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摘要
客观的对于开始使用抗肿瘤坏死因子- α(抗tnf)生物制剂的溃疡性结肠炎(UC)患者，持续使用5-氨基水杨酸盐(5-ASA)的益处尚不清楚。我们的目的是比较已经使用5-ASA的UC患者的临床结果，这些患者开始使用抗tnf，然后停止或继续使用5-ASA。
设计我们的主要结局是任何不良临床事件，定义为新使用皮质类固醇、uc相关住院或手术的综合。我们使用了两个国家数据库:美国Truven MarketScan健康索赔数据库和丹麦健康登记册。UC患者在口服5-ASA至少90天后开始服用抗tnf。如果在开始抗tnf后90天内停止治疗，则将患者归为停止5-ASA。我们采用多变量Cox回归模型控制人口统计学、临床因素和医疗保健利用。与停止5-ASA和继续5-ASA相比，95% CI的调整hr (aHR)被报道。
结果共纳入3589例UC患者(2890例美国患者，699例丹麦患者)。在美国队列中，在启动抗tnf后停用5-ASA与不良临床事件风险增加无关(aHR 1.04;95% CI 0.90 ~ 1.21, p=0.57)在丹麦队列中也没有(aHR 1.09;95% CI 0.80 ~ 1.49, p=0.60)。在研究联合免疫调节剂的使用和在开始抗tnf前5-ASA治疗时间的敏感性分析中，结果相似。
结论在两个国家数据库中，开始抗tnf治疗的UC患者停止5-ASA并不会增加不良临床事件的风险。这些结果应该在前瞻性临床试验中得到验证。
- 溃疡性结肠炎
- 生物
- mesalamine
- 5-aminosalicylates
来自Altmetric.com的统计
本研究的意义
关于这个问题，我们已经知道了什么?
5-氨基水杨酸盐(5-ASA)药物是轻中度溃疡性结肠炎(UC)的一线治疗药物。
停用或不坚持5-ASA似乎会增加UC患者疾病发作的风险。
对于需要升级到抗肿瘤坏死因子- α (anti-TNF)药物治疗的UC患者，继续使用5-ASA是否有好处尚不清楚。
新的发现是什么?
在两个基于人群的数据库中，UC患者使用5-ASA至少90天，并开始使用抗tnf，然后停止使用5-ASA药物，随着时间的推移，不良临床事件(新使用皮质类固醇、住院或手术)的发生率没有增加。
在调整了潜在的混杂因素后，当UC患者在抗tnf开始后停用或继续使用5-ASA时，不良临床事件的风险没有显著差异。
在可预见的未来，它会对临床实践产生怎样的影响?
使用5-ASA治疗的UC患者，如果需要升级到抗肿瘤坏死因子(anti-TNF)，则可以安全停用5-ASA药物。
简介
溃疡性结肠炎(UC)是一种炎症性肠病(IBD)，导致慢性、复发性炎症影响结肠。1对于轻中度UC患者，口服和/或直肠5-氨基水杨酸盐(5-ASA)药物被认为是治疗的一线选择。25-ASA治疗8周后，分别有高达80%和50%的患者出现临床反应和缓解。3 45-ASA失败的患者需要升级治疗。生物制剂是目前治疗UC最有效的免疫抑制剂。对于常规治疗无效的患者，抗肿瘤坏死因子- α(抗tnf)生物制剂可有效诱导临床反应、临床缓解和内镜缓解。4关于停用免疫调节剂(如硫唑嘌呤、6-巯基嘌呤)和生物制剂对IBD临床结果的影响，已有大量研究进行，原因是它们的成本和副作用。5然而，UC患者需要升级到生物制剂后，继续或停用5-ASA的益处目前尚不清楚。这对患者和支付者来说非常重要，因为5-ASA药物价格昂贵，通常需要一天服用多片。停止使用5-ASA或不坚持使用5-ASA的患者似乎会增加发作的风险，尽管这还没有与伴随的生物制剂进行专门研究。6 7此外，在一部分患者中，5-ASA可能与UC症状的矛盾恶化有关，促使一些临床医生在严重的耀斑期间停用这些药物。8 9欧洲克罗恩病和结肠炎组织最近的一项专家共识建议UC患者长期继续使用5-ASA，但没有对开始使用生物制剂的患者是停止还是继续使用5-ASA发表评论。10因此，我们的目的是比较已经口服5-ASA的UC患者的临床结果，这些患者开始使用抗tnf药物，然后继续或停止口服5-ASA药物。
方法
研究人群
