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摘要
客观的巴雷特食管(Barrett’s esophagus, BE)是已知的食管腺癌(OAC)前体，但目前的临床数据尚未被巩固，以确定BE是否是所有OAC的起源，这将加强BE筛查工作的证据。我们的目的是回答是否所有预期的流行BE，诊断和未诊断，可以解释美国癌症登记数据中的所有意外OACs。
设计我们使用了OAC的多尺度计算模型，包括美国人群中从正常食管到BE的进化过程。该模型之前进行了校准，以拟合监测、流行病学和最终结果癌症发病率曲线。在这里，我们还使用了按年龄和性别划分的美国人口普查数据来计算风险数字。模型验证的主要结果是给定日历年OAC病例的预期数量。次要结果包括将模型预测的BE患病率和BE- oac进展与观察到的患病率和进展率进行比较。
结果该模型估计2010年由BE引起的OAC病例总数为9970例(95% CI: 9140 - 11980)，它概括了来自人口数据的几乎所有OAC病例。该模型同时预测了45-55岁高危男性中8%-9%的BE患病率，以及男性中0.1%-0.2%的非发育不良BE- oac年度进展，与临床研究一致。
结论除了BE患者之外，美国人群中可能很少出现额外的OAC病例。有效筛查高危患者可以捕获大部分OAC进展人群，并在监测期间通过早期发现和治愈性切除小(前期)癌症，有可能降低死亡率。
- 巴雷特食管
- 巴雷特的癌
- 食道癌
- 筛选
- 恶性肿瘤前-消化道
数据可用性声明
所有与研究相关的数据都包含在文章中或作为补充材料上传。我们分析中使用的所有数据都是公开的。CORI数据可通过NIDDK伦理批准的应用程序访问(https://niddkrepository.org/studies/cori/)．所有的方程都在图和补充材料中提供，或者是之前随模型参数一起发布的。求解方程的代码是在R (V.3.6.1)中开发的。计算脚本可以在github.com/yosoykit/BEtoEAC_Results上获得。
这是一篇开放获取的文章，根据创作共用属性4.0 Unported (CC BY 4.0)许可证发布，该许可证允许其他人出于任何目的复制、重新分发、重新混合、转换和构建此作品，前提是原始作品被正确引用，提供到许可证的链接，并表明是否进行了更改。看到的:https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/．
数据来自Altmetric.com
本研究的意义
关于这个问题我们已经知道了什么?
巴雷特食管(BE)患者患食管腺癌(OAC)的风险比普通人群高40 - 50倍，但许多人仍未确诊。
经鉴定接受监测的BE患者可在内镜下发现早期癌症，这降低了oac相关的高总体死亡率。
目前，大约90%的OAC患者从未参与过BE监测计划，而正在接受监测的BE患者发展为OAC的年进展率较低，为0.1%-0.3%。
新的发现是什么?
通过应用一个模型，将患者从正常细胞到BE到OAC的进化结合起来，我们发现这些数字加起来——美国人群中OAC病例的预期数量可以用上面描述的发表的BE率来解释。
我们综合检查了已发表的估计数据，以确定人群中所有的OAC都可能来自已确诊的BE和隐匿的、未诊断的BE。
在可预见的未来，它会对临床实践产生怎样的影响?
