro@insa.min-saude.pt)， S Jeverica(健康、环境和食品国家实验室，马里博尔，斯洛文尼亚，Samo.Jeverica@nlzoh.si)， X Calvet(消化系统疾病服务，帕洛阿尔托利大学医院，巴塞罗那自治大学医学系，CIBEREHD。萨巴德尔，西班牙，xavier.calvet.c@gmail.com)， M J Ramirez-Lázaro(消化系统疾病服务，帕洛阿尔托利大学医院，医学系，巴塞罗那自治大学，CIBEREHD。 Sabadell, Spain, mramirezl@tauli.cat), M Montes Ros (Department of Microbiology, Donostia University Hospital IIS Biodonastia, San Sebastian, Spain, MARIAMILAGROSA.MONTESROS@osakidetza.eus), A Morilla (Department of Microbiology, University Hospital Central Asturias, Oviedo, Spain, anamorillamorilla@gmail.com), S Boonstra (Jeroen Bosch Hospital, 'S-Hertogenbosch, The Netherlands, S.Boonstra@jbz.nl) and P M Schneeberger (Jeroen Bosch Hospital, 'S-Hertogenbosch, The Netherlands, P.Schneeberger@jbz.nl).
贡献者FM和YG设计了方案，组织了研究，解释了敏感性结果并撰写了手稿。RB、SC、HG与抗生素用量建立相关性。LW研究的危险因素幽门螺杆菌阻力。T-DH、MH、LB和PL进行菌株控制。所有人都对手稿作了批判性的审阅。FM和YG是文章的担保人。
资金bioMérieux和Mobidiag分别为ETEST和实时PCR试剂盒提供了支持，但这两家公司均未参与设计和结果解释。我们感谢他们的支持。
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患者和公众参与患者和/或公众没有参与本研究的设计、实施、报告或传播计划。
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