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NeurogastroenterologygydF4y2Ba
原文gydF4y2Ba
功能性肠道症状在静止和炎症性肠病:上皮屏障破坏和慢性炎症的作用gydF4y2Ba
  1. M Vivinus-NebotgydF4y2Ba1gydF4y2Ba,gydF4y2Ba2gydF4y2Ba,gydF4y2Ba
  2. G Frin-MathygydF4y2Ba3gydF4y2Ba,gydF4y2Ba
  3. H BziouechegydF4y2Ba2gydF4y2Ba,gydF4y2Ba
  4. R DainesegydF4y2Ba3gydF4y2Ba,gydF4y2Ba
  5. G伯纳德gydF4y2Ba1gydF4y2Ba,gydF4y2Ba2gydF4y2Ba,gydF4y2Ba
  6. R AntygydF4y2Ba3gydF4y2Ba,gydF4y2Ba4gydF4y2Ba,gydF4y2Ba
  7. J菲利皮主持gydF4y2Ba3gydF4y2Ba,gydF4y2Ba
  8. mc圣保罗教堂gydF4y2Ba5gydF4y2Ba,gydF4y2Ba
  9. M K TulicgydF4y2Ba2gydF4y2Ba,gydF4y2Ba
  10. V VerhasseltgydF4y2Ba2gydF4y2Ba,gydF4y2Ba
  11. X HebuternegydF4y2Ba3gydF4y2Ba,gydF4y2Ba
  12. T PichegydF4y2Ba2gydF4y2Ba,gydF4y2Ba3gydF4y2Ba
  1. 1gydF4y2Ba美国免疫学gydF4y2Ba友谊医院、极生物学、Archet 1,楚de不错,大学德sophia antipolis不错,不错,法国gydF4y2Ba
  2. 2gydF4y2Ba好Sophia Antipolis大学6203 EA,不错,不错,法国gydF4y2Ba
  3. 3gydF4y2Ba胃肠病学和营养gydF4y2Ba友谊医院,Archet 2,楚de不错,大学德sophia antipolis不错,不错,法国gydF4y2Ba
  4. 4gydF4y2Ba团队4 INSERM 895年,中心Mediterranneen医学院Moleculaire,不错,法国gydF4y2Ba
  5. 5gydF4y2Ba部门组织病理学gydF4y2Ba大学医院,巴斯德,楚de不错,sophia antipolis不错,不错,法国gydF4y2Ba
  1. 对应到gydF4y2Ba友谊医院胃肠病学和EA 6203蒂埃里Piche教授Archet 2,楚de不错,法国;gydF4y2Bapiche.t在{}chu-nice.frgydF4y2Ba

文摘gydF4y2Ba

客观的gydF4y2Ba确定结肠屏障缺陷和慢性炎症的作用在肠易激综合征(IBS)的症状在静止的炎症性肠病(IBD)。gydF4y2Ba

设计gydF4y2Ba盲肠的活检收集从51肠易激综合症,49静止IBD(31克罗恩病(CD)和18溃疡性结肠炎(UC)患者和27个控件。肠易激综合症评估使用罗马III标准和IBS严重程度评分。上皮屏障完整性被paracellular渗透率的确定评价活检安装在我们室和mRNA的表达紧密连接蛋白(ZO-1,α-catenin和occludin)。慢性炎症是评估通过计算细胞,包括上皮内淋巴细胞(IELs)、嗜酸性粒细胞和肥大细胞,通过确定mRNA和蛋白表达的肿瘤坏死因子(TNF) -α活检和文化上层清液。gydF4y2Ba

结果gydF4y2Baibs类似症状出现在35.4和38%的CD和UC患者,分别。Paracellular渗透率显著增加静止IBD有IBS类似症状和肠易激综合症与静止IBD没有分别IBS类似症状(p < 0.01)或控制(分别p < 0.01)。显著降低表达ZO-1α-catenin发现在肠易激综合症和静止IBD IBS类似症状。IELs和TNF-α显著增加在静止IBD IBS类似症状,但不是在肠易激综合症。gydF4y2Ba

