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客观的在新诊断儿科患者严重克罗恩病(CD),英夫利昔单抗(IFX)发起的一次独家肠内营养(甚至),皮质类固醇和免疫调制剂治疗失败了。我们旨在调查是否开始一线IFX (FL-IFX)是更有效的比常规治疗达到和维持缓解。
设计在这个多中心开放性随机对照试验,治疗新诊断的患者CD(3 - 17岁,加权儿科CD活动指数(wPCDAI) > 40)被分配给组接受注资的5毫克/公斤IFX周0、2、6、14 - 22 (FL-IFX),甚至或口服强的松(1毫克/公斤,最高40毫克)(传统)。主要结果是临床用药缓解,定义为一个wPCDAI < 12.5在52周,治疗不需要升级,使用意向处理分析。
结果包括100名患者,50 50 FL-IFX组和常规组。四个未接受治疗的患者按协议。在10周,一个更高比例的患者FL-IFX组比常规组实现临床(分别为59%和34%,p = 0.021)和内窥镜缓解(分别为59%和17%,p = 0.001)。在52周,患者在临床缓解的比例没有明显不同(p = 0.421)。然而,19/46(41%)的病人FL-IFX组在临床缓解用药单一疗法治疗不需要升级和7/48(15%),常规组(p = 0.004)。
结论FL-IFX优于常规治疗在实现短期临床和内窥镜缓解,并且有更大的可能性保持临床缓解在咪唑硫嘌呤单药治疗52周。
试验注册号码ClinicalTrials.gov注册表(NCT02517684)。
- 炎症性肠病
- 儿科胃肠病学
- 炎症性肠病临床
- 英夫利昔单抗
数据可用性声明
没有数据是可用的。的数据支持本研究的发现可以从相应的作者,在合理的请求。
这是一个开放的分布式依照创作共用署名4.0条Unported (4.0) CC许可,允许他人复制、分配、混音、转换和发展这项工作为任何目的,提供了最初的工作是正确地引用,执照的链接,并表明是否变化。看到的:https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/。
来自Altmetric.com的统计
本研究的意义
已知在这个问题上是什么?
克罗恩病是一种无法治愈的,衰弱IBD呈现在儿童或青少年时期在克罗恩病的患者的8%。
在成人患者克罗恩氏病,早期英夫利昔单抗(IFX)治疗已经显示出影响自然病程,减少疾病并发症的发生。
尽管众所周知,糖皮质激素在儿童和青少年生长发育产生负面影响,IFX目前为皮质类固醇和免疫调制剂保留耐火儿科克罗恩氏病。
有什么新发现吗?
十周后开始治疗,临床和内窥镜缓解儿童的比例在一线治疗组明显高于IFX比接受独家肠内营养治疗的患者或强的松(常规治疗)。
一线治疗IFX优越在实现临床缓解用药单一疗法在1年不需要糖皮质激素或进一步的生物制剂。很大一部分的儿童常规治疗组接受额外的糖皮质激素。
尽管可能性升级IFX治疗,接受常规治疗的那组显示贫困增长1年。
本研究的意义
它会如何影响临床实践在可预见的未来吗?
