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腹腔疾病免疫肠病(CD)是一种常见的谷蛋白诱导的基因倾向的个体。其发病机理一直得到广泛的研究和CD已成为疾病模型解读环境和遗传因素之间的相互作用可以使自身免疫,促进便。重点事件是gluten-specific免疫反应的激活是由分子蛋白之间的相互作用,不可或缺的环境因素,HLA-DQ2/8,主要诱发遗传因子和转谷氨酰胺酶2,CD-specific自身抗原。然而antigluten反应不足以诱导上皮损伤需要细胞毒性CD8的激活+上皮内淋巴细胞(IEL)。在合理的情况下,合作gluten-specific CD4细胞因子释放+T细胞和interleukin-15超过腹腔内脏,许可证的autoimmune-like攻击肠道上皮细胞,可能通过持续的激活Janus kinase-signal换能器和转录激活JAK / STAT通路在IEL。证明淋巴瘤复杂CD源自IEL功能获得的JAK1或STAT3突变强调这个途径的关键作用,解释了gluten-driven慢性炎症可能促进这种罕见但最严重的并发症。如果我们对CD发病机理的理解已相当进步,几个问题和挑战仍然存在。一个未解决的问题担忧疾病外显率差异很大,严重程度和演讲中,指向额外的遗传和环境因素的作用,然而不安理清和按等级排列。当前的挑战是巨大的机械的方法获得的信息转移到CD发病机理为患者利益,特别是缓解无麸质饮食,许多病人的负担。
- 谷蛋白敏感性肠病
- 自身免疫
- 腹腔疾病
- 淋巴瘤
- T淋巴细胞
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关键信息
Gluten-specific CD4+T细胞发挥驾驶员作用在腹腔疾病(CD)发病机理和可以持续几十年无谷蛋白饮食(GFD)。
流式细胞术检测gliadin-specific CD4传播+T细胞和诱导血清白介素2 (IL)可能提供有用的生物标志物检测召回响应后面筋的挑战。
Gluten-specific CD4+产生的T细胞配合IL-15肠道上皮细胞和髓细胞,促进细胞毒性CD8的激活+T上皮内淋巴细胞和许可的autoimmune-like破坏上皮细胞。
大多数患者是由GFD治愈;一小部分患者可能产生耐火CD (RCD)。最严重的病例是由于轻度上皮内lymphoproliferation称为恢复2型(RCD2)。
RCD2恶性细胞的特点是体细胞突变,特别是Janus激酶1-signal换能器和转录激活3通道,给他们一个选择性生长优势的cytokine-rich腹腔肠。
RCD2患者高危发展enteropathy-associated T细胞淋巴瘤,共享相同的致癌突变。
除了HLA-DQ2/8,基本遗传致病因素和面筋,环境驱动程序,一些遗传和环境因素可能导致疾病表现差异很大。基因变异控制免疫反应的作用,儿童早期喂养方式,enteroviral感染和肠道微生物群正在审查中。
一个严格GFD仍然是唯一的治疗方法在简单的CD,但很难维护。
一些新颖的治疗方法正在开发来代替,或者至少减轻饮食。
介绍
腹腔病(CD)可以被定义为一种慢性autoimmune-like肠病由异常免疫反应在遗传易感性个体膳食蛋白。1国家食用麸质是一种常见的疾病,发病率增加了在过去的50年里,目前估计在0.5%和1.5%之间。2所有年龄段的会出现在生活中,一个变量的肠道和extraintestinal症状十二指肠损伤和/或免疫激活的结果。1诊断依赖于检测血清IgA针对自身抗原的抗体组织转谷氨酰胺酶2 (TG2),除了孩子的IgA自身抗体滴定度很高,在十二指肠绒毛萎缩的示范和上皮内淋巴细胞(IEL)数量的增加。1大多数病人治愈了一个严格的终身无谷蛋白饮食(GFD)。然而,这个减肥法是难以维护和粘膜愈合延迟或在许多患者仍然是不完整的。1极少数的成年患者可以成为真正耐火GFD和发展1型或2型耐火CD (RCD)。虽然RCD1向gluten-independent自身免疫可能是由于一个开关,RCD2经常是一个低度上皮内淋巴瘤,可以演变成enteropathy-associated T细胞淋巴瘤(EATL),非常罕见,但最严重并发症的CD。1 3
在过去的30年里,CD因此成为疾病模型解读环境和遗传因素之间的相互作用可以使自身免疫以及慢性淋巴细胞激活可能最终导致便。之间的交互三个演员独特CD:谷蛋白,主要的环境触发HLA-DQ2/8,主要的遗传致病因素和TG2 CD-specific自身抗原导致gluten-specific CD4的激活+T细胞。4他们的激活是启动CD不可或缺但不足以诱导上皮损伤依赖于细胞毒性CD8的激活+IEL。4最近的研究表明,IEL激活和组织损伤需要gluten-specific CD4细胞释放的细胞因子之间的合作+T细胞白介素15 (IL-15)超过由上皮细胞和骨髓细胞活跃的CD。5个6发病RCD2 EATL可能由慢性生产相同的细胞因子,促进恶性IEL携带体细胞突变的结果,增强他们的信号通路。7 8如果我们对CD发病机理的理解已相当进步,未来依然面临几个问题和挑战。一个未解决的问题涉及相当大的变化在疾病发病年龄以及疾病外显率、严重程度和演示。1这种变化,观察到在许多免疫介导性疾病,指向额外的遗传和环境因素的作用。另一个重要的挑战是将获得的相当大的机械的见解在CD发病机理为患者利益。目前几个治疗途径探索以补充或缓解GFD和恢复治疗。
司机gluten-specific免疫反应的作用