结论gydF4y2Ba在静止IBD, ibs类似症状的相关持续亚临床炎症与结肠paracellular渗透率增加有关。持续增加TNF-α在结肠粘膜可能导致上皮屏障缺陷与静止IBD腹痛,但不是在肠易激综合症。优化的抗炎治疗可以考虑在静止IBD ibs类似症状。gydF4y2Ba

  • 腹部疼痛gydF4y2Ba
  • 炎症性肠病gydF4y2Ba
  • 肠易激综合症gydF4y2Ba
  • tnfgydF4y2Ba
  • 紧密连接gydF4y2Ba

http://dx.doi.org/10.1136/gutjnl - 2012 - 304066gydF4y2Ba

来自Altmetric.com的统计gydF4y2Ba

    请求的权限gydF4y2Ba

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    本研究的意义gydF4y2Ba

    已经知道这个问题是什么?gydF4y2Ba

    • ibs类似在静止IBD患者常见症状。gydF4y2Ba

    • ibs类似症状的病人的生命质量有负面影响。gydF4y2Ba

    • 静IBD ibs类似症状的患者增加了粪便calprotectin,炎症的标识。gydF4y2Ba

    有什么新发现吗?gydF4y2Ba

    • IBS类似症状与持续的炎症和静止IBD相关上皮屏障破坏,这是“真正的”肠易激综合症。gydF4y2Ba

    • 持续增加TNF-α在结肠粘膜的表达可能导致上皮屏障缺陷发现在IBD IBS类似症状,但不是在肠易激综合症。gydF4y2Ba

    它会如何影响临床实践在可预见的未来吗?gydF4y2Ba

    • 这些研究结果具有重要的临床后果的优化的抗炎治疗IBD患者被认为是缓解。gydF4y2Ba

    介绍gydF4y2Ba

    炎症性肠病(IBD),包括溃疡性结肠炎(UC)和克罗恩病(CD),被认为是由于粘膜免疫系统的激活和上皮屏障的破坏肠道微生物群,这可能是受遗传因素的影响。gydF4y2Ba1gydF4y2Ba,gydF4y2Ba2gydF4y2Ba目前的药物开发IBD目标主要是控制症状,调节肠道免疫系统。然而,大部分IBD患者继续遭受腹部疼痛和膨胀,它模仿在缓解肠易激综合症(IBS)(例如,IBS类似症状)。gydF4y2Ba3gydF4y2Ba几项研究已经报道ibs类似症状在大约三分之一的加州大学半CD患者的缓解,但症状不能归咎于一个可识别的炎性疾病活动。gydF4y2Ba4gydF4y2Ba

    IBS类似症状是否与静止IBD相关反映IBS的重合发生或持续,但临床发现,轻度炎症尚不清楚。今天,许多研究支持粘膜炎症的作用导致感觉运动功能障碍,这可能会持续粘膜炎症冲突后解决。静IBD患者>》gydF4y2Ba等gydF4y2Ba5gydF4y2Ba发现高水平的粪便calprotectin,代孕结肠慢性炎症的标志,它支持亚临床免疫激活的概念更有可能解释残余腹痛比与“真正的”IBS IBD共存。一个inflammatory-induced内脏过敏也报告了静止IBD ibs类似症状,显示瞬时受体电位增加3.9倍草酸类型1 (TRPV1)免疫反应性的神经纤维,与腹部疼痛的严重程度相关。gydF4y2Ba6gydF4y2Ba