这项研究中,被调查的第一个随机对照试验的有效性在therapy-naive儿科患者的一线IFX克罗恩氏病,认为是严重克罗恩病的孩子将受益于一线IFX治疗。
考虑不足的不利影响对经济增长有效的治疗策略,开发和上学的儿童和青少年,最大限度地从诊断开始是高度有效的治疗。本研究提供的证据开始IFX治疗新诊断的儿童严重克罗恩氏病。
介绍
在新诊断儿科患者克罗恩病(CD),快速的疾病控制是可取的,但这一结果并不总是实现与当前的治疗策略。儿科胃肠病学的欧洲社会,肝脏病学和营养共识指南建议从独家肠内营养(甚至)或口服糖皮质激素诱导缓解与免疫调制剂维持治疗。一种抗肿瘤坏死因子α英夫利昔单抗(IFX), (TNF-α)代理,越来越多地用于儿科患者CD耐火类固醇和/或免疫调制剂和导致持续的高缓解率。1IFX启动如果应对常规治疗策略的情况是不够的。2
在许多儿科患者CD,但是,尤其是在那些有严重CD,粘膜愈合和持续的临床缓解不了常规治疗。3一线IFX (FL-IFX)是当前儿科CD治疗指南中提到的首选策略只对CD患者积极肛周的fistulising疾病和致残疾病的风险。2 4已经提出的一些观察性研究,然而,主要的IFX治疗可能非常有效的诱导和维持在儿科临床缓解期患者腔的CD。5 - 7一个成人患者的随机对照试验(RCT) CD最近被诊断表明,早期治疗与IFX结合免疫调制剂是更有效的比传统的用糖皮质激素治疗,但一个随机对照试验在therapy-naive病人没有被执行。8paediatric-onset CD常常礼物比成人更严重的疾病表型CD,9这表明儿科CD患者可能受益更多的累积伤害FL-IFX策略,防止由于慢性炎症失控。10如果粘膜愈合早期可以通过建立控制炎症,临床缓解将获得持续发展的束缚和穿孔等并发症可能阻止这些儿科患者。
我们假设与FL-IFX诱导缓解严重的儿科患者CD导致更高的早期临床和内窥镜缓解率,和优越的临床缓解率维护硫唑嘌呤(AZA)单药治疗与常规治疗相比。因此,我们的目标是比较FL-IFX治疗的疗效与常规治疗新诊断的患者严重儿科CD。
方法
研究设计和参与者
我们设计了一个研究者发起的国际开放个随机对照试验在坚持统一标准的试验报告。执行的审判是在12个医院三个欧洲国家(荷兰、克罗地亚和芬兰)。发表的研究协议。11包含和排除标准中定义表1。
这是渴望尽快注册病人诊断后内镜。CD诊断成立后,合格标准被满足,从患者获得书面知情同意(如果≥12年)和父母或监护人。
随机和屏蔽
同样包括由中心和患者分层随机分为两治疗组与验证可变块随机模型,结合网络数据库中用于此试验(Castor电子数据捕获)。12分配隐藏所有参与者和卫生保健提供者。参与者被随机分配到实验FL-IFX组或对照组,称为常规治疗组。参与者,调查人员和卫生保健提供者不戴面具的治疗分配。
程序
FL-IFX组5静脉IFX (Inflectra CT-P13)注入5毫克/公斤感应周0、2和6,紧随其后的是两个维护注入每8周。这是结合口服阿扎作为维持治疗(每天一次,给2 - 3毫克/公斤),这是当日启动诱导治疗开始(图1)。常规治疗包括标准归纳治疗或者甚至(聚合物喂养6 - 8周,之后正常饮食逐渐重新在2 - 3周内)或口服强的松(4周1毫克/公斤40毫克每日最多,其次是逐渐减少到每周5毫克,直到停止)。2病人是否接受诱导治疗甚至或强的松是基于病人的偏好,按照治疗医生。病人和父母随机之前了解所有的治疗方案。即使之间的选择和强的松后分配到常规治疗组。类似于FL-IFX集团,甚至和强的松都结合口服阿扎作为维持治疗(2 - 3毫克/公斤,每天一次)在常规治疗组。阿扎剂量是减半的thiopurine甲基转移酶(硫代嘌呤甲基转移酶)杂合性。作为临床护理的一部分,阿扎代谢物(6-thioguanine核苷酸和6-methylmercaptopurine)测定在诱导治疗停止,和完整的血细胞计数进行每周的第一个月,每月的第二和第三个月,此后每隔3个月(在线补充表1)。在两组中,甲氨蝶呤免疫调制剂是第二选择,只有规定的事件的低或没有硫代嘌呤甲基转移酶的活动或阿扎的副作用。