根据目前的最佳估计，我们的研究结果表明，公共卫生不需要寻找非be替代途径的OAC病例。
加强对真正BE人群的有效、敏感筛查和监测，有可能在未来几年降低OAC死亡率。
简介
食道腺癌(OAC)通常在患者出现吞咽困难等症状时被诊断出来。不幸的是，这些患者中的大多数都活不过确诊后的第一年，因为在出现吞咽困难时，转移性癌症已经存在。为了预防这种癌症或在更早、更可治疗的阶段发现它，目前正在努力识别患有巴雷特食管(BE)的患者，这是OAC的唯一已知前兆。经鉴定的BE患者的年OAC发病率比一般人群高40 - 50倍。1化生BE通过发育不良发展为癌症。在BE监测期间发现的异常增生BE的内镜根除治疗进展现在可以预防癌症。2然而，大多数癌症发生在先前没有被诊断为BE的患者身上，这表明要么是筛查策略不充分，要么是正如最近的一项研究所提出的，可能存在独立于BE途径的途径。3.在这项研究中，我们试图回答一个关于OAC未知起源的简单问题:OAC的总体发病率是否反映了仅由普遍be引起的癌症的数量?换句话说，是否有OAC病例仍然未被解释，因此不是由典型的巴雷特前体途径引起的?这个问题的答案将重要地指导研究和公共卫生工作。如果BE是OAC的主要或唯一前兆，那么研究人员应该继续关注改善BE的检测。如果BE不是OAC的主要前体，那么研究需要集中于确定替代途径，BE筛查项目对预防和早期发现OAC的影响有限。
事实上，很少有BE患者接受过上窥镜检查，因此大多数BE仍无症状且未被诊断。1从技术上讲，胃食管反流病(GERD)患者是一般公众中唯一通常推荐BE筛查的亚人群，因为人们认为他们患长段BE的相对风险(RR)为5倍，4然而即便如此，只有大约10%的胃食管反流患者会接受内镜检查。1这表明underscreening，可能是因为患者没有抱怨他们的胃食管反流症状，他们对药物治疗反应充分，或者他们的医生认为不适合进行食管胃十二指肠镜检查的高风险。尽管如此，无论是否确诊，BE在普通人群中的患病率为1%-2%，5个6在美国的某些高危人群中，这一比例可能要高得多。7 - 10主要的担忧是，这些患者发生OAC的平均比率很低——每年约0.3%。11因此，大多数内窥镜检查在发现OAC方面是无效的。我们的目的是回答是否所有流行的BE在美国人口中，诊断和未诊断，可以解释所有的意外OACs，如进展率所暗示的，以符合国家癌症登记数据。
方法
上面的问题太复杂了，不能在“信封背面”上回答，因为已经发表了平均进展率取决于年龄、出生队列和日历年。特别是OAC，男性和女性之间的年龄特异性发病率差异很大。12从正常到癌前BE到OAC的进展所涉及的复杂时间尺度，需要建立定量模型来分析癌症发病率，并将这些趋势预测到未来的公共卫生风险评估和规划。13模型还量化了临床研究中测量的进展率对疗效和成本效益研究中假设干预和监测计划的潜在影响。14 - 16这样的模型使我们能够对拟议的筛查和监测方案与观察和等待策略的利弊进行定量、比较分析;由于癌症进化的复杂性，这些根本无法启发式地完成。
在这项研究中，我们模拟了BE的发病和BE向OAC的发展。作为一个简单的背景，OAC的多级克隆扩展模型(在此称为MSCE-OAC模型，也称为模型MSCE-EAC模型)是在患者一生中OAC发展的随机模型，包括在不同年龄发展为BE的概率，随后是BE中发育不良和恶性细胞克隆的启动，具有个体克隆生长和发展为癌症的参数(图1)．的输入只包括胃食管反流患病率(根据年龄和性别的估计进行校准)17 18OAC年龄特异性和性别特异性发病率曲线由监测、流行病学和最终结果(SEER)登记处提供。12BE患病率和肿瘤进展率被校准以适应这些输入，也就是说，它们不是基于从经验研究中观察到的BE患病率和肿瘤进展率。简而言之，该模型包括一个gerd分层的BE发病风险曲线，该曲线被建模为每个日历年的年龄依赖指数BE发病率，基线参数未知ν0．患者特定的BE长度可能不同，源于一般人群平均长度设置为2-3厘米的Beta分布。ν之外0，是BE发病的基线常数率，附加的模型参数控制了发育不良和恶性生长的进化动态以及OAC检测。模型参数已事先校准，从而得出的危害函数符合SEER登记处提供的OAC年龄特异性和性别特异性发病率曲线。13我们发现，在使用似然比检验进行严格的模型选择过程中，按出生队列和性别分层的模型最适合发病率数据，对敏感性分析稳健(图2)．有了这些吻合，模型输出用于本研究的数据包括使用危害函数计算的给定年份高危人群中OAC病例的预期数量hOAC(见在线补充资料有关方程细节)，以及BE患病率和由此产生的BE- oac进展率(根据年龄、性别和出生队列进行预测)。