所有研究收敛gluten-specific CD4的驱动作用+T细胞在CD发病机理。第一个线索提供了在1990年代通过展示CD和之间的联系主要组织相容性复合体(MHC)二类分子。9因此,超过90%的病人表示HLA-DQ2.5 (DQA1 * 05-DQB1 * 02)剩余大部分患者表达hla dq8 (DQA1 * 03-DQB1 * 03:02)或HLA-DQ2.2 (DQA1 * 02:01-DQB1 * 02)。1 - 41993年,开创性的观察HLA-DQ2-restricted gluten-specific CD4细胞+T细胞在十二指肠活检患者的hla dq2分子带着第一批示范的CD,符合他们的角色在抗原的演讲中,可能会有选择地CD4蛋白肽+T细胞。10下一个关键发现是识别CD-specific TG2作为目标的自身抗体。11很快就认识到,这种无处不在的酶可以绑定和修改谷蛋白肽,许可证绑定HLA-DQ2/8和CD4细胞的激活+T细胞12日13(图1)。进一步研究阐明蛋白肽的特征是如何允许他们的选择性和HLA-DQ2/8 TG2的交互。
司机的示意图表示antigluten响应。丰富的面筋蛋白在脯氨酸和谷氨酰胺构成对腹腔疾病患者的“毒性”。由于缺少腔的endo-prolylpeptidases,脯氨酸面筋蛋白质是不完全消化和释放大免疫原性肽可以修改转谷氨酰胺酶2 (TG2)。这种酶选择性地目标蛋白肽脯氨酸和多序列的一个子集和deamidate中立谷氨酰胺残基(Q)带负电荷的谷氨酸(E),谷蛋白肽窝藏负电荷在特定的位置可以用高活动性结合肽的hla dq2或hla dq8分子在表面的抗原递呈细胞”。后者细胞可以有效的刺激激活和gluten-specific CD4的扩张+T细胞产生促炎细胞因子白介素(IL) 2、干扰素γ(IFNγ)和IL-21。创建Biorender.com。
谷蛋白、粘弹性混合得到混合面粉从小麦、大麦、黑麦和水,包括数以百计的醇溶谷蛋白家族的蛋白质。这些蛋白质(如麦胶蛋白和麦谷小麦)包含重复序列富含脯氨酸和谷氨酰胺的致病性CD。腔的酶缺乏endoprolylpeptidase活动以来,脯氨酸蛋白质的消化是不完整和发布大型免疫原性多肽,14可以到达牙龈组织。谷蛋白肽的脯氨酸和多序列也特权TG2目标可deamidate中性谷氨酰胺残基到带负电的谷氨酸。12日13该酶改性引入的负电荷允许稳定HLA-DQ-gluten复合物的形成的表面抗原递呈细胞,从而有效gluten-specific CD4的激活+T细胞。15启动后内脏相关的淋巴组织,gluten-specific CD4细胞+T细胞可以迁移到肠道固有层并产生促炎细胞因子,如干扰素γ(IFNγ)IL-214可能,216当暴露在蛋白肽(图1和图2)。谷蛋白肽的曲目,可以修改TG2和引起T细胞反应已经广泛的特征。大多数乳糜泻患者应对一组有限的和共享的肽定义为immunodominant抗原表位。15大量的上下文中的这些抗原表位是认可HLA-DQ2.5比HLA-DQ2.2和hla dq8可能占优惠协会与HLA-DQ2.5 CD。个人纯合子的更高风险的CD HLA-DQ2.5进一步提出一个定量模型,在疾病发展取决于gluten-specific CD4的振幅+T细胞的反应。15日17
拟议机制的antigluten antitransglutaminase 2 (TG2)腹腔肠道反应。(一)发起的对谷蛋白和TG2适应性免疫反应。面筋肽左未消化的deamidated在肠道内腔通过TG2 TG2可以发布的挤压死后肠上皮细胞或穿越TG2解放了上皮细胞的细胞外基质。Deamidated肽结合HLA-DQ2/8分子在树突细胞的表面(图中未显示)或派尔集合淋巴结补丁固有层。树突细胞可以启动gluten-specific T细胞的激活的派尔集合淋巴结补丁(未显示)或迁移后肠系膜淋巴结。Gluten-specific CD4+T细胞配合天真antigluten B细胞诱导antigluten体液反应。另外,TG2-gluten复合物可能穿过淋巴集结上皮和绑定的B细胞受体autoreactive anti-TG2 B细胞在淋巴滤泡。TG2-gluten复合物绑定到内源性B细胞受体,在B细胞endolysosomal隔间处理,释放蛋白肽可以加载在hla dq分子。HLA-DQ-gluten复合物然后转移autoreactive B细胞的表面,允许gluten-specific CD4的激活+T细胞,同时合作交互许可对TG2 IgA的反应。(B)的激活效应antigliadin CD4+T细胞的反应。激活后在肠道淋巴组织和肠系膜淋巴结,gluten-specific效应CD4细胞+T细胞,antigluten和anti-TG2 IgA等离子体爆炸转化固有层。在过速HLA-DQ-gluten复合物显示由anti-TG2树突细胞和浆细胞效应CD4细胞+T细胞分泌细胞因子,尤其是干扰素γ(IFNγ)、白介素(IL) -21 - 2,参与CD8的激活+细胞毒性T上皮内淋巴细胞(IEL)。浆细胞产生IgA谷蛋白抗体和抗体TG2运入肠道流明。IgA-gluten和IgA-TG2-gluten复合物可能retrotransported跨上皮细胞,进一步促进antigluten响应。创建Biorender.com。