试验设计。在这个实验中插图的治疗过程。甚至,独家肠内营养;IFX,英夫利昔单抗。
在两组中,数据收集在诱导治疗开始之前,在周6、10、14、22和52。在每个访问,加权儿科克罗恩病活动指数(wPCDAI)决定,13血液获得常规的实验室分析和收集血清样本(在常规治疗患者开始,10周和52周)。SD分数(SDS)性别与年龄被用来评估调整的线性增长。增长的计算身高SDS分析仪研究计算工具,基于荷兰国家参考标准为所有病人包括在荷兰和参考世卫组织生长标准所有的病人包括在其他国家。14SDS计算目标高度和目标高度。15内镜(ileocolonoscopy)进行治疗开始之前,在10周,可以选择在52周。在内窥镜检查,简单的内窥镜得分克罗恩氏病(SES-CD)是用来评估内镜缓解16这是定义为一个SES-CD得分< 3。一个读者,蒙蔽对治疗分配和时间点,评估和改所有可用内窥镜静态图像通过使用医生全球评估内镜得分,17检查interobserver可变性之间儿科肠胃科(r = 0.661, p > 0.001)。SES-CD分数被用于分析关于内窥镜发现。粪便样本收集的粪便calprotectin标高测量治疗开始之前,在第10周,52周。粪便calprotectin水平评估的伊拉斯谟医学中心与ELISA (CALPRO试验)。粪便样本失踪时,粪便calprotectin水平决定在当地的医院在这个时间点,占样本总量的15%。粪便calprotectin水平< 100µg / g被定义为生化缓解。18≥9岁,患者的生活质量(QOL)第三问卷评估与验证的影响。分数范围从0到100,分数显示一个更好的生活。19
情况说明或没有反应(响应减少wPCDAI > 17.5分),FL-IFX-treated病人的治疗建议缩短IFX剂量间隔6周和/或双剂量为10毫克/公斤。按照临床实践中,临床医生可以执行反应治疗药物监测(TDM)来指导这一决定。起始的IFX治疗建议常规治疗的病人。指导临床治疗决策升级,二次损失的反应是通过增加定义wPCDAI > 17.5分或wPCDAI总分> 40后响应已经实现。如果FL-IFX-treated患者没有临床缓解在22周,这是建议继续IFX注入作为标准治疗,而不是5注入后停止。病人需要这种扩展IFX治疗被认为是治疗失败的五个剂量的FL-IFX intent-to-treat分析结果。如果FL-IFX-treated阿扎单药治疗期间患者失去响应,它是建议检查阿扎代谢物水平评估最佳的治疗。取决于优化阿扎代谢物水平,建议重启IFX维持治疗每8周,也意味着治疗失败。传统治疗期间患者失去响应阿扎单一疗法被建议加强IFX治疗后检查阿扎代谢物和优化其剂量的次优水平。除了这些指南,病人没有反应,失去反应或治疗不耐受,治疗的变化可以根据医生的决定。
结果
主要的结果
本研究的主要结果是临床缓解,定义为wPCDAI < 12.5在52周,治疗不需要升级。52周期间任何额外CD-related治疗或手术被认为是治疗升级。
处理升级的定义
额外CD-related疗法FL-IFX组包括(1)任何皮质类固醇,(2)IFX剂量的增加,(3)IFX治疗间隔的缩短,(4)延续或重启后的IFX标准五注资,或者(5)的另一个生物制剂。额外CD-related治疗常规治疗组包括起始的IFX和任何课程额外的糖皮质激素在前一节中描述的标准治疗。
二次结果
二次结果包括time-to-treatment升级从开始的感应和临床疾病活动分数。在10周,临床缓解率、内窥镜缓解率和粪便calprotectin水平进行评估。生命质量评价在14周。在52周,评估了以下结果:(1)额外使用皮质类固醇,(2)升级需要治疗,(3)线性增长,临床缓解率(4),(5)内镜缓解率(6)粪便calprotectin水平,生命质量(7)和(8)不良事件。发生不良事件被定义为任何不受欢迎的经验,一个主题在研究过程中,是否被认为是临床实验的产品或相关实验治疗。