我们使用了两个大型国家数据库，一个来自美国，另一个来自丹麦。美国队列来自Truven健康市场商业数据库，该数据库是美国最大的多支付人健康索赔数据库，每年包含超过4.5亿患者级别的条目。该数据库包括已识别的个人级医疗保健索赔信息，反映了跨越医疗保健服务连续体(例如，住院、门诊、药房)的真实治疗模式。MarketScan的数据还包括大型雇主和健康计划的注册数据。在这项研究中，包括了2007年至2016年的所有参与者。使用国际疾病分类(ICD)第9和第10版代码来识别UC至少一个代码(556)的患者。x和K51.x)。排除有肠切除史的患者。其他入选标准包括开始抗tnf生物治疗(即英夫利昔单抗、阿达木单抗或戈利单抗)、继续生物治疗至少90天以及在开始生物治疗前使用5-ASA至少90天。药物处方是通过药物名称的字符串搜索确定的。
丹麦队列研究来自三个丹麦全国健康登记册，即丹麦国家患者登记册(NPR)、丹麦处方登记册和丹麦中央个人登记系统，使用一个独特的个人识别号进行联系。NPR包括1977年以来丹麦所有医院的出院记录和1995年以来门诊接触记录。在这项研究中，我们从NPR收集了UC诊断、胃肠手术、生物治疗和住院的信息。关于使用生物疗法、5-ASA、免疫调节剂(硫唑嘌呤、6-巯基嘌呤、甲氨蝶呤)和皮质类固醇的信息收集自1995年建立的丹麦处方登记册，其中包括丹麦居民在丹麦社区药房开具的所有处方的信息。关于死亡和移民的资料是从丹麦中央个人登记系统收集的。该登记册的数据截至2014年12月31日。UC患者使用ICD-8(563.19, 569.04)和ICD-10编码(DK51)进行识别。排除有肠切除史的患者。使用解剖治疗化学(ATC)代码(L04AB02, L04AB04, L04AB05)和程序代码(B0HJ18A, B0HJ18A1, B0HJ18A3)确定抗tnf生物疗法。5-ASA处理采用ATC编码A07EC进行鉴定。 Inclusion criteria were identical to the US cohort. All patients with UC who initiated biologic therapy, continued for at least 90 days and were on 5-ASA for at least 90 days prior to biologic initiation were included.
结果
我们的主要结局是不良临床事件的综合，这些不良临床事件被定义为需要新的皮质类固醇治疗、uc相关住院或手术。需要皮质类固醇治疗定义为生物治疗开始后至少90天的新处方。住院定义为任何以UC为主要或次要诊断的住院。如果UC被编码为次要诊断，则主要诊断必须与胃肠道症状相关，如恶心、呕吐、腹痛、腹泻、便秘或胃肠道出血。如果在抗肿瘤坏死因子治疗开始后至少1天住院，则计算住院人数。通过ICD-9/10和通用程序术语(CPT)编码在MarketScan数据库中识别肠道手术。这些包括小肠切除(ICD: 45.6, 45.73, 45.79, 0DB8, 0DBA, 0DBB, 0DT8, 0DTA, 0DTB;CPT: 44120, 44121, 44160, 44202, 44203, 44205)和结肠切除术(ICD: 17.3, 45.7, 45.8, 48.4, 48.5, 0db - 0dbh, 0DBK-0DBQ, 0DTE-0DTH, 0ddt - 0dtq;Cpt: 44140-44160, 44204-44212, 45110-45123, 45395-45397)。NPR的肠道手术以手术代码KJH、KJE、KJF和KJG进行识别。
变量
UC患者在抗tnf治疗开始后90天内停止5-ASA治疗被归类为停止5-ASA，而在抗tnf治疗开始后至少90天仍继续5-ASA治疗的被归类为持续5-ASA。两组研究中分析的其他变量包括年龄、性别、开始抗tnf药物前5-ASA治疗的持续时间和开始生物治疗前的医疗保健利用情况。基线医疗保健利用作为生物治疗前UC严重程度的衡量指标进行评估，包括既往皮质类固醇使用(远程定义为抗tnf治疗前365天至90天，近期定义为抗tnf治疗前90天内)、开始抗tnf治疗前一年的住院次数(分类为0、1 - 2或2次以上)和开始抗tnf治疗前一年的急诊科就诊次数(分类为0、1、2次以上)，或超过2)。UC持续时间的数据可以在NPR中获得，但不能在MarketScan中获得，因此在前者的分析中被作为潜在的混杂因素纳入，而后者则没有。