最近的许多努力旨在监测体内这种反应。一个特定的方法依赖于使用荧光鸡尾酒的四聚体的重组HLA-DQ2.5分子主要immunodominant肽有关。这些可溶性荧光复合物同源gluten-specific CD4选择性的标签+T细胞,然后通过流式细胞术量化或排序进行进一步的描述。18这些方法允许深入分析gliadin-specific CD4 T细胞剧目+T细胞19以及他们的表型和动力学。20 21引人注目的是,四聚物+细胞在健康个体察觉,但他们的扩张固有层未经处理的CD20.和少量的血液流通。数量减少后GFD但有些可以持续几十年。20.虽然不能排除,偶尔摄入少量的蛋白可能促进gluten-specific持久性的记忆T细胞,这些发现支持需要终身GFD为了防止复发。此外,四聚物的峰值+细胞是血液中检测到6天后口服面筋挑战在大多数乳糜泻患者治疗,20日22可能反映了瞬态循环gluten-specific T细胞在肠道re-stimulation。可能证明gluten-specific血液中免疫反应后口服挑战的实际利益。它可能允许CD患者诊断已启动了GFD事先测试血清anti-TG2抗体。它也可能是有用的监测治疗试验。23自四聚体是昂贵的,只有揭示gluten-reactive CD4的一小部分+T细胞,其他已经或正在开发的方法。一个方法由CD4检测的+T细胞产生IFNγ体外后他们再次暴露在蛋白。24一个更新的有前途的方法来源于广泛的表型四聚物的描述+细胞。分析确定了7 - 11的结合膜标记可用于gliadin-specific CD4检测+T细胞。25日26日最后,峰值释放在血清中4 - 2小时后口服治疗CD面筋的挑战可能是一个有用的生物标志物检测gluten-specific CD4的召回响应+驻留在肠道T细胞。27这个峰值- 2与早期出现症状如恶心面筋后可能发生快速消费。27
尽管在我们理解anti-gluten CD4相当大的进展+T细胞反应,几个问题还没有完全解决。首先,谷蛋白肽如何穿过肠道上皮细胞还不清楚。这是一个重大问题的命题使用larazotide,想必块paracellular通路的药物,治疗CD。28除了怀疑larazotide的作用机制,29日压力是很重要的,只有transcellular通道的谷蛋白肽通过内吞作用的途径已被正式在活跃的CD。30.这段可能促进retro-transcytosis IgA-gliadin复合物形成的十二指肠腔31日(图2 b)。第二个问题涉及地方TG2遇到谷蛋白和免疫系统。答案可以帮助优化交付anti-TG2拦截器,在最近的一次临床试验,取得了可喜的成果。32TG2的deamidating功能需要Ca2 +浓度在细胞外环境中找到。常见的假设是,谷蛋白肽TG2满足催化地活跃在肠道上皮细胞外基质(图2一个)。或者,最近的证据表明TG2发布的肠上皮细胞在肠道内腔,这种酶可以绑定和修改蛋白肽。TG2-gluten配合物是内源性的上皮覆盖派尔集合淋巴结补丁,在那里他们可以' anti-gluten anti-TG2免疫反应33(图2 b)。最后,第三个问题涉及autoreactive免疫anti-TG2响应。最近的工作表明,autoreactive anti-TG2 B细胞发挥辅助作用,gluten-specific CD4的激活+反过来,T细胞,后者细胞可以提供帮助anti-TG2 auto-antibodies B细胞和许可生产。因此,球队等表明,在体外,anti-TG2 B与TG2-gluten复合物可以激活gluten-specific CD4细胞孵化+T细胞。34相反,杜前等演示了在一个高雅的小鼠模型,anti-TG2 autoreactive B细胞中派尔集合淋巴结补丁,但静由于缺乏T细胞的帮助。然而他们的激活可以实现在gluten-specific CD4的存在+T细胞和TG2-gluten复合物。35一个可信的场景说明如何TG2-gluten复合物,穿过上皮覆盖集合淋巴结的补丁可以同时启动gluten-specific anti-CD4+激活的T细胞反应和anti-TG2 B细胞所示图2一个。通过Hoydahl等进一步表明autoreactive anti-TG2 IgA浆细胞,这代表10% - -20%的肠道中浆细胞活跃的CD,也可能存在CD4蛋白肽+T细胞迁移到固有层启动后在派尔集合淋巴结补丁或肠系膜淋巴结(图2)。36 37考虑到大量anti-TG2浆细胞,这种机制可能有说服力地放大效应gluten-specific CD4的激活+T细胞和细胞因子的生产。安慰B细胞的一个重要的角色在CD发病机理,B细胞的体内消除anti-CD20抗体减毒绒毛萎缩在CD光盘的小鼠模型。38由于自身抗体似乎并不引起肠道损伤体内,39最可能的假设的确是迄今autoreactive B细胞对面筋表示T细胞是有帮助的。总的来说,这些数据解释为什么anti-TG2抗体只存在于病人暴露于谷蛋白和为什么这些抗体代表一个高度可靠的生物标志物监测antigluten响应。
总之,自适应免疫反应对面筋现在特征和推动疾病发病机理。然而,gluten-specific CD4+T细胞不直接调解组织损伤。相反,他们通过促进扩张和激活细胞毒性CD8行动+T IEL执行autoimmune-like上皮细胞的破坏。
上皮内淋巴细胞、interleukin-15和上皮损伤腹腔疾病
弗格森和穆雷是第一个引起注意在CD IEL当他们报道大规模扩张治疗CD。40现在有令人信服的证据表明CD8+T IEL的αβT细胞受体(TCR),主要的子集IEL的正常小肠,发挥辅助作用,上皮损伤。4因此,在未经处理的CD, CD8+T IEL显示所有激活细胞毒性T细胞的表型和功能特性。他们尤其是合成大量IFNγgranzyme B和上调NKG2D CD94 / NKG2C,自然杀伤细胞的两个表面受体受体(NKR)的家庭。后者受体被认为促进肠上皮细胞的细胞溶解的攻击与配体,两类非常规MHC分子调节肠道上皮细胞在未经处理的CD4 41 42(图3)。启动IEL激活的机制却不彻底解决。许多数据显示的角色合作gluten-specific CD4细胞产生的细胞因子之间的相互作用+IL-15 T细胞和不同的细胞因子,是由肠道上皮细胞和骨髓细胞和调节在未经处理的CD。43体外,IL-15可以主要概括与CD8激活的状态+T IEL未经处理的CD。因此,IL-15诱发CD8的扩张+IFNγT IEL,刺激他们的表情,granzyme B和NKG2D并最终促进IEL的细胞毒性反应不同的信号。