统计分析
基于已发表的研究报告FL-IFX治疗和早期IFX使用的有效性6在儿科患者CD,功率计算。7日20基于这些研究在常规治疗患者的临床缓解率60%和85% FL-IFX-treated病人预期。在每个手臂,一百名患者(50考虑退出率为2%)被要求找到这个25%的差异在临床缓解在52周的80%(0.05双边α)。11在意向性治疗基础上对数据进行分析。安全分析是基于实际的治疗患者(即每协议)。提出了连续变量作为中位数和差,并与Mann-Whitney U测试。分类变量被当作绝对频率和百分比和X相比2测试或Fisher精确检验。魏克森讯号等级测试是用来比较身高SDS在一个治疗组在不同时间点。SES-CD分数与失踪的“回肠”的得分由于endoscopist未能把管子插进回肠末端包含在分析评估内镜缓解。粪便中值证明钙卫蛋白水平SES-CD分数并且受到审查。为了纠正这一点,中位数的粪便证明钙卫蛋白水平SES-CD并且分数计算使用kaplan meier方法,和治疗组使用生存率较对这些结果进行比较。多个归责方法被用于失踪红细胞沉降率(ESR)水平(14.8%),失踪的白蛋白水平(10.5%)和失踪的粪便calprotectin水平(10.9%),以计算生化缓解率。二十个完整数据集创建多个归责。执行的主要结果,没有归责为< 5%的数据被失踪。使用kaplan meier time-to-treatment升级结果进行分析的方法。的配对分析线性增长。 The mean clinical disease activity score over time was calculated with a linear mixed model, including the assigned treatment as a fixed effect and intercept as random effect. Random slopes were tested but not included.
所有的分析基于0.05的显著性水平。计算进行了使用IBM SPSS统计V.24.0。
结果
患者2015年4月7日至2018年11月19日。共有195名患者筛查试验合格。一百名患者被随机分配到FL-IFX (n = 50)或常规治疗(n = 50) (图2)。一个病人在常规治疗组不接受研究治疗她被分配到。基于道德考虑,她收到了相同的(FL-IFX)治疗她的同卵孪生妹妹,以前曾被纳入本研究。两个病人拒绝参与随机后,治疗开始之前。FL-IFX组中,一个病人最初并被错误地归类为CD,这个诊断是调整溃疡性colitisat后期的研究。因此,这个病人被排除在分析。病人和疾病治疗组之间的基础特征相似(表2)。
试验资料。流程图的筛选、随机和治疗病人。FL-IFX,一线英夫利昔单抗治疗。
内镜诊断之间的平均时间都包括了病人的治疗,并开始8天(学报》第4 - 14位差)。常规治疗组27例(56%)接受甚至作为主要诱导治疗,而20位患者(42%)接受强的松(在线补充表2)。
诱导治疗的功效
开始诱导治疗10周后,FL-IFX-treated患者明显多于常规治疗的患者在临床缓解(59%(24/41)和34% (15/44),p = 0.021)。57例(27个FL-IFX和30传统),与类似的基线特征(在线补充表2 b),接受了内窥镜在10周。更高比例的病人FL-IFX组实现内窥镜缓解(16/27(59%)与5/30 (17%),p = 0.001,表3)和中位数SES-CD分数低FL-IFX组(3(差0 - 5)和9(差3-19),p = 0.005)。此外,患者粪便calprotectin水平的比例< 100µg / g FL-IFX组高,和C反应蛋白,ESR和白细胞水平较低(表3)。