    也有越来越多的证据证明上皮屏障缺陷的贡献(如“肠漏”)的发展在IBS内脏过敏和腹痛和炎症性肠病。增加paracellular渗透率已经被记载在严重发炎,长期受损的肠道粘膜的炎症性肠病和肠易激综合症的病人。gydF4y2Ba7号到9号gydF4y2Ba中断IBS-induced上皮屏障与表达的改变相关紧密连接(TJ)蛋白质,包括ZO-1和occludin。gydF4y2Ba2 - 10gydF4y2Ba然而α-catenin的作用,一个重要的蛋白质,本土化附着连接和与钙粘蛋白,从未探索肠易激综合症。几项研究表明,患者在临床上不活跃的CD渗透率的增加他们的小肠和这些患者在冲突的风险升高。gydF4y2Ba11gydF4y2Ba,gydF4y2Ba12gydF4y2Ba大量的可溶性因子释放的粘膜免疫细胞已被证明有助于患者的病理。例如,在肠易激综合症患者中,我们和其他人先前表明,肥大细胞(mc)是位于接近附近粘膜神经,他们分泌介质(类胰蛋白酶和组胺)引起的上皮通透性改变和神经功能,从而增加腹部疼痛。gydF4y2Ba2gydF4y2Ba,gydF4y2Ba13gydF4y2Ba,gydF4y2Ba14gydF4y2Ba与肠易激综合症,几个促炎细胞因子,包括肿瘤坏死因子(TNF) -α,可能是负责分解套和IBD患者肠道通透性增加。gydF4y2Ba15—gydF4y2Ba在一起,这些数据表明,TNF-α可以通过细胞骨架改变TJ渗透率收缩。gydF4y2Ba19gydF4y2Ba,gydF4y2Ba20.gydF4y2Ba

    确定炎症机制有助于IBS症状和IBS类似症状的观察到静止IBD未来治疗这些病人是非常重要的。因此,我们旨在确定激活的贡献的粘膜免疫系统和上皮屏障破坏ibs类似症状的发生IBD患者在长期缓解。gydF4y2Ba

    方法gydF4y2Ba

    设计的研究gydF4y2Ba

    在这个前瞻性研究2008年1月至2012年3月,我们连续登记所需的结肠镜检查的患者在缓解炎症性肠病的目的(31 CD和18 UC),肠易激综合症(n = 51)和健康对照组(n = 27)。结肠镜检查也检查回肠末端和12活检标本被在盲肠。大肠相似准备所有的病人和控制(即聚乙二醇)。所有受试者完成问卷评估IBS症状的严重程度。没有任何抑郁或焦虑的临床特征。结肠上皮屏障的完整性评估通过测量paracellular渗透率粘膜活检和mRNA表达的TJ蛋白。粘膜慢性炎症是评估通过免疫化学和TNF-αmRNA表达评估定量实时PCR (qPCR)。gydF4y2Ba

    参与者gydF4y2Ba

    炎症性肠病病人收集的信息包括疾病程度、持续时间、目前的药物治疗,症状和吸烟状况。IBD患者在缓解期满足以下所有标准:(i)医生全球评估(基于历史和体检);(2)C反应蛋白< 10 mg / L,红细胞沉降率< 20毫米/小时,血小板< 450×10gydF4y2Ba12gydF4y2Ba/ L和白细胞计数< 11×10gydF4y2Ba9gydF4y2Ba/ L;(3)不使用糖皮质激素在过去12个月;(iv) CD活动指数≤150或一个加州大学活动指数≤3;,(v)宏观上正常粘膜在结肠镜检查,包括CD的回肠末端(分数梅奥= 0和克罗恩病内镜炎症评分(CDEIS)≤4)。gydF4y2Ba21gydF4y2Ba,gydF4y2Ba22gydF4y2Ba狭窄的患者疾病或复杂的CD被排除在外。另一个共存疾病患者(如恶性肿瘤,不稳定的心血管、肝、肾或精神疾病)被排除在外。肠易激综合症的罗马ⅲ标准gydF4y2Ba23gydF4y2Ba被用来定义静IBD的ibs类似症状,被分为四组:CD和没有ibs类似症状和加州大学和没有ibs类似症状的患者。gydF4y2Ba3gydF4y2Ba