41 42 44-46此外,IL-15损害细胞毒性CD8的免疫抑制+T IEL转化生长因子β(TGF-β)47监管FOXP3 T细胞,48两个重要的监管机制(图3)。因此,自发的肠病细胞毒性CD8的扩张+T IEL一直在观察转基因老鼠工程释放大量IL-15从肠道上皮细胞。49然而,在老鼠IL-15转基因表达较弱,来自CD4互补信号+T细胞是必要的许可证肠道上皮的细胞溶解的攻击。这个合作的角色已经演示了在一个高雅的小鼠模型为hla dq8人性化,开发gluten-dependent绒毛萎缩IL-15肠上皮细胞和树突细胞的过度。5重要的是,上皮损伤CD8降低了消耗+或CD4+T细胞和通过阻断IFNγIL-21程度较小,表明gluten-specific CD4的贡献+T细胞通过细胞因子。5在一个不同的模型以卵白蛋白为模型饮食抗原,这是表明合作ovalbumin-specific CD4细胞之间的相互作用+T细胞和肠IL-15过表达是必要的诱导细胞毒性CD8的激活+卵白蛋白T IEL上皮损害喂养。6引人注目的是,CD4的合作效果+T细胞可以完全重现在体外和体内分泌的CD4 - 2+T细胞对卵白蛋白的反应。6
激活细胞毒性上皮内淋巴细胞和诱导组织损伤的活跃的腹腔疾病(CD)。合作gluten-specific CD4细胞因子释放的激活+T细胞和白介素(IL) -15年由上皮细胞和髓细胞细胞毒性CD8的激活+T上皮内淋巴细胞(IEL)和许可上皮细胞杀死。细胞毒性CD8+T IEL合成干扰素γ(IFNγ)和细胞毒性分子如granzyme B和穿孔素,移植激活自然杀伤细胞受体NKG2D CD94 / NKG2C,从而促进细胞毒性CD8的交互+与肠上皮细胞,T IEL活跃的CD,显示云母(MHC类我polypeptide-related序列),NKG2D配体的组织应力引起的()和HLA-E NKG2C的配体(IFNγ引起的)。直流,树突细胞;细胞,T细胞受体;转化生长因子βTGF-β;Treg,调节性T细胞。创建Biorender.com。
总的来说,这些结果提供一个可信的场景在CD上皮损伤(图3)。然而,几个问题仍然存在。首先,它仍不确定是否IEL对肠上皮细胞的细胞毒性是完全独立的信号通过识别。直接识别蛋白肽似乎不太可能。4 - 6内源性抗原的识别但是不排除在外。第二,目前还不清楚如果IL-15调节在所有患者CD。与大多数细胞因子,IL-15分泌很差,仍然隐藏在生产细胞表面的绑定到其受体的α链(IL-15 Rα)。其检测血清和组织是具有挑战性的,也许解释的差异。50第三,机制(s)底层IL-15 upregulation IL-15的CD仍然遥遥无期。p31-43谷蛋白肽的诱导效应共同α-gliadins的n端。45尽管努力洞察这个肽的性质,51 52这个角色在等待进一步的示威活动。一个简单的假设可能是upregulation IL-15干扰素。因此,I型干扰素和IFNγ可以刺激IL-15-IL-15Rα复合物的表达在上皮细胞表面的这些复合物可以激活附近的淋巴细胞。53I型干扰素是病毒引起的,如下面所讨论的,肠病毒感染是一个疑似触发CD。此外,IFNγIL-15可能创建一个积极的反馈回路放大他们的互惠生产和IEL的激活(图3)。最后,另一个问题涉及的合作互动CD4 - 2的角色+与IL-15 T细胞。一些线索也支持这一角色。2是主要的细胞因子检测患者的血清GFD口服后的挑战。27绑定到相同的信号模块- 2 IL-15 CD8+T细胞和诱发基本上重叠激活项目。54此外,低剂量的能力- 2刺激细胞毒性CD8的扩张+T细胞在人体内是无意中演示了在最近的一次在I型糖尿病临床试验。55
总之,当前数据表明收敛,在未经处理的CD, autoimmune-like CD8肠道上皮细胞的攻击+T IEL精心策划的三个细胞因子(IFNγIL-21和2)由gluten-specific CD4+T细胞通过IL-15 (图3)。集体的一个主要途径激活这些细胞因子是Janus激酶1-signal换能器和转录激活3 (JAK1-STAT3)通路。按照这个途径的一个关键角色,CD8+T IEL激活在CD与CD8分享许多重叠的特性+T细胞导致患者自身免疫功能,老鼠携带本构STAT3 (GOF)突变。56CD发病机理的重要性JAK1-STAT3通路是进一步说明了其核心作用在淋巴瘤的发病复杂CD(见下文)。
在效应细胞毒性CD8+T IEL的罪魁祸首是CD,另外两个子集的淋巴细胞在CD最近吸引了关注。这是第一个TCRγδ+ IEL,代表10% - -15% IEL在正常成人小肠和扩大在CD未经处理或处理。57最近的优雅的工作表明慢性炎症可能危及居民TCRγδ+ IEL上皮利基,促进他们的替代新招募TCRγδ+ IEL产生IFNγ和未经处理的CD可能导致组织损伤。58为什么他们的扩张持续经久地GFD后却不知道。第二个有趣的子集监管CD8透露在最近的一篇文章+T细胞。可以确定这些细胞表面表达KIR3DL1 KIR2DL3,两个NKR截然不同的那些参与上皮损伤。他们显示在未经处理的CD和杀死gluten-specific CD4扩张+至少在体外T细胞。59当这些细胞是否也需要IL-15扩张,可以有效地抑制gluten-specific CD4的激活+T细胞体内还有待定义。
耐火材料腹腔疾病:慢性炎症和自身免疫和便
GFD大多数乳糜泻患者治愈,关闭免疫激活,使粘膜愈合,临床症状明显改善。然而粘膜愈合可能需要1 - 2年在许多成年人和持久的绒毛萎缩频繁,主要是由于疏忽谷蛋白的摄入量。事实上,只要50 - 100毫克/天谷蛋白可能会触发上皮损伤患者CD和面筋的痕迹出现在大多数加工食品。1整体绒毛萎缩真正对GFD,它定义了RCD,是罕见的患病率估计0.3% - -0.5%患者恢复CD。可以先发展后立即对GFD诊断或经过一段时间的反应,尤其是在患者饮食过犯的历史。1 3