疗程
平均wPCDAI分数在所有时间点,纠正重复测量,低FL-IFX组比常规治疗组,虽然不是明显不同(分别为9.8和14.2,p = 0.07) (在线补充图1)。52周的随访期间,43%的患者30%到57% (95% CI) FL-IFX组和75%的患者(95% CI 60%到86%)所需的常规治疗组治疗升级(p = 0.001,图3一)。疾病活动分数和炎症标志物水平在10到14周诱导治疗后高那些接受治疗比那些没有升级(在线补充表3)。
需要治疗的患者的比例升级。(A) kaplan meier估计time-to-treatment升级后开始治疗。52周期间任何额外CD-related治疗或手术被认为是治疗升级。额外CD-related疗法FL-IFX组包括:(1)任何皮质类固醇,(2)IFX剂量的增加,(3)IFX治疗间隔的缩短,(4)延续或重启后的IFX标准5注入或(5)开始另一个生物制剂。在传统治疗组中,额外的IFX CD-related疗法包括开始和任何额外的糖皮质激素标准疗程。(B)接受每个治疗方案的患者比例从10周开始,每组随机。阿扎,咪唑硫嘌呤;CD,克罗恩病;CS,皮质类固醇;FL-IFX,一线英夫利昔单抗。
发现后1年随访
在52周,主要结果的临床缓解期治疗不需要升级了FL-IFX-treated病人比在传统治疗的病人。特别是,19/46(41%)的FL-IFX-treated患者临床缓解期治疗不需要升级,与7/48(15%)的常规治疗患者(图4)。这导致26%的绝对差(95% CI 0.18%至0.35%,p = 0.004)。无论任何治疗升级在研究期间,没有发现显著差异在临床、生化和内窥镜缓解在52周(表5)。
在临床缓解期治疗的患者比例升级。在临床缓解期患者的比例,定义为一个加权儿科克罗恩病活动指数< 12.5,没有治疗升级在52周后诱导治疗的开始。CS,皮质类固醇;甚至,独家肠内营养;FL-IFX,一线英夫利昔单抗。
相比之下,FL-IFX-treated患者SDS平均身高显著提高基线和52周(SDS−0.07中值(差−0.84到0.76)在基线vs 0.02 (IQR−0.81到0.70)在52周,p = 0.045),虽然它显著减少常规治疗患者(中位数SDS−0.53(差−1.06到0.26)基线vs−0.66 (IQR−1.13到0.11)在52周,p = 0.020) (表6)。
的生活质量
在14周和52周,生命质量得分中位数FL-IFX组和常规组相似,在两个时间点两组显著高于基线(在线补充表4)。生命质量得分中位数FL-IFX组从59.3增加基线(差48.2 - -71.8)到79.7在52周(IQR 70.9 - -88.5, p < 0.001)和常规组从61.2 (IQR 49.8 - -70.7), 77.5 (IQR 66.3 - -85.0, p < 0.001)。
讨论
这是第一个随机对照试验比较的功效IFX诊断后直接与糖皮质激素甚至常规治疗新诊断儿科患者严重CD。诱导治疗10周后,更高的临床缓解率在FL-IFX组。FL-IFX-treated的病人接受了内窥镜在10周,比例是比常规治疗组内镜缓解。总的来说,患者的比例在1年临床和生化缓解两治疗组没有显著差异。然而,趋向缓解组间有很大的不同。特别是FL-IFX治疗优于传统治疗在实现临床缓解期治疗不需要升级的开始治疗后1年。儿童严重CD从诊断开始受益于一个有效的疗法。在这个年轻的人口,缓解延缓和频繁的冲突在确诊后的第一年,可能会减缓他们的青春期发育和影响他们的出勤率和一般福祉。21此外,无效的诱导治疗策略在儿童和青少年使他们患fistulising或狭窄并发症的风险。