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  • 第71卷第5期
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肝脏病学
原始研究
RNA解旋酶DDX5使乙型肝炎病毒复制肝细胞中STAT1 mRNA的翻译和干扰素信号转导成为可能
  1. Jiazeng太阳1，
  2. Guanhui吴2，
  3. Florentin牧师3.，
  4. Naimur拉赫曼4，
  5. Wen-Hung王5，
  6. Zhengtao张6，
  7. 菲利普·默尔7，
  8. Lijian回族6，
  9. 安娜Salvetti3.，
  10. 大卫Durantel8，
  11. 海南省儋州市杨2，
  12. Ourania Andrisani1
  1. 1基本医疗科学，普渡大学，西拉法叶，印第安纳州美国
  2. 2药物化学与分子药理学学系“，，普渡大学，西拉法叶，印第安纳州美国
  3. 3.国际感染学研究中心，INSERM U1111-CNRS UMR5308，里昂、法国
  4. 4基本医疗科学，普渡大学系统，西拉法叶，印第安纳州美国
  5. 5基因编辑中心，宾德利生物科学中心，普渡大学，西拉法叶，印第安纳州美国
  6. 6生物化学与细胞生物学系“，，上海生物化学与细胞生物学研究所，上海,中国
  7. 7服务d 'Hepatologie，Hôpital de La Croix-Rousse Centre Livet，里昂，阿尔卑斯大区、法国
  8. 8国际感染学研究中心，里昂、法国
  1. 对应到Ourania Andrisani博士，普渡大学基础医学，西拉斐特，47907，美国;andrisao在}{purdue.edu

摘要

客观的RNA解旋酶DDX5在HBV复制和预后不良的HBV相关肝细胞癌(HCC)中下调。本研究的目的是研究DDX5在干扰素(IFN)信号传导中的作用。我们提供了一种涉及DDX5的新机制的证据，它使转录因子STAT1的翻译介导IFN反应。

设计和结果分子、药理和生物物理分析与HBV复制、HCC细胞系和肝肿瘤的细胞模型一起使用。我们证明DDX5通过分解STAT1 5 ' utr 5 '端近端的g -四联体(rG4) RNA结构调节STAT1 mRNA的翻译。我们使用荧光素酶报告基因分析比较了野生型(WT)和突变型rG4序列、rG4稳定化合物、STAT1-rG4序列的CRISPR/Cas9编辑和rG4结构的圆二色性测定。STAT1-rG4编辑的细胞系对rg4稳定化合物对IFN-α的反应具有耐药性，而表达低DDX5的HCC细胞系表现出IFN反应降低。核糖核蛋白和电泳迁移率测定显示RNA解旋酶活性DDX5直接和选择性地结合到WT STAT1-rG4序列上。正常肝脏和肝肿瘤的免疫组化结果显示，DDX5的缺失与STAT1的缺失相对应。在HBV感染的HepaRG细胞中，敲除DDX5显著降低了IFN-α的抗病毒作用。

结论RNA解旋酶DDX5可分解STAT1 mRNA 5'UTR中的g -四重结构，实现STAT1的翻译。我们认为DDX5是先天免疫和辅助IFN-α治疗中IFN反应动态范围的关键调节因子。

  • 乙型肝炎
  • 肝细胞
  • α干扰素
  • 分子机制
  • 肝细胞癌

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http://dx.doi.org/10.1136/gutjnl-2020-323126

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    脚注

    • GW和FP贡献相当。

    • 贡献者这项工作主要是由JS完成的。GY和DY对rG4结构实验的生物物理研究有贡献。W-HW贡献了基因编辑。ZZ和LH参与了HBV-HCC细胞系的分析。FP、AS和DD贡献了HepaRG/HBV感染研究。PM提供临床注释的HBV-HCC组织。NR是诱导表达DDX5-FLAG的细胞系。OA指导了研究并撰写了手稿。

    • 资金这项工作由NIH拨款DK044533资助OA, CA177585资助DY。共享资源(基因组学和生物信息学设施)由NIH拨款P30CA023168资助普渡癌症研究中心，NIH/NCRR RR025761资助。

    • 相互竞争的利益没有宣布。

    • 来源和同行评审不是委托;外部同行评议。

    • 补充材料本内容由作者提供。它没有经过BMJ出版集团有限公司(BMJ)的审查，也可能没有经过同行评审。讨论的任何意见或建议仅仅是那些作者(s)和不被BMJ认可。BMJ放弃从放在内容上的任何依赖产生的所有责任和责任。如果内容包含任何翻译材料，BMJ不保证翻译的准确性和可靠性(包括但不限于当地法规、临床指南、术语、药品名称和药物剂量)，并且不对翻译和改编或其他原因引起的任何错误和/或遗漏负责。