根据IEL的特点,两种类型的rcd个性化。在RCD1 IEL显示一个表型(主要是CD8+TcRαβ+)与观察简单的CD和他们仍然多克隆。到目前为止,任何生物和免疫标记允许从活跃的CD和区分RCD1机制抵抗仍然遥遥无期。3慢性肠道炎症也许促进autoreactive CD8的发展+T IEL。事实上,大量的autoreactive CD8+T细胞在正常人体血液循环,60 61他们通常保持静止。然而,他们可以在发炎组织招募并激活,引起组织损伤,如1型糖尿病所示。61 62符合这一假说,extraintestinal自身免疫比简单的更频繁的在RCD1 CD (30% vs 15% - -20%)63年(g . Malamut未发表的观察)和病人提高口服布地奈德或免疫抑制药物。1 3RCD1预后很好与超过90%的生存5年和有限的淋巴瘤的风险。64 65
RCD2是一个更严重的情况常与深厚的营养不良和低白蛋白血症。在60%的情况下,病人显示溃疡性空肠炎,内镜特征特性还报道患者EATL发展。64 65侵袭性淋巴瘤是非常罕见的(见下文),但仍然是最严重的并发症CD < 15%的总体生存5年。66年事实上,RCD2可以被定义为一个上皮内淋巴瘤和频繁的第一步EATL, 40%的患者出现后5 - 10年内EATL RCD2诊断。3 64 65与恶性EATL细胞相比,积极将中型到大型细胞,RCD2 IEL非区分小淋巴细胞与正常细胞学的外观。因此,它们不能被常规组织学和RCD2诊断依赖于免疫组织化学、流式细胞术和分子生物学方法为了演示IEL的独特的特点。3通常,RCD2 IEL缺乏表面表达CD3、CD8细胞,一般的但是他们包含胞内CD3ε;他们表达NKR,特别是NKG2D和NKP46。此外,它们包含克隆TCRγ重组DNA提取活检被探测到。3 67 68人们常认为RCD2 IEL来自CD8的恶性转化+TcRαβ+ IEL扩大在CD。我们已经表明,它不是通常情况下,他们来自的一个小子集IL-15-dependent innate-like与双NK淋巴细胞和T细胞特征的存在和发展正常的肠道上皮细胞7(图4一)。为了保持与NK特性,RCD2 IEL可以发挥NK-like对肠上皮细胞体外细胞毒性。这个杀手函数是提高在IL-15面前,特别是取决于NKG2D和CD103。43个45IL-15和云母NKG2D配体,在RCD2调节肠道上皮细胞,很可能RCD2 IEL可以攻击肠道上皮细胞,并引发严重的上皮病变与这个条件有关43个45(图4一)。
Inflammation-driven便腹腔疾病(CD)。(一)左面板:在活跃的CD, gluten-specific CD4细胞产生的细胞因子+T细胞配合白介素(IL) -15刺激扩张和多克隆CD8细胞毒性激活+T上皮内淋巴细胞(IEL)驱动的上皮细胞溶解的攻击。中间面板:在2型耐火CD (RCD2) innate-like T IEL获得体细胞突变,尤其是功能(GOF) Janus的突变激酶1 (JAK1)或信号传感器和转录激活3 (STAT3)可以无性繁殖系地扩大和战胜CD8+T IEL cytokine-rich CD肠。转换是促进通过收购其他突变,特别是TNFAIP / A20,提高核转录因子k B通路,在表观遗传监管机构。由于其自然杀伤(NK)同功能,RCD2 IEL可诱发严重的上皮病变。右面板:进一步积累突变无性繁殖系地扩大RCD2 IEL最终导致enteropathy-associated T细胞淋巴瘤(EATL)。而从RCD2 EATL普遍发展,它还可以开发没有RCD2之前的步骤。(B)的示意图表示JAK1-STAT3途径。其激活CD4细胞产生的细胞因子+T细胞和IL-15解释它的重要性在正常CD8的激活+T IEL RCD2 IEL。创建Biorender.com。
的恶性本质RCD2 IEL一直是有争议的。然而这种假设几个线索支持。首先,RCD2 IEL可以逐步取代正常T IEL的胃肠道;他们也可能传播到固有层和血液,最后在不同的器官,如肝脏、皮肤和肺部。69年第二,当EATL RCD2复杂化,恶性肿瘤细胞共享相同的克隆细胞重排来显示他们的起源从常见的克隆的前兆。65 70第三,RCD2 IEL包含广泛的体细胞突变和染色体异常复发病人和很大程度上重叠与发现EATL之间是否在CD或淋巴瘤发展新创RCD2之后8(图4一)。总的来说,这些突变点的常见机制便由慢性炎症。因此,超过80%的-90% RCD2和EATL显示GOF突变JAK1-STAT3通路,主要信号通路下游IFNγ,2、il - 6、IL-21和IL-15 (图4 b)。突变STAT3在40%的RCD2和EATL存在。与许多其他癌症一样,他们主要是发现SH2监管领域,增强STAT3激活。JAK1突变出现在50%的RCD2和EATL p和集群。109年7in the kinase domain, a highly conserved position and the site of interaction of JAK1 with SOSC1, one major negative regulator of the JAK1-STAT3 pathway. Strikingly, loss-of-function (LOF)SOCS1突变是在一些罕见的情况下没有观察到STAT3或JAK1突变。8JAK1-STAT3信号级联已经广泛的特点,是打开一个广泛的转录项目诱发淋巴细胞激活,生存和增殖。71年JAK1和STAT3GOF突变可能为恶性IEL提供选择优势比正常淋巴细胞在肠道肠道发炎。因此,RCD2 IEL显示增强体外反应与正常相比IL-15 IEL。7 8在很多情况下,这种优势可能强化了LOF突变TNFAIP3 / A20,强大的负监管机构的核因子k B通路,由其他炎性细胞因子激活,如肿瘤坏死因子α或il - 1。72年8重要的是,RCD2 IEL携带许多额外的致癌突变如复发性LOF突变DNA甲基化酶TET273年而在histone-methyl-transferase KMT2D,74年这可能促进转型,最终导致入侵EATL吗8(图4一)。