统计分析
使用描述性分析来评估中断或持续使用5-ASA的UC患者的基线特征。学生t检验用于比较连续变量和Χ2分类变量比较采用检验。Wilcoxon秩和检验用于比较具有倾斜分布的连续变量。事件发生率计算为不良临床结果的数量除以人次。采用Cox回归和Kaplan-Meier方法比较中断和继续5-ASA治疗的UC患者的不良临床事件风险。没有发现违反比例风险假设的情况。结果分别作为综合主要结果进行评估。在开始抗tnf治疗之前，根据年龄、性别、5-ASA治疗时间和医疗保健利用(皮质类固醇使用、住院和急诊就诊)对多变量模型进行调整。丹麦队列的多变量分析还包括UC诊断的持续时间，这在MarketScan数据库中是无法获得的。据报道，调整hr (aHR)和95% ci的aHR大于1表明5-ASA停药组与继续用药组相比发生事件的风险增加。MarketScan数据的随访时间被限制在3年，因为在这个时间框架之外相对缺乏纵向随访数据。 Maximum follow-up time in the Danish cohort was 9 years. Subgroup analyses evaluated the effect of concomitant immunomodulator use (prescribed within 30 days before or after initiation of biologic therapy) on the risk of adverse clinical events. Sensitivity analyses were performed using different criteria for the number of days (30, 60 and 180) on 5-ASA prior to anti-TNF therapy. We calculated that our analysis had 80% power to detect a 10% absolute difference in the composite primary outcome. Statistical significance was defined as a two-sided alpha of less than 0.05. Statistical analyses were performed using SAS V.9.4, Stata SE V.14.2 (College Station, Texas) and Stata MP V.15.1 (College Station, Texas).
道德
与使用MarketScan数据相关的研究方案被斯坦福大学机构审查委员会(Institutional Review Board of Stanford University)审查并视为豁免。丹麦队列从丹麦数据保护机构获得了访问和链接许可(J编号2008-54-0472)。在丹麦，基于已存在的常规收集数据的研究不需要伦理许可。
结果
患者基线特征
美国和丹麦的队列分别有2890和699例UC患者符合纳入标准(表1)．在美国队列中，有939例(32.5%)患者停用5-ASA, 1951例(67.5%)患者在开始抗tnf治疗后继续使用5-ASA。停用5-ASA的患者比继续使用5-ASA的患者略年轻(40.6 vs 41.7, p=0.04)。在抗tnf治疗前，停用5-ASA的患者5-ASA治疗持续时间较短(中位数305 vs 495天，p<0.01)，急诊科就诊次数较多(35.4% vs 31.2%，过去一年有1次或多次就诊，p=0.046)，免疫调节剂使用率较低(31.0% vs 36.8%， p<0.01)。除此之外，两组之间在性别、生物前皮质类固醇的使用或住院率方面没有差异。两组间开始生物治疗后的中位随访时间相似。
在丹麦队列中，有225例(32.2%)患者停用5-ASA, 474例(67.8%)患者在开始抗tnf治疗后继续使用5-ASA (表1)．两组患者开始接受生物治疗时的年龄和UC诊断时的年龄相似。然而，停用5-ASA的患者的生物学前疾病持续时间较短(中位数为3.2年vs 4.1年，p=0.04)。停用5-ASA的患者生物学前5-ASA治疗时间明显缩短(中位数296 vs 861天，p<0.01)。在其他方面，组间在性别、基线医疗保健利用或免疫调节剂使用方面没有差异。停用5-ASA的患者随访时间较短(中位数155 vs 196天，p<0.01)。
