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宿主免疫系统和肠道菌群的动态变化与SARS-CoV-2抗体的产生有关
  1. Maozhen汉1，
  2. 一轩黄2，
  3. 弘亚Gui3.，
  4. 一轩小3.，
  5. Maozhang他3.，
  6. 激灵刘3.，
  7. 林秀晶曹4，
  8. 前郑5，
  9. 分钟路5，
  10. Weihua贾1，
  11. 回族李6，
  12. 晓燕王7，
  13. Na张1，
  14. Shu-an香港2，
  15. 晓惠刘8，
  16. Yonggui吴9，
  17. Fengchang吴8，
  18. Shenghai黄1，3.
  1. 1生命科学学院，安徽医科大学，合肥，安徽,中国
  2. 2第一临床医学院临床医学系“，，安徽医科大学，合肥，安徽,中国
  3. 3.基础医学学院微生物教研室，安徽省微生物学与寄生虫学重点实验室，安徽省高校人畜共患病重点实验室，安徽医科大学，合肥，安徽,中国
  4. 4公共卫生学院流行病学与生物统计系“，，安徽医科大学，合肥，安徽,中国
  5. 5临床化验科，安徽医科大学附属第一医院，合肥，安徽,中国
  6. 6合肥市妇幼保健与计划生育服务中心，合肥，安徽,中国
  7. 7儿科，安徽医科大学附属第一医院，合肥，安徽,中国
  8. 8环境标准与风险评估国家重点实验室“，，中国环境科学研究院，北京,中国
  9. 9肾病科，安徽医科大学附属第一医院，合肥，安徽,中国
  1. 对应到黄胜海教授;huangshh68在}{aliyun.com；吴凤昌教授;wufengchang在}{vip.skleg.cn；吴永贵教授;wuyonggui在}{medmail.com.cn

http://dx.doi.org/10.1136/gutjnl-2022-327561

数据来自Altmetric.com

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    最近，我们读到了吴恩达的文章等怀着极大的兴趣，1该研究发现，几种肠道菌群有可能改善免疫反应，减少COVID-19疫苗接种后的不良事件，并证明肠道菌群有可能补充疫苗的有效性。结合最近的几项研究，肠道菌群在调节疫苗接种的免疫反应中起着关键作用2 - 4与COVID-19患者的严重程度有关，5个6然而，对宿主反应的综合评估，特别是肠道菌群在抗体产生中的作用是有限的，应该认真考虑，因为SARS-CoV-2疫苗接种是遏制COVID-19大流行最有希望的方法。４ ７

    因此，我们招募了30名年轻志愿者(20-23岁)，其中男性15名，女性15名，并在多个时间点采集了143份粪便和120份血液样本，从多个角度监测他们对科兴疫苗的反应(图1一个而且在线补充图1)．通过血常规、流式细胞仪和ELISA检测血液免疫学指标、免疫细胞亚群和抗体水平，采用全基因组霰弹枪测序分析肠道菌群结构。特别是，我们的结果与已发表的来自SARS-CoV-2感染患者的肠道菌群数据集进行了比较(在线补充材料1)．