总的来说,最近的洞察力RCD2致癌景观和EATL验证之间的联系gluten-driven慢性炎症和肠道淋巴瘤的发病。这个假设被哈里斯1967年首次提出等报告13肠道淋巴瘤202年成人患者CD,曾在伯明翰之后在1941年和1965年之间。75年后续“伯明翰”队列,直到1985年晚些时候福尔摩斯等结论在淋巴瘤的风险增加43-fold CD。关键的观察诊断之间的长时间延迟(20年)CD和淋巴瘤的发病和GFD的保护作用。因此,没有病人发达GFD淋巴瘤5年后。76年GFD的保护性作用可以解释淋巴瘤的发病率要低得多,因为GFD规则。因此,相对风险的增加只是3在2005年出版的最后一个荟萃分析。77年
额外的因素和环境诱因在腹腔疾病
如果CD的发病机制是整体很好理解,许多审讯仍在额外的遗传和环境因素可能解释相当大的变化在疾病发病年龄以及疾病外显率和严重程度图5)。
在腹腔疾病遗传和环境因素。ATI,淀粉酶胰蛋白酶抑制剂;主要组织相容性复合体MHC。创建Biorender.com。
遗传因素
同卵双胞胎之间的和合约75% vs 12%同卵双胞胎强调遗传因素的重要性。78年HLA-DQ2/8,主要的风险因素通常被认为是占35%的遗传倾向。79年最近的一个非常大的全基因组关联研究(GWAS)建议然而较小的贡献23%计算是基于CD患病率为1%。80年重要的是,有剂量效应作为个体纯合子hla dq2开发风险较高CD81年恢复和发展。因此,hla dq2纯合性报道RCD2 RCD1的40%和66%65年与简单的CD和5% -30% 25%控制。81年正如上面所讨论的,密度越高的纯合个体的hla dq2分子抗原呈递细胞可以增加antigluten CD4的振幅+T细胞的反应15日17并解释这种剂量效应。在过去的15年里,GWAS试图识别其他基因可能占剩下的继承性。MHC的映射区域外HLA-DQA1-DQB1显示五个新变种包括两个HLA-B地区。最初的估计,一个额外的18%的CD遗传可能解释这些变异,80年计算和修正只有2.3%。82年可能影响HLA-B变异的CD8的激活+IEL建议,但功能数据缺乏。其他分析已经确定在39 non-HLA-regions 57个常见变异。83年与自身免疫支持CD的链接,他们主要变体的重叠与其他自身免疫性疾病。84年然而,完全不占超过15%的遗传性。个人贡献因此很弱,因为超过95%都位于intronic非编码区域,其功能主要作用仍然是难以捉摸的,尽管优雅的系统生物学分析表明影响免疫基因的转录。85 86符合这一假说,有趣的是,一些变异与CD等可能会影响基因的表达CTLA-4,PTPN2和SOCS1,monoallelic LOF突变可以引起严重的自身免疫性肠下垂。87年同样值得注意的是,在几个患者CD被观察到IPO8缺乏一种罕见的疾病损害下游TGF-β信号,支持建议免疫调节作用的细胞因子CD。47 88GWAS仍然RCD由于体积小的困难群体。患者的一项研究来自荷兰和法国起源RCD2指出诱发基因位点7 p14.3 (p = 2.37 ~ 10−8= 2.36),这可能控制FAM188B的表达式。89年这变种的具体贡献CD-associated便仍然是难以捉摸的,但有趣的是,FAM188B最近被卷入P53的规定,中央在肿瘤监测。90年总之,尽管有相当大的努力,基因遗传外hla dq仍然难以理解,它仍然是不确定以及non-HLA常见变异可能成为用来预测CD发病或严重性。
环境诱因
暴露在蛋白是必要但不充分在许多基因易感病人触发CD。饮食和微生物因素可能有助于促进,或者相反,防止打破公差面筋。
在孩子,一直注意喂养方法。最近的荟萃分析得出结论,无论是母乳喂养还是谷蛋白的引入显著影响CD儿童发展面临风险。91年相比之下,三个观察性研究显示产生重大影响的累积量之间的谷蛋白吸收1和5年CD基因感染孩子。92 - 94互补事件可能不过是必需的。因此,在PREVENTCD人群中,儿童成为腹腔前6年的血清浓度较高,在4个月前炎性细胞因子比高危儿童接触面筋仍无病。94年此外,2年累积摄入麸质之间的良性互动和累积接触enteroviral感染在另一个出生队列。95年
另一个未解决的问题担忧蛋白肽的作用没有得到CD4的承认+T细胞或non-gluten小麦组件。的促炎作用肽31-43常见的n端麦胶蛋白。尽管有证据表明,这种肽可能改变细胞内贩卖上皮细胞,51 52它的作用尚不清楚。其他的研究也提出了淀粉酶的作用中胰蛋白酶抑制剂深圳市)non-gluten分数的小麦。因此,ATIs航站可以激活toll样受体4骨髓细胞,96 97诱导屏障功能障碍和IL-15-dependent IEL增加B6小鼠,加剧gluten-induced免疫病理和促进生态失调在非肥胖糖尿病小鼠hla dq8人性化。98年污染了ATIs航站是否可增加商业谷蛋白制剂和有助于促进CD仍然未知。