临床不良事件
在单变量分析中，与在美国和丹麦的队列中继续使用5-ASA相比，在开始使用抗tnf的UC患者中停用5-ASA与不良临床事件的增加无关。随着时间的推移，两组患者经历主要终点(需要新的皮质类固醇治疗、uc相关住院或手术的综合)的比例无显著差异(图1及2)．此外，在分析综合主要结果的各个组成部分时，没有发现显著差异(图1及2)．一个例外是在丹麦队列中停用5-ASA的UC患者住院风险增加(log-rank p=0.04，图2 b)．在多变量分析中调整了年龄、性别、生物前5-ASA治疗时间、UC疾病持续时间(仅丹麦队列)和基线医疗保健利用情况后，当将UC患者停用与开始抗tnf治疗后继续使用5-ASA的患者进行比较时，美国和丹麦队列的主要结局均无显著差异(表2)．构成主要转归的个体临床事件的风险在两个队列中5-ASA继续组和停药组之间也相似，调整分析中没有观察到显著差异(表2)．
UC患者与美国队列中持续或停用5-ASA患者的不良临床事件的比例。(A)需要新的类固醇处方的Kaplan-Meier曲线。(B) ibd相关住院的Kaplan-Meier曲线。(C)手术Kaplan-Meier曲线。(D)综合结果(新类固醇处方、ibd相关住院和/或手术)的Kaplan-Meier曲线。5-ASA 5-aminosalicylate;抗肿瘤坏死因子- α。
UC患者与丹麦队列中持续或停用5-ASA患者的不良临床事件的比例。(A)需要新的类固醇处方的Kaplan-Meier曲线。(B) ibd相关住院的Kaplan-Meier曲线。(C)手术Kaplan-Meier曲线。(D)综合结果(新类固醇处方、ibd相关住院和/或手术)的Kaplan-Meier曲线。5-ASA 5-aminosalicylate;抗肿瘤坏死因子- α。
我们进行了额外的分析，以进一步检查5-ASA停药与不良临床结果的关系。当对UC患者在抗肿瘤坏死因子起始时使用的免疫调节剂进行分层时，在停用5-ASA后，无论患者是单药治疗还是联合治疗，主要终点(不良临床事件的综合)的风险均无增加。表3)．两组患者停用5-ASA后皮质类固醇使用或住院的风险也无显著差异。5-ASA停药对丹麦队列和美国联合治疗患者的手术风险没有影响。然而，在美国队列中，开始生物单药治疗的患者停用5-ASA与较低的手术风险相关(aHR 0.26, 95% CI 0.10 ~ 0.66, p<0.01)。我们还检查了调整后的Cox回归模型，用于在抗tnf启动前(30、60和180天)在5-ASA上需要不同时间的主要结果和单个成分结果。停药前5-ASA不同时间的任何结果均未观察到显著差异(在线)补充表1 - 3)．
讨论
在这项对两个大型国家数据库的研究中，我们观察到UC患者在开始抗tnf治疗后停用5-ASA并不会增加不良临床结果的风险，包括使用皮质类固醇、住院和手术。这些发现在控制了潜在混杂因素和基线医疗保健利用后仍然成立。重要的是，来自不同国家的两个独立队列的研究结果是一致的。这一观察结果与临床相关，因为目前没有发表的数据表明UC患者在开始抗tnf治疗后能否安全停止5-ASA治疗。据我们所知，此前没有文献研究过停止5-ASA治疗对需要升级到抗tnf治疗的患者的影响。考虑到停用5-ASA药物的潜在好处，包括降低成本、降低药物副作用风险(尽管罕见)和减少多药配药，我们的研究是第一个提供数据支持在升级到抗tnf后停用5-ASA的研究。然而，需要临床试验来进一步确定这是UC患者首选的药物降级策略。