    IBS患者选择根据罗马III标准存在的基础上腹部疼痛或不适,缓解排便或与粪便的变化频率和一致性。症状出现超过25%的时间和评估日常使用布里斯托尔的凳子,日记中提到了10天。IBS子类型定义的优势便秘(IBS-C),腹泻(IBS-D)或混合症状(IBS-M)。这些标准必须在场面试前至少6个月,持续至少3个月。其他有机疾病患者彻底检查之前进入研究。没有postinfective IBS患者的来源(即IBS症状后才开始一轮肠胃炎)。此外,所有的IBS患者伴有胃肠道(GI)感染的历史在过去的6个月。没有服用抗炎药物或类固醇。对照组包括无症状患者结肠镜息肉监视。主题中详细的临床特点gydF4y2Ba表1gydF4y2Ba。gydF4y2Ba

    把这个表:gydF4y2Ba
    表1gydF4y2Ba

    临床特点的病人(IBS和静止IBD)和控制gydF4y2Ba

    这项研究是经伦理委员会批准(CCPPRB N 07.047°,项目医院矫揉造作的倩碧,2007 - 2008年),所有患者给书面知情同意。gydF4y2Ba

    肠易激综合症症状的严重程度和生活质量gydF4y2Ba

    每个人完成了验证法国IBS严重性评分系统由弗朗西斯gydF4y2Ba等gydF4y2Ba24gydF4y2Ba和使用群体的病人在法国。gydF4y2Ba2gydF4y2Ba,gydF4y2Ba3gydF4y2Ba调查问卷被问及腹痛,腹胀,以及强度和症状的影响。问卷的总分从0到500不等。gydF4y2Ba

    组织学评估gydF4y2Ba

    由一个细胞计数进行两次诊断病理学家蒙蔽,如前所述。gydF4y2Ba13gydF4y2Ba两个切片固定在甲醛和组织病理学形态测量学和免疫组织学进行石蜡包埋4μm-thick部分。短暂,幻灯片1 h和孵化prediluted(1/500)鼠标对CD3单克隆抗体特定(1/2 h, IR503)和cd - 117 (1 h, A4502) (Dako公司)。与二次生物素化的部分被孵化anti-mouse兔抗体(Dako StreptABC复杂),然后与链霉亲和素/辣根过氧化物酶共轭。传统的cd - 117免疫染色完成的部分计算MCs的绝对数量在三重叠大功率领域(hpfs分区)400×(0.0125毫米gydF4y2Ba2gydF4y2Ba)(奥林巴斯B×41光学显微镜)。细胞被病理学家分类为嗜酸性粒细胞和肥大细胞。上皮内淋巴细胞(IELs)枚举每100上皮细胞、CD3细胞计数至少200个细胞后至少三个独立的部分。过渡淋巴细胞穿越基底膜不包括在内。gydF4y2Ba

    结肠paracellular渗透率gydF4y2Ba

    盲肠的结肠paracellullar渗透率测量如前所述。gydF4y2Ba2gydF4y2Ba,gydF4y2Ba25gydF4y2Ba四个活检被安装在适应美国钱伯斯(Transcellab;TBC)、巴黎、法国)0.0314厘米gydF4y2Ba2gydF4y2Ba暴露的表面。活检是沐浴在每侧3毫升的火腿的营养混合物(火腿的F12 Glutamax;表达载体),不断充氧(95% OgydF4y2Ba2gydF4y2Ba/ 5%股份有限公司gydF4y2Ba2gydF4y2Ba)和维持在37°。15分钟后基线或平衡期,150μl顶端介质取代同样体积的荧光素- 5.6磺酸(FITC-sulfonic酸;10毫克/毫升,400 D,英杰公司)。荧光水平测量每隔30分钟,180分钟使用荧光计(Tecan无限F500;法国里昂Tecan SA)。荧光值被转换为荧光素浓度(ng / mL)从标准曲线计算。磁导率的值是4个切片测量的平均值在180分钟计算个体的变异系数小于5%。gydF4y2Ba