胃肠道感染的作用引发的CD是一个持久的假说首次提出m . Kagnoff建议模仿A-gliadins与腺病毒。99年关联研究并未证实这一假说,但他们建议有利于重复儿童轮状病毒感染的作用。One hundred.胃肠道感染的支持作用101年,特别是enteroviral感染95 102 103已被证实在几个同期出生的孩子处于危险之中,虽然没有人可以得出单个病毒的各自的作用。肠病毒的贡献是支持的人性化研究hla dq8老鼠。在这些老鼠,肠道感染的T1L呼肠孤病毒预防系统性宽容与谷蛋白引起的口腔喂食。失去宽容是归因于I型干扰素的诱导,促进了antigluten TH1反应的激活和anti-TG2抗体的出现。104年然而,老鼠没有出现绒毛萎缩,表明T1L呼肠孤病毒并不足以引发疾病。肠病毒的识别(es)促进CD发病可能通过接种疫苗预防。因此,保护的轮状病毒疫苗已观察到泰迪出生队列,特别是儿童暴露于风险谷蛋白在6个月之前。101年保护在普通人群的研究也报道了领导的随机安慰剂对照试验于2006年在芬兰。105年这样的保护是一个非常大的但是没有证实惯例的孩子后6个月和7岁和2010年- 2015年在英国。106年
除了可能的感染触发,强烈关注最近的微生物群。似乎确实可能,最近的微生物群的变化导致了双重的观察到CD患病率增加三倍,在过去的50年。2 107年大量观察研究记录CD患者微生物群的差异与控制相比,然而几乎没有一致性,除了变形菌门的增加和减少的物种与抗炎作用有关,发现报道在许多慢性炎症性肠道疾病。79年然而有趣的是,一些研究已经提供了机械的洞察潜在的有益和有害的影响微生物群的CD。108年符合发现在炎症性肠病,109年喇嘛等发现色氨酸代谢产物减少患者的粪便中活跃的CD。110年因为补充这种乳酸菌和饮食富含色氨酸能减少gluten-induced小肠免疫病理的hla dq8小鼠模型,作者建议色氨酸代谢失调的可能是一个标志在CD和一个治疗的目标。110年其他研究的大肠一直表明微生物可能多样化影响肠中谷蛋白降解吸收和促进高免疫原性肽的释放(如铜绿假单胞菌),或者相反,减少腔的浓度(乳酸菌spp)。111年最后,在其他免疫条件符合观察,彼得森等使用的组合序列同源性搜索,功能和结构数据以证明分子拟态两immunodominant DQ2.5-restrictedα-gliadin T细胞抗原表位的频谱微生物肽来源于共生体和致病细菌。112年值得注意的是,大量的细菌模仿来自荧光假单胞菌,86%的患者CD显示积极的血清学。113年此外,大多数选择候选肽能有效激活patient-derived T细胞克隆。然而,后者的一些克隆只承认麦胶蛋白抗原表位。此外,只有少数的病人口头挑战与面筋发达gliadin-specific T细胞的反应与细菌交叉作用的模拟抗原表位。作者因此认为病原体或共生的细菌可能引发T细胞反应,交叉作用的蛋白抗原表位,然后传递gluten-driven可交叉反应的T细胞与抗原决定基曲目的扩张蔓延。112年然而,鉴于T细胞识别的简并度,并不排除T细胞激活蛋白可能与细菌肽随机交叉作用。CD GFD消退后这一事实进一步表明,细菌携带模拟肽的存在并不足以维持炎症。沿着同一条直线,抗体滴定度p .荧光您我2序列比较在CD患者反应还是不GFD,恳求反对这个主意,抗菌反应可能维持组织损伤。114年总的说来,这些研究支持的假设肠道菌群可能发挥作用在疾病发作或严重性。然而,还需要更多的工作来定义他们的贡献和是否可以针对改善饮食和疾病预防的负担。
腹腔疾病:从发病到治疗
严格GFD仍是唯一治疗CD。然而,正如上面所讨论的,这个减肥法很难维护。因此,相当大的努力一直在进行识别处理,可以取代,或者至少减轻饮食(图6)。在简单的CD,几乎所有策略旨在减少antigluten CD4+T细胞的反应。第一组方法打算防止其激活。药物设计隔离谷蛋白在肠道流明,115年或改善其管腔内的消化。116年不幸的是,他们未能防止组织学损伤在临床试验中测试。116年新的glutenase优越gluten-degrading活动似乎有前途,但临床疗效还有待证明。117年larazotide paracellular假定的抑制剂的途径,提出了防止蛋白上皮。但其机制是有争议的。28此外,防止组织损伤并不是评估在临床试验期间,限制的结论。29日相比之下,非常有前途的结果最近获得使用选择性TG2抑制剂(ZED1227)六周II期临床试验。抑制剂是口服药物前30分钟每天3 g蛋白的挑战。与接受安慰剂的病人相比,那些接受ZED1227 IEL显示较小的增加,减少小绒毛高度/隐窝深度比和增加血清anti-TG2 IgA抗体。32短期的研究然而,依赖的面筋含量相对较低的控制管理。因此需要进一步的研究来评估安全性和有效性。第二组方法受有浓度过敏原特异性免疫疗法旨在恢复宽容谷蛋白。23第一临床协议包括重复皮内注射三合成肽包括五HLA-DQ2.5-restricted常见的谷蛋白抗原表位(Nexvax2)。初步结果表明Nexvax2政府可能阻止口服引起的蛋白- 2的系统版本挑战并没有得到证实。118年第二个方法基于可生物降解的纳米颗粒的静脉输液的免疫疗法装有本机的混合物和deamidated麦胶蛋白肽在最近的一次小测试的临床试验119年在几个小鼠模型的展示效果后面筋敏化作用。120年患者在缓解期注入了纳米粒子在天1和8和口头挑战与谷蛋白(6 - 12克/天)天15至29岁之间。在29天,增加循环gliadin-sensitised T细胞中观察到安慰剂组在患者未见gluten-loaded纳米粒子;此外,组织学显示轻度只在安慰剂组绒毛压扁。然而,在两组IEL数量的增加,它不能排除gliadin-specific T细胞被禁锢在肠道内。此外,两谷蛋白挑战太短观察组织学复发。还需要进一步的研究和更长期的随访评估如果antigluten反应确实是弱,如果是这样的话,多长时间。除了旨在抑制antigluten CD4的症状的治疗+T细胞反应,最近的试验测试是否阻塞与人性化IL-15 anti-IL-15抗体amg - 714能够保护患者在缓解期挑战2 - 4克/天谷蛋白。尽管改善腹泻和显著增加较小IEL最高剂量,这种治疗未能阻止粘膜损伤。121年
提出rationale-based治疗腹腔疾病(CD)。GOF功能;干扰素干扰素;IL,白介素;木菠萝,Janus激酶;TG2,组织转谷氨酰胺酶2。创建BioRender.com。
