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胃肠道癌症
原始研究
逃避细胞-细胞和细胞-基质粘附依赖强调了胃癌类器官模型的疾病进展
  1. 阴通1，2，
  2. Priscilla S W Cheng1，
  3. 钟思或1，
  4. 余淑昆1，
  5. 海昌小1，
  6. 小轮河1，
  7. 罗永强3.，
  8. 围贤咀1，
  9. 黛陈1，
  10. 马斯蒂芬妮4，
  11. 小宝利1，
  12. 陈淑莹1，
  13. April S Chan1，
  14. 水洼云1，
  15. 何生辉1，
  16. 小仙园1，5，
  17. 梁雪怡1，2，6，
  18. 严海宁1，2
  1. 1临床医学院病理科“，，香港大学玛丽医院薄扶林，香港特别行政区,中国
  2. 2肿瘤学和免疫学中心，香港科学园，香港特别行政区,中国
  3. 3.临床医学院外科学系“，，香港大学玛丽医院薄扶林，香港特别行政区,中国
  4. 4生物医学学院，香港大学薄扶林分校，香港特别行政区,中国
  5. 5病理科，铜锣湾医院东路2号圣保罗医院，香港特别行政区,中国
  6. 6赛马会临床创新及发现中心，九龙医学院，香港大学薄扶林分校，香港特别行政区,中国
  1. 对应到梁雪怡博士，香港大学临床医学院病理学系，玛丽医院，薄扶林，中国香港特别行政区;suetyi在{}hku.hk;闫慧娜博士;yanhelen在{}hku.hk

摘要

客观的细胞-细胞(CC)和细胞-基质(CM)的粘附是上皮细胞存活所必需的，然而在恶性细胞中，分离诱导的凋亡经常被避免。

设计我们通过提取ROCK抑制剂、基质或两者，探索了58种胃癌(GC)类器官中CC和CM的依赖性，以评估它们在凋亡抵抗、与致癌驱动基因突变的相关性和临床行为方面的致瘤潜力。我们进行了机制研究，以确定扩散型气相色谱驱动器的作用:ARHGAP融合,RHOA而且背景,调节CC (CCi)或CM (CMi)的粘附独立性。

结果97%的肿瘤类器官为CMi, 66%为CCi, 52%对双重停药(CCi/CMi)耐药，而正常的类器官既不是CMi也不是CCi。临床上，CCi/CMi表型与浸润性肿瘤边缘和肿瘤晚期有关。此外，当应用于三个公共GC数据集时，CCi/CMi转录组特征与较差的患者生存率相关。CCi/CMi和CCi表型在弥散型GC类器官中富集，特别是在那些RHO信号通路的致癌驱动因素扰动中RHOA突变或ARHGAP融合。诱导敲除ARHGAPCCi/CMi肿瘤类器官的融合导致对CC/CM解离诱导的细胞凋亡的再敏感，局部粘连和紧密连接基因的上调，部分恢复到更正常的囊性表型，并抑制异种移植物的形成。正常的胃类器官背景或RHOA突变分别变成CMi或CCi。

结论CCi/CMi表型在恶性转化和肿瘤进展中具有关键作用，为RHO-ROCK通路抑制贡献GC致病性提供了新的机制信息。

  • 胃癌
  • 细胞粘附
  • 细胞基质相互作用
  • 细胞凋亡

数据可用性声明

数据可以在一个公共的、开放访问的存储库中获得。RNA测序数据已存入欧洲基因组-表型组档案，登录号为EGAS00001006252 (https://www.ebi.ac.uk/ega/studies/EGAS00001006252)．为了让真正的研究人员将数据用于医学研究，需要作为ega的标准程序，向数据获取委员会申请获取包含人类基因数据的数据。

http://dx.doi.org/10.1136/gutjnl-2022-327121

数据来自Altmetric.com

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    数据可以在一个公共的、开放访问的存储库中获得。RNA测序数据已存入欧洲基因组-表型组档案，登录号为EGAS00001006252 (https://www.ebi.ac.uk/ega/studies/EGAS00001006252)．为了让真正的研究人员将数据用于医学研究，需要作为ega的标准程序，向数据获取委员会申请获取包含人类基因数据的数据。

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    脚注

    • YT、PSWC和CSO各有贡献。

    • 调整通知这篇文章在Online First发表后已被更正。补充方法文件已被替换。

    • 贡献者HHNY和SYL构思、设计和监督了这项研究。YT, PSWC, CSO, SSKY, HHNY, SLH, WYT, DC, SPL, ASYC, SWY, HSH, STY和SYL收集数据，进行实验和/或分析数据。PSWC进行了ARHGAP融合KO研究。CSO在肿瘤类器官中进行了CC和CM依赖性试验。YT和HCS进行了生物信息学数据分析。SL提供了临床资料和样本。SM协助动物实验。HHNY, SYL和YT在PSWC, CSO和ASC的协助下完成了手稿。所有作者都发表了评论并批准了手稿。HHNY和SYL为保证人。

    • 资金这项工作得到了一项基于主题的研究基金(项目编号:;T12-710/16-R)，由香港特别行政区研究资助局资助，并由香港特别行政区创新科技署(政府)资助的“Health@InnoHK计划”肿瘤及免疫学中心部分资助。胃类器官功能特征研究获香港特别行政区研究资助局一般研究基金(项目号17108616)部分资助。

    • 相互竞争的利益SYL和STY获得了辉瑞、默克、Servier等公司的研究资助。其他作者宣称没有利益竞争。

    • 患者和公众参与患者和/或公众没有参与本研究的设计、实施、报告或传播计划。

    • 出处和同行评审不是委托;外部同行评审。

    • 补充材料此内容由作者提供。它没有经过BMJ出版集团有限公司(BMJ)的审查，也可能没有经过同行评审。讨论的任何意见或建议仅是作者的意见或建议，不被BMJ认可。BMJ不承担因对内容的任何依赖而产生的所有责任和责任。如果内容包括任何翻译材料，BMJ不保证翻译的准确性和可靠性(包括但不限于当地法规、临床指南、术语、药品名称和药物剂量)，并且对因翻译和改编或其他原因引起的任何错误和/或遗漏不负责。