OAC发展的随机多尺度模型(MSCE-OAC)包括从正常的食管鳞状上皮到BE化生的转化，BE起病率ν(t)，这是一个基线率ν的函数0以及GERD p的年龄依赖性患病率GERD(t)(详见方法)。速率为μ的两次命中过程0,μ1能否引发恶性肿瘤前病变(例如，肿瘤抑制基因失活TP53在非发育不良BE中，由于BE子细胞的突变/拷贝数改变而产生高度发育不良病变的第一个细胞)。癌前细胞生长速率定义为αP=分裂率，βP=每年的死亡率/分化率恶性转化率为μ2创造第一个临床前克隆细胞，其生长速率为α米=分裂率，β米=每年的死亡率/分化率临床前恶性克隆检测的基于大小的概率ρ可导致发生OAC的患者特异性时间。BE，巴雷特食管;OAC，食道腺癌;胃食管反流病;MSCE-OAC，食管腺癌的多级克隆扩增。
MSCE-OAC模型之前校准了1900 - 1909至1950-1959年间按性别和10年分组出生队列分层的SEER发病率曲线数据。13按出生队列拟合的模型危险(用颜色表示)代表OAC发病率曲线(实线)，这些曲线与按出生队列(虚线)划分的监测、流行病学和最终结果(SEER)数据趋势(虚线)一致，分别适用于男性(左面板)和女性(右面板)。MSCE-OAC，食管腺癌的多级克隆扩增。
在过去的9年里，NCI癌症干预和监测模型网络联盟在比较分析中使用了该模型并进行了改进，这使得许多关于活检取样技术检测小发育不良病变的敏感性的研究成为可能。14患者特异性分子BE停留时间对未来OAC风险的影响，19以及在监测过程中对某些BE危险人群进行内镜根除治疗的成本效益。15在我们对1975年至2010年OAC发病率和死亡率建模的原始研究中，我们使用seer特定模型拟合结合美国人口普查数据来估计过去和预测未来与OAC相关的死亡，但当应用于美国人口普查数据时，没有包括按日历年预测的OAC病例。13
在下面的结果中，我们扩展了先前的建模，以帮助阐明我们一般公共卫生问题的答案——“BE是所有OAC的前身吗?”“为了做到这一点，我们首先应用该模型来估计OAC病例的数量，使用美国人口普查数据中针对特定年龄和性别的高危人群估计，以便能够与沃恩和菲茨杰拉德引用的预期数字进行比较。”1这一结果作为我们的OAC发病率模型成功校准的独立验证。然后，我们将使用MSCE-OAC模型对年龄特异性BE患病率的同时预测与目前用于筛查基础的已发表数据进行了比较，20.其中包括来自临床结果研究计划(CORI)的超过15万名患者的内窥镜报告，其中大多数患者出生于1950年左右。我们还比较了非发育不良BE的肿瘤进展率的数学预测与已发表的估计。
结果
首先，Vaughan和Fitzgerald根据2010年所有年龄组OAC平均发病率的数据估计，美国每年40岁以上的新诊断病例总数约为1万例。1利用马尔可夫模型框架，我们可以分析计算OAC风险函数，并在考虑人口数据的情况下，分别估计男性和女性按年龄和年份新诊断的OAC病例的预期数量。以2010年人口普查的人年数据为起点，21该模型预测，2010年约有220万成年人普遍患有BE，约占美国40岁以上总人口的1.6%。然后，对于所有种族中年龄大于40岁的男女群体，我们的单年龄校准模型估计，2010年诊断出的新发OAC病例的预期数量等于9970例(95% CI: 9140 - 11,980)。
我们还使用直接引用SEER登记的40-90岁人群的发病率计算了OAC病例的类似估计，发现2010年共有9400例OAC病例。12因此，我们从BE发展到OAC的计算模型所产生的估计与SEER报告的OAC病例总数密切一致，这也与Vaughn和Fitzgerald引用的10K例事件病例一致。1因此，该模型表明90%以上的OAC病例可归因于BE。
其次，我们考虑了该模型同时预测BE患病率和BE到oac的进展率，以达到预期的~10K例。分解上述估计的220万BE患者的贡献，该模型预测2010年美国45-55岁的普通人群中BE患病率为男性1.9%-2.4%，女性0.4%-0.5% (图3一)．这些预测与最好的估计相符5个6并影响多阶段模型预测的OAC总病例数。为了进一步探讨对高危患者的影响，我们注意到，该模型预测2010年45-55岁无癌的美国有症状胃食管反流患者的BE患病率为7.9%-9.3%，假设BE与非胃食管反流患者的RR为RR=5 (图3 b)．这也与Vaughan和Fitzgerald提供的8%的估计一致1在接受上内镜检查的GERD患者中无癌BE诊断的患病率。此外，该模型预测的按性别划分的年龄特异性BE流行曲线与之前CORI研究中BE流行的结果一致20.（图3一)．与我们的模型结果相比，上面报价8%1对于高危人群，独立的CORI研究发现，在白人男性GERD患者中，40-49岁的BE患病率为6.3%，50-59岁为9.3% (图3 b)．为了根据症状发作年龄、BE长度和其他因素来解释GERD人群中发展BE的可能异质性RR，4 22日至26日我们还考虑了一个固定值范围(RR= 2-6)，并发现特定年龄的趋势与CORI中BE患病率的总体结果大体一致。在接受筛查的白人女性中观察到的BE患病率在CORI研究数据中不太准确，但仍与我们对女性的预测相符(图3 b)．