RCD,严格GFD仍然是不可或缺的关掉gluten-induced gluten-specific CD4炎症和细胞因子的生产+T细胞。然而额外的治疗是必要的,以进一步遏制炎症,防止发展为EATL RCD2。在RCD1,大量的免疫抑制治疗显示效果。122年目前,一线选择是open-capsule布地奈德,这引起临床和组织学反应RCD1患者的90%。1 123Thiopurines可用于依赖或抗类固醇。设计更多的个性化治疗方法等待(a)精确的识别机制(s)行驶阻力。细胞因子激活JAK-STAT通路的重要性在CD,表明木菠萝抑制剂可能是一个有趣的选择,特别是如果原位统计的磷酸化检测。在RCD2,目标是纠正营养不良和防止出现明显的EATL。治疗应该根除RCD2 IEL。然而,由于其增殖率低,这些细胞对大多数烧蚀化疗一线治疗仍然是,在RCD1,打开胶囊布地奈德。这种治疗引起临床和组织学反应RCD2的90%。123年它可能抑制炎性细胞因子的产生和诱导的细胞凋亡RCD2 IEL。124年然而,这并不妨碍EATL治疗,强调需要识别其它治疗选择。嘌呤类似物如cladribine pentostatine或fludaribine125年可能减少RCD2 IEL但他们引起严重的免疫抑制,在单一疗法,他们支持EATL进展。65 126他们结合美法仑用于调节自体干细胞移植前患者的治疗选择< 65年严重RCD2抗类固醇EATL的风险非常高。127年出现EATL已经观察到在调节阶段但少数严重的长期结果是有利的生病的病人治疗127年(未发表的观察)。进展RCD2病理生理学导致考虑更有针对性的方法。三个月治疗人类anti-IL-15抗体AMG 714年令人失望未能显著减少的数量RCD2 IEL。128年Tofacitinib,口服JAK1 / JAK3抑制剂目前测试二期试验(正常7529关系,EudraCT 2018-001678-10)。阻塞IL-15或JAK1/3途径提高不过几个注意事项。首先,它可能损害公认的抗肿瘤反应,由IL-15强刺激。46其次,突变的RCD2 IEL是非常复杂的,在其他癌症一样,瞄准一个信号通路可能促进耐药克隆选择。129年另一种方法可能是选择性耗尽RCD2细胞抗体特定的恶性细胞。一个候选人抗体与细胞毒性药物NKp46共轭可能不方便但是也耗尽NK细胞。68年最后,这将是重要的定义RCD2是否与抗肿瘤反应,提高了为防止发展为EATL。
结论和观点
当人类意识到巨大的成本支付技术进步的好处,CD可以看作是一分之一的未预料到的后果主要发展在人类历史上,谷物的驯化8000年前在肥沃的新月。光盘还提供了一个引人注目的例子人类遇到小说环境因素如何压倒多种免疫调节机制进化保持体内平衡的免疫系统,引发慢性炎症患者某些遗传性状。沿着这条线,高频率消费人群中hla dq2 / DQ8单也含谷蛋白的谷类似乎是矛盾的。疾病外显率可能太低,温和的演讲过高的频率-基因选择。相反,有些轻微的慢性肠道炎症程度也许可以授予保护肠道病原体。到目前为止,这些考虑保持然而投机。引人注目的是,洞察CD发病机制参与更好的理解其他人类免疫疾病。HLA dq在CD的诱发作用背后的机制提供了一个典型的例子,HLA分子在这种疾病的作用。细胞因子激活JAK1-STAT3途径的关键作用在推动autoimmune-like攻击肠道上皮细胞在促进便强调了严格控制的重要性这个途径来维持免疫内稳态,尤其是在小肠。这是进一步说明了最近的本构突变增强这一途径non-coeliac患者自身免疫肠下垂,也在淋巴瘤的风险。87年RCD2 EATL还举例说明了相互作用获得体细胞突变和慢性炎症由于长时间暴露于一个腔的抗原可以培养便胃肠道,场景已经成立于mucosa-associated淋巴组织B淋巴瘤或α链immunoproliferative疾病。130年
如果到目前为止GFD提议在1950年代中期仍是唯一治疗简单的CD,机械的见解CD发病机制打开了许多新的诊断和治疗方法。的目标是发现TG2 coeliac-specific自身抗体导致开发非常具体的诊断测试。的示范作用的激活antigluten反应选择性抑制剂提供了开发的基本原理,在第一次临床试验显示有前途的治疗结果。gluten-specific CD4的深入描述+T细胞反应,使得设计的脱敏方法和定义工具和方法来监控相关的治疗试验。这些工具也承诺协助诊断的病人已经GFD,如今一个频繁的问题。识别的高复发体细胞突变JAK / STAT通路的假定的司机CD便和特定的恶性肿瘤细胞的表面标记突出潜在的治疗靶点。因此,CD正吸引着越来越多来自制药公司的关注提供希望它不久将可能实现新的策略来减轻或完全GFD为了方便病人的日常生活。然而,有必要准确地评估这些策略的风险和益处,特别是在简单的CD GFD,尽管其困难的患者,仍是一个安全的和相对廉价的治疗。
伦理语句
病人同意出版
伦理批准
不适用。
引用
脚注
贡献者艾尔写了检查和准备数据;通用汽车写的评论;NC-B构思和写了评论。
资金支持作者的工作从INSERM机构资助,大学Paris-Cite和由ANR (nr18 - ce14 - 0005),基础ARC-Recherche倩碧(PGA1 RF20180206809), Inserm-Plan癌症(SCILD),基础法语紧身连衣裙的优雅和协会Des宽容盟面筋(AFDIAG)。支持研究所想象Investissement d格兰特ANR-10-IAHU-01的未来。AL /支持了玛丽·斯卡洛多斯卡·居里个人奖学金(SingCelCD 843042),由Canceropole Inserm-Plan癌症(SCILD)和印加(2020 - 1 -紧急情况- 33 - ii - 1)。
相互竞争的利益没有宣布。
出处和同行评议委托;外部同行评议。