你在这里

  • 首页
  • 存档
  • 72卷，第5期
  • 他克莫司结合蛋白FKBP8指导肌球蛋白轻链激酶依赖性屏障调节，是克罗恩病的潜在治疗靶点

条文本

菜单条
下载PDF
炎症性肠病
原始研究
他克莫司结合蛋白FKBP8指导肌球蛋白轻链激酶依赖性屏障调节，是克罗恩病的潜在治疗靶点
  1. 李左1，2，3.，
  2. Wei-Ting郭2，3.，4，
  3. 冯曹3.，5，
  4. Sandra D Chanez-Paredes2，3.，
  5. 丹尼尔Zeve6，7，
  6. Prabhath Mannam6，
  7. Lea让3.，
  8. 安妮的一天3.，
  9. W·瓦伦·格雷厄姆8，
  10. 颜Y汗2，3.，
  11. Nitesh Shashikanth2，3.，
  12. 大卫·T·布雷特6，7，
  13. 杰罗德·R·特纳2，3.，8
  1. 1安徽医科大学，合肥，安徽,中国
  2. 2病理科，哈佛医学院，波士顿，麻萨诸塞州美国
  3. 3.病理学系黏膜屏障病理生物学实验室，“，，布莱根妇女医院，波士顿，麻萨诸塞州美国
  4. 4口腔生物学研究所“，，国立台湾大学，台北、台湾
  5. 5耳鼻咽喉头颈外科“，，合肥市第二人民医院，合肥，安徽,中国
  6. 6儿科，波士顿儿童医院，波士顿，麻萨诸塞州美国
  7. 7儿科，哈佛医学院，波士顿，麻萨诸塞州美国
  8. 8病理科，芝加哥大学，芝加哥，伊利诺斯州美国
  1. 对应到Jerrold R Turner博士，美国马萨诸塞州波士顿布莱根妇女医院病理科;JRTURNER在}{BWH.HARVARD.EDU；左黎医生，美国马萨诸塞州波士顿市布莱根妇女医院病理科;lzuo在}{bwh.harvard.edu

摘要

客观的肠屏障丧失是克罗恩病(CD)的危险因素。这可能与肌球蛋白轻链激酶1 (MLCK1)表达的增加和酶激活有关，MLCK1增加肠细胞旁通透性，并与乳糜泻严重程度相关。此外，临床前研究表明，MLCK1募集到细胞连接是肿瘤坏死因子(TNF)诱导的屏障丧失以及实验性炎症性肠病进展所必需的。我们试图定义MLCK1募集的机制，并在药理学上针对这一过程。

设计体外评估了FK506结合蛋白8 (FKBP8)与MLCK1之间的蛋白相互作用。转基因和敲除肠上皮细胞系、人肠类器官和小鼠被用作临床前模型。这些发现在乳糜泻患者和对照组的活组织检查中得到了验证。

结果MLCK1特异性地与他克莫司结合的FKBP8 PPI结构域相互作用。敲除或显性FKBP8阴性表达可阻止tnf诱导的MLCK1募集和体外屏障丧失。他克莫司阻断了MLCK1- fkbp8结合，逆转了tnf诱导的MLCK1- fkbp8相互作用、MLCK1募集和体外和体内屏障丧失。CD患者的活组织检查显示，与对照组相比，MLCK1-FKBP8在细胞间连接处的相互作用数量增加。

结论与FKBP8的结合可以被他克莫司阻断，是MLCK1募集到细胞间连接和下游事件导致免疫介导屏障丧失所必需的。在CD中观察到MLCK1活性的增加，MLCK1在细胞连接处的定位和MLCK1- fkbp8周围的相互作用，这表明靶向这一过程可能对人类疾病有治疗作用。这些对疾病相关屏障丧失机制的新见解为FKBP8-MLCK1相互作用的治疗开发提供了关键基础。

  • 肠屏障功能
  • 肿瘤坏死因子
  • IBD基础研究
  • 肌动蛋白细胞骨架
  • 肠干细胞

数据可用性声明

应合理要求提供数据。数据、分析方法和研究资料将在合理的要求下提供给学术研究者。

http://dx.doi.org/10.1136/gutjnl-2021-326534

数据来自Altmetric.com

    请求的权限

    如果您希望重用本文的任何或全部内容，请使用下面的链接，该链接将带您到版权清除中心的RightsLink服务。您将能够快速获得价格和即时许可，以多种不同的方式重用内容。

    数据可用性声明

    应合理要求提供数据。数据、分析方法和研究资料将在合理的要求下提供给学术研究者。

    查看全文

    脚注

    • LZ和W-TK贡献相同。

    • 贡献者概念化:LZ, W-TK, WVG, JRT。实验:LZ, W-TK, FC, SDC-P, WVG, JRT。数据分析:LZ, W-TK, FC, SDC-P, DZ, WVG, JRT。稿件准备与修改:LZ、WTK、FC、SCP、DZ、WVG、PM、LJ-F、AD、YVS、NS、DB、JRT。

    • 资金这项工作得到了中国国家自然科学基金82070548 (LZ)和81800464 (LZ)和美国国立卫生研究院R01DK61931 (JRT)， R01DK68271 (JRT)和P30DK034854(哈佛消化疾病中心)的支持。

    • 相互竞争的利益WVG是Thelium Therapeutics的创始人、股东和员工。JRT是Thelium Therapeutics的创始人和股东，并曾担任Entrinsic, Immunic和Kallyope的顾问。

    • 患者和公众参与患者和/或公众没有参与本研究的设计、实施、报告或传播计划。

    • 出处和同行评审不是委托;外部同行评审。

    • ©作者(或其雇主)2023。禁止商业再利用。请参见权限和权限。由英国医学杂志出版。

    • 补充材料此内容由作者提供。它没有经过BMJ出版集团有限公司(BMJ)的审查，也可能没有经过同行评审。讨论的任何意见或建议仅是作者的意见或建议，不被BMJ认可。BMJ不承担因对内容的任何依赖而产生的所有责任和责任。如果内容包括任何翻译材料，BMJ不保证翻译的准确性和可靠性(包括但不限于当地法规、临床指南、术语、药品名称和药物剂量)，并且对因翻译和改编或其他原因引起的任何错误和/或遗漏不负责。

    相关的文章