    TNF-α化验的上层清液中培养活检gydF4y2Ba

    我们准备好的条件培养基从结肠活检如前所述。gydF4y2Ba2gydF4y2Ba,gydF4y2Ba25gydF4y2Ba简单地说,两个结肠活检gydF4y2Ba每gydF4y2Ba病人被管包含1毫升的汉克的缓冲盐溶液(哈佛商学院;表达载体- pontoise、法国),不断充氧(95%啊gydF4y2Ba2gydF4y2Ba/ 5%股份有限公司gydF4y2Ba2gydF4y2Ba在37°C)。20分钟后,解决办法是删除和离心机,享年200岁gydF4y2BaggydF4y2Ba10分钟前过滤通过离心过滤(200μm,旋转x;康宁公司(美国纽约)去除细菌组件。储存在-20°C条件培养基获得从16肠易激综合症,34 CD, 14个加州大学和7控制从同一队列,用于我们渗透率化验和qPCR。条件媒体使用人类TNF-α高灵敏度检测TNF-αELISA (eBioscience,维也纳,奥地利)。实验在重复执行和测试是根据制造商的建议。TNF-α浓度正常表达的活检重量和pg /毫克。gydF4y2Ba

    分析TNF-α对脂多糖(LPS)刺激,我们收集了10静止IBD的额外的结肠活检(n = 6)或没有(n = 4) ibs类似症状。结肠活检培养了2 h如上所述,有或没有的有限合伙人1 ng / mL。gydF4y2Ba26gydF4y2Ba的媒体被收集,离心机和测试的重复TNF-αELISA。gydF4y2Ba

    定量实时聚合酶链反应gydF4y2Ba

    内窥镜检查后,四个活检标本被转移到赖氨酸矩阵管(Mpbiomedicals、Illkirch、法国)包含350µl RLT裂解缓冲(美国马里兰州试剂盒)和RNA提取使用Nucleospin RNAII工具包(Macherey-Nagel、Hoerdt、法国)。互补脱氧核糖核酸是获得使用高cDNA逆转录工具包(美国加州应用生物系统公司)根据制造商的指示。DNA模板放大与特定的引物设计跨越exon-intron连接,防止扩增基因组DNA(表达载体、圣奥宾、法国)。gydF4y2Ba

    引物序列gydF4y2Ba:gydF4y2Ba

    人类ZO-1 ZO-1_F: CAGTGCCTAAAGCTATTCCTGTGA ZO-1_R: CTATGGAACTCAGCACGCCC;gydF4y2Ba

    人类occludin OCLN_F: GCAGGAAGGTCAAAGAGAACAGA OCLN_R: ATATTCCCTGATCCAGTCCTCCTC;gydF4y2Ba

    人类α-catenin CTNNA1_F: AGAGCAAGCTGGATGCTGAAG CTNNA1_R: CCGATGTATTTTTGAGTGGTCCTT;gydF4y2Ba

    人类TNF-αTNF-α_F: ATCTTCTCGAACCCCGAGTGA TNF-a_R: GGAGCTGCCCCTCAGCTT;gydF4y2Ba

    人类GAPDH F: CCATCAATGACCCCTTCATTG R: CTTGACGGTGCCATGGAATT人类泛素F: CCGACCACAGTGGCTATGC R: CCTCTTTTAATATCTCCAGGCTTGA;gydF4y2Ba

    人类S6 S6_F: CCAAGCTTATTCAGCGTCTTGTTACTCC S6_R: CCCTCGAGTCCTTCATTCTCTTGGC。gydF4y2Ba

    qPCR分析使用7900 ht序列检测器系统(应用生物系统公司)和SYBR绿色装备(英杰公司)如前所述。gydF4y2Ba27gydF4y2Ba,gydF4y2Ba28gydF4y2Ba放大和量化的产品进行如下:2分钟50°C去除尿嘧啶残留,在95°C 2分钟紧随其后40周期的变性(15 s在95°C)和退火/扩展(1分钟60°C)。实验进行了一式两份。目标基因的表达测定RNA浓度正常化后四个不同的看家基因(Glyceraldehyde-3-phosphate脱氢酶(GADPH)、肌动蛋白、S6和泛素)与目标基因的表达变化ΔCT(样品)和ΔCT (CTRL)被表示为一个在表达上面控制成倍增加。gydF4y2Ba29日gydF4y2Ba,gydF4y2Ba30.gydF4y2Ba