9增长研究的结果表明,诱导治疗后炎症标记物较高的儿童更有一种疾病的风险在18个月内复发和早期手术。22日23日同样地,我们发现在我们的队列,诱导治疗后炎症标记物高的病人需要治疗升级。频繁或持续使用皮质类固醇,这是需要42%的常规治疗组在我们的群体中,衰弱的副作用,也可能影响经济增长。我们发现,SDS身高减少常规治疗的患者明显多于FL-IFX-treated病人在第一年,认为常规治疗提供了疾病控制不足。此外,steroid-sparing疗法也可能导致较低的疾病并发症。24IFX的功效在耐火儿科患者CD也建立了,1 2现在个随机对照试验证明建议的只有少数儿童观察性队列研究的CD: FL-IFX治疗导致较低的复发率和长时间的缓解甚至比感应或皮质类固醇。5 6 20 25
在我们的群体中,内镜FL-IFX-treated患者的缓解率明显高于10周比传统治疗的病人。内窥镜缓解率59% FL-IFX组优于之前报道内窥镜缓解率在儿科和成人的研究中,26日27日这也可能被解释成主IFX使用在我们的研究和二次使用的IFX其他儿科研究。28常规治疗组临床和内窥镜缓解率低于以前保华所示等。3这种差异可能是由于内窥镜的使用严格定义缓解(SES-CD < 3)在我们的队列和2 - 4周甚至更长时间的意大利人。它可以表明,儿童严重甚至CD可能受益于治疗6周以上的时间。大多数常规治疗患者在我们的研究中没有达到临床缓解而不需要额外的治疗。然而,如果15%的患者在常规治疗组,实现临床缓解,没有治疗升级会收到FL-IFX,他们可能已经overtreated。我们到目前为止无法区分这些病人在诊断临床资料的基础上,研究确定疾病的预测和治疗反应是必不可少的。
自2015年该研究的设计,指导方针被更新,治疗药物监测的作用增加了。在我们的研究中,活性TDM进行基于临床实践,因此临床医生的决定。只有少数病人这导致治疗优化,因为只有2的49个患者接受间隔缩短和/或在第一个22周剂量升级。迄今为止,IFX可以安全地重新启动在病人在我们的队列。然而,增加免疫原性和连续亏损的风险反应后重启IFX已经证明和更长时间随访队列是必要的。29日基于进步了解在临床实践中,因为我们的研究的设计,我们不支持停止FL-IFX治疗后5注入。然而,在成人IBD患者,生物制剂治疗周期的概念和计划降级目前正在调查中。Reenaers等证明,再精制与IFX组患者有效,同时,停止IFX治疗后至少1年和6个月corticosteroid-free缓解。30.FL-IFX-treated病人中有60%的患者在我们的群体中,没有必要继续或重新启动后6个月内IFX第五注入;他们继续阿扎单药治疗。已经提出了阿扎维持治疗的使用,特别是由于相关淋巴增殖性疾病的风险。31日尽管国际指南和临床实践对阿扎在CD的使用不同,2 4这可能是一个理由继续IFX单一疗法在五注资,而不是继续阿扎单药治疗。我们不能得出的治疗策略是最有效的和安全的作为我们的研究并非旨在探讨IFX单一疗法的有效性与阿扎五IFX注入后单一疗法。
反驳实施FL-IFX疗法可能会增加副作用和成本上升的风险。321年内整体的不良事件发生率两治疗组之间的相似,这是符合发现成年人7并表明使用一线anti-TNF在这些患者是安全的。生物仿制药的引入导致IFX治疗显著降低成本。33成本效益研究患者接受发起人IFX,而孩子们在我们的研究中获得了生物仿制CT-P13。32