    The response of healthy individuals during the vaccination of two dose of SARS-CoV-2 vaccine and the interplay between host immune systems and gut microbiota that contributes to the production of SARS-CoV-2 antibodies. (A) Study design for collecting the faecal and blood samples from 30 healthy individuals to explore the dynamics changes of host immune systems, gut microbiota and the production of SARS-CoV-2 antibodies. Dynamic changes in SARS-CoV-2 antibodies, cytokines, lymphocytes and indicators obtained from routine blood tests. (B) Concentrations of IgA, IgG and IgM detected at different time points during the vaccination process. The differences between different time-points were assessed by two-way ANOVA, and two-sided exact p values are reported. (C) Concentrations of IFN-γ, IL-2 and IL-4 measured at different time points during the vaccination process. (D) The levels of NK cells, B cells and CD4+T cells and the CD4+/CD8+ratio are illustrated in chronological order. (E) Dynamic changes in the counts of white cell count, neutrophils (Neu), lymphocyte (Lym), monocytes (Mon) and eosinophils (EOSs) during the vaccination process. (F) The alpha diversities, including the Shannon and Simpson indices, of the human gut microbial communities did not significantly differ among different time points during the vaccination process. (G) A significant difference in the human gut microbial compositions was found among different time points during the vaccination process according to their Bray-Curtis dissimilarity at the species level. (H) Based on the taxonomic compositions of all 143 samples at the species level, LDA can successfully separate the human gut microbial communities at different time points during the vaccination process. The density curves in the bottom and right panels show the distribution of the human gut microbial communities along the LD1 and LD2 axes, respectively. (I) Compositional differences in the gut microbiota among different time points during the vaccination process visualised with the average relative abundances at the phylum level. (J) Comparison of the taxonomic structure of the human gut microbiota among unvaccinated healthy individuals, healthy individuals at different time points during the vaccination process, and COVID-19 patients with different clinical diagnoses. (K) Correlations between the production of antibodies against SARS-CoV-2 and gut microbiota.*, p<0.05; **, p<0.01; ***, p<0.001; ANOVA, analysis of variance; LDA, linear discriminant analysis.
    " data-icon-position="" data-hide-link-title="0">图1
    图1

    健康个体在接种两剂SARS-CoV-2疫苗期间的反应，以及宿主免疫系统与肠道微生物群之间的相互作用，这些相互作用有助于产生SARS-CoV-2抗体。(A)研究设计，收集30名健康个体的粪便和血液样本，探讨宿主免疫系统、肠道菌群和SARS-CoV-2抗体产生的动态变化。新冠病毒抗体、细胞因子、淋巴细胞及血常规指标的动态变化。(B)接种过程中不同时间点检测到的IgA、IgG、IgM浓度。采用双因素方差分析(two-way ANOVA)评估不同时间点之间的差异，并报告双面准确p值。(C)接种过程中不同时间点测量的IFN-γ、IL-2和IL-4浓度。(D) NK细胞、B细胞、CD4+T细胞水平及CD4+/CD8+比值按时间顺序排列。(E)接种过程中白细胞计数、中性粒细胞(Neu)、淋巴细胞(Lym)、单核细胞(Mon)和嗜酸性粒细胞(EOSs)计数的动态变化。(F)接种过程中，人类肠道微生物群落的alpha多样性(包括Shannon和Simpson指数)在不同时间点之间没有显著差异。(G)接种过程中不同时间点人体肠道微生物组成存在显著差异，在物种水平上存在Bray-Curtis差异。 (H) Based on the taxonomic compositions of all 143 samples at the species level, LDA can successfully separate the human gut microbial communities at different time points during the vaccination process. The density curves in the bottom and right panels show the distribution of the human gut microbial communities along the LD1 and LD2 axes, respectively. (I) Compositional differences in the gut microbiota among different time points during the vaccination process visualised with the average relative abundances at the phylum level. (J) Comparison of the taxonomic structure of the human gut microbiota among unvaccinated healthy individuals, healthy individuals at different time points during the vaccination process, and COVID-19 patients with different clinical diagnoses. (K) Correlations between the production of antibodies against SARS-CoV-2 and gut microbiota.*, p<0.05; **, p<0.01; ***, p<0.001; ANOVA, analysis of variance; LDA, linear discriminant analysis.

    有趣的是，我们的研究结果显示，大多数健康个体都能产生SARS-CoV-2抗体(分别有90%、96.67%和80%的受试者产生抗(N+S) IgA、IgG和IgM抗体，在线补充表1)，在第二次注射科兴疫苗后2周结束时。此外，在接种过程中，这些抗体的水平首先在第一次剂量后的前2周内增加，并在第二次剂量后的2周内达到峰值(图1 b)．

    此外，测定细胞因子、淋巴细胞及生理生化系统指标的变化，以观察宿主免疫系统的反应(图1汉英，在线补充表2-4)．此外，根据不同接种时间点肠道微生物群落的分类组成，我们发现肠道微生物群落的alpha多样性没有显著差异(图1 f)．但接种过程中肠道微生物群落组成存在显著差异(相似性分析，Bray-Curtis不相似性，p=0.015，图1 g)，这些肠道微生物群落可根据接种疫苗的时间点而明显分开(图1 h)，肠道微生物群落的分类组成发生变化(图1我)．