    统计分析gydF4y2Ba

    研究人群的参数使用χ比较gydF4y2Ba2gydF4y2Ba测试为定性变量和克鲁斯卡尔-沃利斯和Mann-Whitney非参数测试为定量变量(中位数和第25和第75个四分位数)。渗透率之间的联系、MCs和肠易激综合症的严重程度是先天决定使用线性回归分析。数据给出的值和范围。被认为具有统计显著性p值< 0.05。gydF4y2Ba

    结果gydF4y2Ba

    127人中招募,有51肠易激综合症,49静止IBD (31 CD和18 UC)患者和27个控件(gydF4y2Ba表1gydF4y2Ba)。在IBD患者在缓解期,根据预定义的标准,35.4%与CD(11/31)和38%(7/18)和加州大学完成了罗马III标准肠易激综合症诊断和被认为是IBS类似症状。在静止IBD ibs类似症状的存在不会受到治疗IBD的本质,疾病程度,时间自上次复发缓解6个月以上的,性别或年龄(数据没有显示)。gydF4y2Ba

    病人的临床特征和控制gydF4y2Ba

    肠易激综合症的严重程度更明显肠易激综合症患者与CD和UC患者和健康对照组相比gydF4y2Ba表1gydF4y2Ba)。ibs类似症状的严重程度没有统计学上不同静CD和UC患者(p = 0.1)。IBS症状的严重程度、IBS亚型和IBS类似症状的存在在CD和UC患者gydF4y2Ba图1gydF4y2Ba。gydF4y2Ba

    The severity of irritable bowel symptoms in patients with irritable bowel syndrome (IBS), Crohn's disease (CD) and ulcerative colitis (UC) with or without IBS-like symptoms (n=11 and 20 for CD and n=7 and 11 for UC, respectively) and controls (n=27). IBS-M (n=18), irritable bowel syndrome with mixed symptoms; IBS-D (n=18), irritable bowel syndrome with diarrhoea; IBS-C (n=15), irritable bowel syndrome with constipation. **p<0.01 and *p<0.05 versus controls, ap=0.003 versus CD IBS −, bp<0.05 versus IBS-M, IBS-D, IBS-C, cp=0.005 versus UC IBS −.
    " data-icon-position="" data-hide-link-title="0">图1gydF4y2Ba
    图1gydF4y2Ba

    肠易激症状的严重程度在肠易激综合征(IBS)患者,克罗恩病(CD)和溃疡性结肠炎(UC)有或没有IBS类似症状(n = 11日和20日乳糜泻和n = 7和11个加州大学,分别)和控制(n = 27)。IBS-M (n = 18)、肠易激综合征与混合症状;IBS-D (n = 18)、肠易激综合征腹泻;IBS-C (n = 15),肠易激综合症和便秘。* * p < 0.01和p < 0.05与控制,gydF4y2Ba一个gydF4y2Bap = 0.003和CD IBS−,gydF4y2BabgydF4y2Bap < 0.05与IBS-M IBS-D IBS-C,gydF4y2BacgydF4y2Bap = 0.005和加州大学IBS−。gydF4y2Ba

    ibs类似症状的患者CD光盘活动指数明显高于那些没有(95年(54 - 150)与84年(27 - 118),p = 0.03)。加州大学ibs类似症状的患者有较高的加州大学活动指数比那些没有(1.2(0.9 - 2)和0.9 (0.2 - -1.6),p = 0.01)。gydF4y2Ba