![Model predictions for BE-positive yield in a cancer-free population (solid lines) are consistent with observed data (dashed lines) from Clinical Outcomes Research Initiative (CORI).20 (A) Solid lines show model results for the general US population stratified by sex from the 1950 birth cohort, with contributions of relative risk (RR) of BE from the age-specific, prevalent GERD population assumed to be RR=5 (shaded areas, RR=[2,6]). Dashed lines show consistency with observed BE prevalence data for patients without indication for screening in CORI, which are independent of the model. Model BE prevalence estimates are part of the evolutionary multistage process and thus affect predictions of the total OAC cases predicted (see Results). (B) Solid lines show model results for the symptomatic GERD subpopulation stratified by sex from the 1950 birth cohort with RR for BE set to RR=5. The shaded areas are predicted ranges for GERD subpopulations with fixed RR=2–6 to describe a wide range of increased risks of BE in published estimates, based on factors such as onset age of GERD and BE length. The true GERD-specific BE prevalence contributing to mathematical formulation used in (A) is within this region, where individual contributions are based on GERD onset age and underlying distribution of RR. Dashed lines show BE prevalence data for patients with GERD, and/or another indication for screening, in CORI. BE, Barrett’s oesophagus; GERD, gastro-oesophageal reflux disease; OAC, oesophageal adenocarcinoma.](http://www.marcconsult.com/content/gutjnl/70/8/1435/F4.large.jpg?width=800&height=600&carousel=1){kind=link}
在无癌人群中be阳性产量的模型预测(实线)与临床结果研究计划(CORI)的观察数据(虚线)一致。20.(A)实线显示了1950年出生队列中按性别分层的美国一般人口的模型结果，假定特定年龄的流行GERD人群BE的相对风险(RR)的贡献为RR=5(阴影区域，RR=[2,6])。虚线表示与观察到的无CORI筛查指征的BE患病率数据一致，这与模型无关。BE模式流行率估计是进化多阶段过程的一部分，因此影响对预测的OAC总病例的预测(见结果)。(B)实线显示了1950年出生队列中有症状的GERD亚人群按性别分层的模型结果，BE的RR设置为RR=5。阴影区域是固定RR= 2-6的GERD亚人群的预测范围，以描述基于GERD发病年龄和BE长度等因素发表的估计中BE风险增加的广泛范围。在(A)中使用的数学公式中，真正的GERD特异性BE患病率是在该区域内，其中个人的贡献是基于GERD发病年龄和RR的潜在分布。虚线表示GERD患者的BE患病率数据，和/或CORI筛查的其他指征。BE，巴雷特食管;胃食管反流病;食道腺癌。