我们的研究提供了关于UC患者经常遇到的临床场景的新信息，这些患者已经使用5-ASA，然后需要升级治疗。既往文献对停用5-ASA对UC的影响研究有限。以前的研究是关于已经缓解的患者的坚持或停药。一项对UC缓解期患者的前瞻性队列研究发现，与坚持用药的患者相比，不坚持用药的患者发作(以症状复发为标准)的风险增加了5倍以上。11一项对健康保险理赔数据的分析发现，UC患者如果不遵守5-ASA(定义为药物与拥有比小于0.8)，在12个月的随访期间明显更有可能住院。12一项临床试验检查了持续使用5-ASA对UC患者的影响，这些患者在临床、内窥镜和组织学缓解至少1年的情况下服用美沙拉明或磺胺柳氮嗪，结果发现，与随机服用美沙拉明的患者相比，随机服用安慰剂的患者在12个月内复发的可能性明显更高。6一项仅以摘要形式发表的回顾性研究同样发现，在使用5-ASA缓解的UC患者中，超过一半的患者在停止维持5-ASA后，在平均27个月内经历了一次新的发作。13这些研究表明，停用5-ASA或不坚持使用5-ASA会增加不良临床结果的风险，但没有说明在同时使用免疫抑制剂治疗时的影响。先前的一项回顾性研究确实调查了5-ASA治疗伴有临床静止疾病的IBD患者硫唑嘌呤的效果，发现伴随5-ASA在维持缓解方面没有益处。14最近一项汇集抗肿瘤坏死因子临床试验数据的研究检查了在试验开始时同时使用5-ASA是否能改善结果，但发现在使用或不使用5-ASA的患者之间没有差异。15这是一个与我们的研究相关的问题，但与检查停止使用5-ASA对之前接受这些药物治疗的患者的影响不同。我们的结果表明，在升级到更有效的抗肿瘤坏死因子生物药物后，继续使用先前开出的5-ASA并不会带来益处。我们怀疑这很可能是因为单独使用抗肿瘤坏死因子(或与免疫调节剂联合使用)的抗炎作用足以控制UC，而与5-ASA联合治疗没有附加或协同作用，这可能反映了生物制剂的更高效力。我们观察到的另一个可能的解释是，与5-ASA治疗相比，抗tnf更直接靶向中重度UC的主要分子通路。
由于临床试验证据支持联合治疗可改善UC患者的预后，我们探索联合免疫调节剂治疗是否可改善5-ASA停药后不良事件的风险。16此外，已有研究表明5-ASA与免疫调节剂代谢相互作用，可提高6-硫鸟嘌呤水平。17日至19日当停用5-ASA时，伴随免疫调节剂的存在或不存在通常不会改变主要不良结局的风险。在美国队列中，当开始生物单药治疗的患者停用5-ASA时，发生肠道手术的风险明显降低。在丹麦的队列中没有发现这一发现。在美国队列中，这一统计上显著的发现可能是肠道手术发生率低的人为效应，相对(比例)差异很大，但绝对差异很低(1.0 / 100人年)。
这项研究有几个优点。首先，该研究包括两个完全独立的人群队列，允许交叉验证结果。虽然我们在同一项研究中提出了结果，但队列是由两个不同的统计学家分别分析的，以尽量减少偏见的风险。这种方法的严格性和来自两个不同国家的结果的一致性使人们对研究结果的有效性有了更大的信心。其次，基于大人群的队列的使用提供了在特定的临床场景中选择许多患者的能力，并提高了效果估计的准确性和威力。考虑到我们在比较停用和继续使用5-ASA时的无效结果，这一点尤为重要。第三，源数据来自国家研究基础设施，这些基础设施具有特征良好的人口数据库，具有稳健的纵向随访和完整的用药史。考虑到这些队列中患者的长期随访，我们能够观察病史随时间的进展，并捕捉到停用5-ASA后潜在的短期和长期不良结果。
我们承认这项研究的一些局限性。首先，我们使用依赖于管理健康声明的数据库来定义患者的特征和结果。因此，由于诊断编码不当，有可能出现分类错误，我们不得不依靠处方来衡量患者实际服药的情况。然而，两个数据库的结果是一致的，纳入标准需要uc特异性药物，所以错误分类可能很低。丹麦的队列已经得到验证，并证明UC诊断的有效性至少为90%。20.不幸的是，美国数据库没有类似的病例定义验证，但我们的定义是严格基于ICD-9代码和两个uc相关药物代码(5-ASA和anti-TNF)，因此病例的错误分类应该很低。其次，这两个队列都缺乏uc特异性的颗粒数据，如临床症状、实验室值、蒙特利尔分类的疾病程度、吸烟状况和内窥镜检查结果，这些数据将允许对疾病严重程度进行更详细的控制。在停用5-ASA之前，我们对疾病严重程度的标记物进行了控制，所有患者都需要升级到抗tnf治疗，因此疾病严重程度应在组间平衡。如果停止或继续使用5-ASA的患者之间的疾病严重程度没有可比性，我们预计会看到不良事件风险的显著差异，但未观察到。第三，考虑到本研究的回顾性性质，可能存在一些未测量的混杂因素，有助于决定在一些患者中继续使用5-ASA，这可能降低了主要不良结果的风险。然而，考虑到UC管理的实践模式的可变性，以及在何时停止5-ASA方面缺乏共识，临床医生使用类似的算法来停止或继续5-ASA是非常不可能的。由于我们的研究调查了不同的国家，美国和丹麦，每个队列的临床实践模式可能是异质的，因为不同的医疗系统，仍然观察到相似的结果。因此，任何一个未经测量的混杂因素都不太可能对结果产生显著的偏差。