    ibs类似症状的严重程度是不会受到疾病的程度和疾病持续时间在CD和加州大学(数据没有显示)。gydF4y2Ba

    上皮屏障的完整性gydF4y2Ba

    paracellular渗透率显著高于在IBS (60 (29 - 229) ng / mL)比在控件(38 (3 - 95)ng / mL,gydF4y2BapgydF4y2Ba< 0.0001)和类似的IBS亚型(72年IBS-M(31 - 198),在IBS-D 57(34 - 152), 62(- 229) 29日IBS-C ng / mL, p = NS) (gydF4y2Ba图2gydF4y2Ba)。IBD患者ibs类似症状paracellular渗透率明显高于那些没有(74(38 - 98)和46 (27 - 72)ng / mL的CD, p = 0.04;86(36 - 124)对53(28 - 81)在加州大学,p = 0.03)。IBD IBS类似症状的患者和肠易激综合症患者有类似paracellular渗透率值增加(gydF4y2Ba图2gydF4y2Ba)。相比之下,IBD患者没有ibs类似症状也有类似的paracellular渗透率与健康对照组相比。Paracellular渗透率显著,与IBS患者的严重程度评分呈正相关IBS (r = 0.42, p = 0.002), CD (r = 0.44, p = 0.01)和加州大学(r = 0.50, p = 0.03) (gydF4y2Ba图3gydF4y2Ba)。gydF4y2Ba

    Paracellular permeability (ng/mL) of caecal biopsies in patients with irritable bowel syndrome (IBS), Crohn's disease (CD) and ulcerative colitis (UC) with or without IBS-like symptoms (n=11 and 20 for CD and n=7 and 11 for UC, respectively) and controls (n=27). The paracellular permeability corresponds to the flux of fluorescein-5.6 sulfonic acid (FITC-sulfonic acid;10 mg/mL, 400 D, Invitrogen) through biopsy specimens mounted in Ussing chambers. IBS-M (n=18), irritable bowel syndrome with mixed symptoms; IBS-D (n=18), irritable bowel syndrome with diarrhoea; IBS-C (n=15), irritable bowel syndrome with constipation; *p<0.01 versus controls, **p<0.05 versus controls. ap=0.04 versus CD IBS −, bp=0.03 versus UC IBS −.
    " data-icon-position="" data-hide-link-title="0">图2gydF4y2Ba
    图2gydF4y2Ba

    Paracellular渗透率(ng / mL)的盲肠的肠易激综合征(IBS)患者的活检,克罗恩病(CD)和溃疡性结肠炎(UC)有或没有IBS类似症状(n = 11日和20日乳糜泻和n = 7和11个加州大学,分别)和控制(n = 27)。paracellular渗透率与通量的荧光素- 5.6磺酸(FITC-sulfonic酸;10毫克/毫升,400 D,英杰公司)通过活检标本安装在美国腔。IBS-M (n = 18)、肠易激综合征与混合症状;IBS-D (n = 18)、肠易激综合征腹泻;IBS-C (n = 15),肠易激综合症与便秘;* p < 0.01与控制,* * p < 0.05与控制。gydF4y2Ba一个gydF4y2Bap = 0.04和CD IBS−,gydF4y2BabgydF4y2Bap = 0.03和加州大学IBS−。gydF4y2Ba

    Correlation between the paracellular permeability of colonic biopsies mounted in Ussing chambers and the severity of irritable bowel syndrome (IBS) symptoms in patients with IBS, Crohn's disease (CD) and ulcerative colitis (UC).
    " data-icon-position="" data-hide-link-title="0">图3gydF4y2Ba
    图3gydF4y2Ba

    paracellular渗透率之间的相关性结肠活检安装在我们室和肠易激综合症(IBS)症状的严重程度在IBS患者,克罗恩病(CD)和溃疡性结肠炎(UC)。gydF4y2Ba

    的mRNA表达ZO-1α-catenin明显减少肠易激综合症和IBD患者与控制。减少在IBD ibs类似症状的患者更为明显(gydF4y2Ba图4gydF4y2Ba)。occludin的mRNA表达显著减少炎症性肠病和肠易激综合症与控制相比没有显著差异或没有IBS类似症状的患者(gydF4y2Ba图4gydF4y2Ba)。gydF4y2Ba