在敏感性分析中，我们还发现这些结果对于人群中男性和女性模型输入中不同的GERD患病率是稳健的(见在线补充资料而且在线补充图S1)．当假设较小的RR值导致两性GERD亚人群中BE患病率降低时(见在线补充资料的细节,在线补充图S2)，该模型仍然预测大多数预期的OACs(超过90%)发生在BE患者中。
最后，我们之前使用该模型发现，对于1940年以后出生的个体，男性从be到oac的进展率范围为0.10%-0.20%，这大约是我们在女性中发现的两倍。13与目前的最佳估计相比，这些利率似乎很低。27日11综上所述，这些次要结果支持了我们的模型对每年BE中OAC病例数量的预测的合理性。
上述建模结果表明，即使在最保守的概率估计中，除了预期由BE引起的病例外，所有年度OAC病例中不到10%未被解释。如果存在比这些数字所暗示的更重要的替代非BE途径，那么该模型(不包括非BE途径)估计的OAC预测人群发病率将比SEER中观察到的低得多，或者与BE研究显示出更大的不一致性。在后一种情况下，该模型估计的BE患病率比观察到的要高，和/或非发育不良BE的肿瘤进展率比观察到的要高。
讨论
基于已发表的BE和OAC的流行病学，我们的分析表明，主要的非BE途径不太可能导致OAC。Sawas及其同事对来自美国和英国的两个队列中诊断为无BE的OAC标本的宏观报告进行了回顾性分析，提示存在这种替代途径;然而，由于一些重要的局限性，他们的研究结论仍是推测性的，包括(1)缺乏从非BE患者食管组织到OAC的纵向跟踪病例;(2)小的BE段完全被恶性扩张所取代，因此在癌症诊断中无法测量的可能性。3.此外，我们关于BE是OAC的主要起源的结果并不一定反驳了OAC不同表型的存在——BE的存在与更好的生存率相关的发现可以合理地解释为，更具侵袭性的癌症可能比侵袭性较低的癌症更容易取代BE的前体。我们的模型的随机性质允许整个人群的进展发生变化，我们探索了从出生到临床OAC的随机过程定义率的广泛参数值，并得出了类似的结果，但最终仍存在一些不确定性。
事实上，遗传和表观遗传分析也一致表明BE和OAC非常相似，28-31一项寻求有和没有BE的腺癌之间基因组差异的研究未能揭示两者之间的分子差异。32尽管如此，这是一个幸运的消息，在足够的摄取下，通过上内镜或微创非内镜技术筛查BE16 33可以潜在地识别并将所有有患OAC风险的患者纳入监测项目。
尽管BE患者的OAC总体进展较低，但对于那些在监测中发现高度发育不良和/或早期OAC的BE患者，有效的治疗可以挽救生命。通过这种方式，我们的分析强化了BE筛查OAC预防的主要目标，即对整个BE人群的有效监测可能潜在地预防一般人群中大部分由OAC引起的死亡。此外，通过对胃食管反流患者BE累积风险的时间依赖性进行数学分析，我们还可以使用我们的多阶段模型框架，通过优化有症状的胃食管反流患者推荐BE的初始筛查时间来改善高危人群的识别。34尽管目前密集的“一刀切”监测策略35 - 40将导致过度诊断的BE筛查病例的高成本，监测策略显然需要改进，我们得出结论，筛查BE以降低OAC死亡率有很强的理由。
数据可用性声明
所有与研究相关的数据都包含在文章中或作为补充材料上传。我们分析中使用的所有数据都是公开的。CORI数据可通过NIDDK伦理批准的应用程序访问(https://niddkrepository.org/studies/cori/)．所有的方程都在图和补充材料中提供，或者是之前随模型参数一起发布的。求解方程的代码是在R (V.3.6.1)中开发的。计算脚本可以在github.com/yosoykit/BEtoEAC_Results上获得。
伦理语句
致谢
作者感谢NIDDK临床结果研究计划(CORI)获得内窥镜检查数据。
参考文献
补充材料
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补充数据
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脚注
推特@yosoykit
贡献者KC:统计分析;获得资金;JHR:数据采集;数据分析和解释;文稿起草;对重要的知识内容进行批判性的修改;KC、AC、JMI:概念与设计研究;数据采集;数据分析和解释;文稿起草; critical revision of the manuscript for important intellectual content; JMI obtained funding.
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相互竞争的利益KC, JHR和JMI声明没有潜在的利益冲突。AC拥有LucidDx的创始人股份和股票期权，担任LucidDx的顾问，赞助过LucidDx的研究，并拥有许可给LucidDx的专利使用费权益。他也是Interpace Diagnostics的顾问，并接受C2 Therapeutics/Pentax的研究支持。
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