此外，由于关于停药原因的数据不足，我们没有将停止抗tnf作为终点。使用抗肿瘤坏死因子停药作为终点可能会将患者错误地归类为治疗失败，如果生物制剂停药的原因不是未能改善UC(例如副作用、成本、不依从性)。事实上，一项来自丹麦的研究发现，UC患者停用英夫利昔单抗最常见的原因是缓解，因此考虑到我们的目标，这可能是一个不合适的终点。21任何纵向数据库研究的一个重要考虑因素是不朽的时间偏差。不朽时间是指由于暴露定义，感兴趣的结果无法发生的随访时间跨度。我们认为，在我们的研究中，这一潜在影响可能是有限的。暴露被定义为在开始抗tnf后90天内停止5-ASA，开始抗tnf治疗的定义被限制在开始随访前至少90天的抗tnf治疗。因此，在纳入队列之前，在患者被要求服用抗tnf药物的最初90天内确定暴露(5-ASA停止或继续)。在最初的90天抗肿瘤坏死因子治疗期间(停止并继续5-ASA)，两组中我们分析感兴趣的结果不可能出现。然而，在开始使用抗肿瘤坏死因子后(90天内)，我们无法捕获非常早期的事件。我们怀疑这些患者是一个特定的病情较重的亚人群，在这些亚人群中，停用5-ASA的影响问题不太具有临床相关性。
我们无法完全评估的一个关键问题是，5-ASA可能会持续更长的时间，因为它作为一种预防非典型增生和结直肠癌的潜在好处。由于两个队列中晚期结直肠瘤变的发生率非常低(少于5例诊断为结直肠癌)，我们无法对此进行评估，这排除了有意义的分析。然而，近几十年来，在免疫抑制剂的使用增加的同时，IBD中的结直肠癌的发病率显著下降，5-ASA作为化学预防剂的影响的数据是相互矛盾的。22 - 24需要进一步的研究来帮助描述不同IBD药物对降低结肠癌发病率的相对贡献。
总之，通过使用两个基于人群的数据库，我们观察到UC患者在开始抗tnf治疗后停用5-ASA与主要不良临床结果的风险增加无关。我们的研究结果表明UC患者在将治疗升级到抗tnf后可以安全停用5-ASA。需要前瞻性研究5-ASA在生物启动后停用的益处和风险，以证实我们的发现。
参考文献
脚注
J-FC和TJ贡献相当。
RCU和BNL的贡献相当。
贡献者RCU, TU和JFC开发了这个研究概念。研究由RCU、BNL、CBJ、JFC、KHA和TJ设计。BNL和CBJ进行数据分析。RCU, BNL, CBJ, MA, TU, JFC, KHA和TJ解释了分析并对手稿做出了很大贡献。RCU和BNL起草了初版手稿。
资金对Truven健康市场商业数据库的访问由斯坦福人口健康科学中心(PHS)数据核心提供。PHS数据核心由美国国立卫生研究院(NIH)国家促进转化科学临床和转化科学中心奖(UL1 TR001085)和斯坦福大学内部资金支持。RCU获得了克罗恩和结肠炎基金会的职业发展奖的支持。这项工作部分得到西奈溃疡性结肠炎临床、实验和系统研究(SUCCESS，授权GCO 14-0560)的支持。
相互竞争的利益RCU曾担任Janssen、Pfizer和Takeda的顾问委员会成员或顾问;艾伯维的研究资助。JFC曾担任艾伯维、安进、Boehringer-Ingelheim、Arena Pharmaceuticals、Celgene、Celltrion、Enterome、礼来、Ferring Pharmaceuticals、Genentech、Janssen and Janssen、Medimmune、默克公司、Nextbiotix、诺华制药、大冢制药开发与商业化、辉瑞、主角、第二基因组、吉利德、Seres Therapeutics、Shire、Takeda、Theradiag的顾问委员会成员或顾问;艾伯维、费灵、武田、Celgene的扬声器;股票期权:肠生物技术发展，Genefit;研究资助:AbbVie, Takeda, Janssen和Janssen
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来源和同行评审不是委托;外部同行评议。
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