一个清晰的力量和创新方面的研究是和therapy-naive CD患者。执行一个随机对照试验CD的孩子很少,极具挑战性。只有21岁的病人和他们的父母拒绝参与这个实验,这表明病人的兴趣FL-IFX治疗。有一些缺点与我们的研究相关。首先,作业治疗和评估指导治疗变化对病人和调查人员没有戴面具,这可能已经创建了一个性能偏差。然而,这种偏见的评价在一定程度上减轻增长,粪便calprotectin和内窥镜缓解客观措施在这个研究结果。第二,尽管参与研究,不是所有的病人同意内窥镜评估计划在这个研究10周,52。基于道德考虑,这些病人继续参与研究,导致丢失内窥镜结果。尽管数量越低,这并没有引入偏差作为病人内镜在基线(类似的疾病特点在线补充表2 b, C)。第三,治疗持续时间之间的差异FL-IFX (5 IFX注入22周)和常规治疗(6 - 8周甚至或强的松10周)可能已经影响了我们的研究结果的解释。然而,常规治疗的持续时间是按照儿科CD指南和,因此,反映了当前临床实践。2我们期待疗法的不同持续时间的影响最小,当两组收到阿扎单一疗法/协议在52周至少6个月。虽然阿扎代谢物水平测定的临床护理在74/97的病人和治疗平均而言,我们没有将这些结果在我们的结论作为非标准化时尚协议的数据收集。
总之,尽管相似的临床缓解率1年确诊后在两个治疗组,我们认为儿童和青少年严重CD将受益于FL-IFX治疗作为一个不够有效的治疗策略影响他们的成长和发展。持续的疾病活动或糖皮质激素使用升级之前IFX常规治疗组FL-IFX开始本来都是可以避免的。这种创新的治疗儿童和他们的父母所接受,显示的重要性,推进协议让我们学会什么是最好的。未来的后续和需要更多的研究来确定哪些病人IFX是否可以停止,这将是有益的。
数据可用性声明
没有数据是可用的。的数据支持本研究的发现可以从相应的作者,在合理的请求。
伦理语句
病人同意出版
伦理批准
医学伦理审批获得每个站点。
确认
我们感谢所有与克罗恩病儿童和青少年参与这项研究中,研究团队在所有参与中心(伊拉斯姆斯大学医学Center-Sophia儿童医院,鹿特丹,荷兰:LMM成本,CJ van der Woude, SA van den Dool, ZJJ al Difaie我tindeman;赫尔辛基大学医院,芬兰赫尔辛基:Nikkonen)和最后的手稿编辑援助:R Stuve(文本顾问,奈梅亨,荷兰)。
脚注
推特@PFvRheenen, @LissydeRidder
贡献者异地恋,JS和MAC的研究和设计概念。异地恋和MMEJ完全访问试验中的数据和负责数据的完整性和数据分析的准确性。所有作者导致收购,数据的分析和解释。MMEJ、MAA、发展期、JCE、异地恋导致起草的手稿。所有作者的贡献至关重要的修订手稿和提供重要的知识内容。博士和MMEJ促成了统计分析。存贷比监管这项研究。所有作者批准了最终版本的手稿。
资金这个试验是由ZonMw(荷兰卫生研究与发展组织)在项目号113202001,Crocokids(荷兰筹款组织支持儿童IBD研究)和一个Investigator-Sponsored从辉瑞(研究ID WI213008)研究奖。
免责声明研究的资助者没有参与研究设计、数据收集、统计分析、解释或报告的写作。相应的作者已全面获取研究数据,并最终负责手稿的内容和提交出版的决定。
相互竞争的利益异地恋的报告从ZonMW赠款,出版,从Abbvie Crocokids和辉瑞和咨询费用,在进行这项研究的。共收到Abbvie咨询费,在提交工作。MAC报告赠款ZonMw Crocokids,赠款和非金融支持辉瑞公司在进行这项研究的。IH收到付款/讲座从BioGaia酬劳,纽迪希亚,Oktal制药公司,雀巢,Biocodex AbelaPharm。Biocodex K-LK收到Abbvie顾问费用,显示出,MSD Tillotts制药公司,并从儿科研究资助研究基金会(芬兰)和赫尔辛基大学研究基金,在提交工作。TH接到辉瑞公司的咨询费以外的提交工作。从纽迪希亚JS报告个人费用,在提交工作。从达能和Laborie MPvW报告个人费用,在提交工作。STAT-R接到辉瑞公司的咨询费以外的提交工作。JCE收到Abbvie顾问费用和詹森,以及研究的支持并和纽迪希亚。
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