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统计数据来自Altmetric.com
胰腺神经内分泌肿瘤(PanNETs)起源于胰腺的朗格汉斯岛，约占所有胰腺肿瘤的3%。超过50%的患者在诊断时出现淋巴结或远处转移，这导致27%的病例估计有5年生存率。相反，局部分化良好的PanNETs，特别是<2 cm的PanNETs，有更懒惰的行为，93%的患者5年生存率。1死亡结构域相关蛋白(DAXX)或alpha-地中海贫血/智力迟钝x -连锁染色质重塑(ATRX)在散发的PanNETs中有近40%的突变，通常与即突变。2DAXX / ATRX突变导致肿瘤组织中蛋白质的核表达丧失。DAXX和ATRX丢失与替代延长端粒(ALT)激活高度相关，尽管其因果关系仍在研究中。3.DAXX和ATRX损失导致PanNETs进展的机制仍然知之甚少。虽然与DAXX和ATRX损失相关的分子机制仍然难以捉摸，但PanNETs在预后中的明确作用正在显现。4 - 6
在目前的工作中，哈能等通过包括561例PanNET患者的多中心研究，巩固了PanNETs中DAXX和ATRX损失的预后相关性。6多因素分析包括肿瘤分级、淋巴血管浸润、神经周围浸润、肿瘤分期、区域淋巴结转移、DAXX/ATRX表达缺失和ALT存在，发现DAXX/ATRX缺失和ALT激活都是无复发生存的独立预后因素(p均<0.001)。6
然而，在非转移性PanNETs DAXX/ATRX缺失和ALT激活明显表明无病生存期较短，在转移性样本中ALT激活似乎有相反的作用。转移性ALT阳性肿瘤患者的疾病特异性生存期较长。5个6此外，在先前的研究中，原发肿瘤中DAXX/ATRX的丢失和ALT的激活都与患者总生存率的降低无关。4个5谷丙转氨酶的双重作用取决于疾病的进展情况是有趣的;然而，这其中的原因仍然未知。
基于这些证据，在临床常规中引入DAXX/ATRX和/或ALT状态对评估无远处转移PanNET患者的复发风险有明显的好处。
重要的是，作者能够显示DAXX/ATRX阴性肿瘤的复发风险也在196个PanNET <2 cm的亚组中增加。6事实上，尽管PanNETs通常表现为惰性，但≤2cm的PanNETs中只有不到15%表现出恶性特征，如淋巴结受累性或切除后复发。1因此，PanNETs < 2cm的处理代表了一种临床困境，需要能够预测肿瘤行为的标记物。尽管它被认为是PanNETs进展的晚期事件，通常发生在较大的肿瘤中，Hackeng等发现一个<2 cm PanNETs子集(10%)已经表现出DAXX和ATRX丢失和ALT激活。6<2 cm且伴有ALT激活和DAXX/ATRX丢失的PanNETs无病生存期明显较短，这表明DAXX/ATRX状态可以为局部小PanNETs的管理提供重要的生物标志物。6
朗格汉斯胰岛包括产生胰高血糖素的α细胞、产生胰岛素的β细胞、产生生长激素的δ细胞、产生胃饥饿素的ε细胞和分泌胰腺多肽的PP细胞。胰岛中分泌胰岛素和胰高血糖素的细胞占绝大多数。特定细胞类型的分化受到细胞系转录因子表达的严格调控。马系相关同源体(ARX)和PDX1分别驱动α系和β系的分化。最近，染色质免疫沉淀dna测序H3K27ac超级增强子衍生图谱，强调PanNETs分为两个主要亚型，表观基因组和转录组部分类似胰岛α-细胞和β-细胞。7α-亚型由ARX表达确定，β亚型由PDX-1表达确定;有时肿瘤可能表达这两种转录因子或不表达这两种转录因子。ALT激活的α亚型PanNET无病生存期较短。7
同样，DNA甲基化图谱能够将PanNETs聚类为三组:α样肿瘤阳性的ARX， β样肿瘤阳性的PDX1和中间肿瘤。8在大多数病例中，中间肿瘤对ARX仍呈阳性，而DAXX和ATRX突变病例中，中间肿瘤对ARX的表达增强。α样和中间型PanNET主要包括无功能肿瘤，而β样则如预期的包括胰岛素瘤。8尽管DAXX/ATRX突变肿瘤在α样组中富集，肿瘤分级高，肿瘤大小大，但ARX和PDX1表达本身并不能对不同复发风险的患者进行分层。6 8事实上，作者表明ARX和PDX1的表达在原发性肿瘤和转移瘤中是均匀分布的。6因此，ARX和PDX1可能代替预后标记来指示肿瘤细胞的起源。有趣的是，DAXX/ATRX的富集损失和即ARX阳性肿瘤的突变表明α细胞更容易受到这些突变的影响，而β细胞有一个独特的突变谱，包括YY1指出了无功能PanNET与胰岛素瘤的区别。9只有恶性胰岛素瘤显示ARX和ALT阳性，提示其发展与非功能肿瘤相似。10
总之，DAXX和ATRX的表达和ALT的激活应该作为局部NF-PanNETs的预后因素，以识别那些复发风险较高的患者。这一患者群体也与未来的辅助治疗试验相关。在PanNET中，DAXX/ATRX或ALT下降< 2cm应作为手术指征。最后，考虑到DAXX/ATRX丢失在来自其他来源的NET中没有观察到，除了一小部分肺NET，它可能是一种有用的生物标志物，用于在来源不明的转移背景下识别原发肿瘤。6
然而，ALT激活和DAXX/ATRX丢失在转移性肿瘤和影响患者总生存率方面的不同作用提出了一些临床意义的问题。这种不同行为的原因尚不清楚，可能是在进展过程中发生了额外的突变，或者对治疗的不同反应可能起了作用。事实上，ALT阳性肿瘤表现出高拷贝数变异(CNV)，这可能导致对特定疗法更敏感。这方面的进一步研究对于确定这些肿瘤的潜在致命弱点至关重要。虽然DAXX/ATRX损失对预后的作用已被广泛认识，但它是否也具有预测功能仍有待明确。事实上，目前还没有办法为这种亚型肿瘤选择一种特定的治疗方法;在这方面进行更多的研究是必要的。
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脚注
贡献者IM:写手稿。
资金资助:Marie Heim-Vögtlin SNF (PMPDP3_164484)和tumor Forschung Bern给Ilaria Marinoni。
相互竞争的利益没有宣布。
来源和同行评审不是委托;内部同行评审。