    此外，在不考虑年龄等因素的情况下，将接种科兴疫苗的健康人群与不同临床诊断的COVID-19患者的肠道菌群进行比较，发现接种疫苗期间肠道菌群的变化不如SARS-CoV-2感染引起的肠道菌群变化明显(图1 j)．

    最后，我们的研究结果表明，肠道菌群、细胞因子、淋巴细胞与SARS-CoV-2抗体之间的相关性(图1 k而且在线补充图2、3)．特别是，我们发现几种肠道微生物与SARS-CoV-2抗体的产生有显著关联。例如,普氏菌copri与IgG呈负相关，而leptum梭状芽胞杆菌，乳酸菌ruminis，瘤胃球菌属扭矩等与抗体的产生呈正相关(p均<0.01，图1 k)．基于身体特征元数据和肠道微生物群落组成进行变异划分分析，发现抗体的产生主要受肠道微生物组(22%)和身体特征(18%)的影响。在线补充表5，在线补充图4)．这些结果表明，在年轻健康人群中，肠道菌群在SARS-CoV-2抗体的产生中起着重要作用，而老年人免疫系统和肠道菌群的动态变化及其与SARS-CoV-2抗体产生的关系尚不明确，需要进一步研究。

    总的来说，我们的研究系统地研究了宿主的动态变化，包括淋巴细胞、细胞因子、肠道菌群和抗体，并将这些因素与抗体的产生联系起来。我们的研究结果为评估新冠肺炎疫苗的安全性和有效性以及确定新冠肺炎患者的治疗方案提供了一个可选的视角，并可以缓解公众对疫苗接种的担忧和恐惧。

    伦理语句

    患者发表同意书

    伦理批准

    研究方案均获得安徽医科大学生物医学伦理委员会批准(No 2021H021)。参与者在参与研究前均知情同意参与研究。

    致谢

    感谢中国科学技术大学附属第一医院生命科学与医学部高勇教授和安徽医科大学基础医学院微生物学系蒋成成博士对假病毒中和实验的支持。

    参考文献

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    补充材料

    脚注

    • MH, YH, HG和YX贡献相同。

    • 贡献者MHa和SH设计了这项研究。MH, WJ和SH从安徽医科大学生命科学学院招募了健康志愿者。MHa、YX、MHe、HL、XW、NZ、SaK采集血、粪标本。MHa、YH、HG、YX、NZ和XC对常规血检、淋巴细胞、细胞因子和宏基因组测序数据的指标进行了分析。HL、ML对常规血测指标、淋巴细胞、细胞因子进行测定。MHa, YW, FW和SH组织了手稿的结构。MH, YH, HG和YX撰写了初稿。所有作者阅读、修改并批准最终稿。

    • 资金中国自然科学基金项目(No. 81974306)、安徽省教育厅自然科学研究重大项目(No. 81974306)资助。(KJ2019ZD23)、安徽省高校优秀人才基金(gxbjZD09)、北京天空大学科研项目(No:安徽省自然科学基金(2208085QH231)、安徽医科大学青年基金(2020xkj015)、安徽省高等教育自然科学基金(KJ2021A0244)、安徽医科大学肾脏科学与微生物学联合项目(No. 2020lcxk015)、安徽省教育质量工程项目(No. 2020jyxm0614)。

    • 相互竞争的利益没有宣布。

    • 出处和同行评审不是委托;外部同行评审。

    • 补充材料此内容由作者提供。它没有经过BMJ出版集团有限公司(BMJ)的审查，也可能没有经过同行评审。讨论的任何意见或建议仅是作者的意见或建议，不被BMJ认可。BMJ不承担因对内容的任何依赖而产生的所有责任和责任。如果内容包括任何翻译材料，BMJ不保证翻译的准确性和可靠性(包括但不限于当地法规、临床指南、术语、药品名称和药物剂量)，并且对因翻译和改编或其他原因引起的任何错误和/或遗漏不负责。