    mRNA expression of the tight junction proteins (ZO-1, α-catenin and occludin) in patients with irritable bowel syndrome (IBS), Crohn's disease (CD) and ulcerative colitis (UC) with or without IBS-like symptoms (n=11 and 20 for CD and n=7 and 11 for UC, respectively) and controls (n=27). IBS-M (n=18), irritable bowel syndrome with mixed symptoms; IBS-D (n=18), irritable bowel syndrome with diarrhoea; IBS-C, irritable bowel syndrome with constipation (n=15). **p<0.01 versus controls. *p<0.05 versus controls. ap<0.05 versus CD IBS +, bp<0.05 versus UC IBS +.
    " data-icon-position="" data-hide-link-title="0">图4gydF4y2Ba
    图4gydF4y2Ba

    mRNA紧密连接蛋白的表达(ZO-1α-catenin和occludin)在肠易激综合征(IBS)患者,克罗恩病(CD)和溃疡性结肠炎(UC)有或没有IBS类似症状(n = 11日和20日乳糜泻和n = 7和11个加州大学,分别)和控制(n = 27)。IBS-M (n = 18)、肠易激综合征与混合症状;IBS-D (n = 18)、肠易激综合征腹泻;IBS-C、肠易激综合征与便秘(n = 15)。* * p < 0.01与控制。* p < 0.05与控制。gydF4y2Ba一个gydF4y2Bap < 0.05和CD IBS +,gydF4y2BabgydF4y2Bap < 0.05与UC IBS +。gydF4y2Ba

    粘膜慢性炎症gydF4y2Ba

    细胞计数gydF4y2Ba

    组织学的研究结果给出了gydF4y2Ba表2gydF4y2Ba。MCs的数量明显高于肠易激综合症患者(12.0(上行线n /高通滤波器),CD (12.0 (4-16 n /高通滤波器)或加州大学(11.5 (5 - 15 n /高通滤波器)控件(6.0 n /高通滤波器(2 - 9),p < 0.001,分别)。在CD患者或加州大学,MCs的数量没有明显不同或不ibs类似症状的患者。IELs的数量明显高于CD患者(13.0 (5-23)n /高通滤波器)和加州大学(13.0(做)n /高通滤波器)与肠易激综合症(7.5 n /高通滤波器(4 - 12),p < 0.001,分别)和控制(5.0 n /高通滤波器(3 - 12),p < 0.001,分别)。CD和UC患者,IELs在ibs类似症状的患者明显增加。嗜酸性粒细胞数明显高于UC患者比对照组(15(5-19)和12 n /高通滤波器(为5 - 14),p = 0.01)。gydF4y2Ba

    把这个表:gydF4y2Ba
    表2gydF4y2Ba

    细胞炎症在IBS患者结肠粘膜活检标本,静止的CD或加州大学和控制gydF4y2Ba

    TNF-α信使rna和蛋白质gydF4y2Ba

    图5gydF4y2Ba显示了mRNA和蛋白表达的TNF-αIBS亚型根据IBS类似症状的存在与否CD和UC患者。静止IBD ibs类似症状的患者有明显高于mRNA TNF-α表达式与那些没有(7.0(1.2 -25)和1.8 (0.1 -20)CD倍增加,p = 0.0001;8.6(-23 - 2.9)和2.3(0.1 5)加州大学倍增加,p = 0.004) (gydF4y2Ba图5gydF4y2BaA)。TNF-αmRNA的表达之间的相似IBS患者和控制。TNF-αmRNA的表达不会受到疾病程度或CD或UC患者的疾病持续时间(数据没有显示)。gydF4y2Ba

    (A) Tumour necrosis factor (TNF)-α mRNA expression in colonic biopsies from patients with irritable bowel syndrome (IBS), Crohn's disease (CD) or ulcerative colitis (UC) with or without IBS-like symptoms. IBS-M, irritable bowel syndrome with mixed symptoms; IBS-D, irritable bowel syndrome with diarrhoea; IBS-C, irritable bowel syndrome with constipation. (B) TNF-α concentration in the supernatant of colonic biopsies from patients with IBS, CD or UC with or without IBS-like symptoms. TNF-α mRNA and protein expression was similar for IBS patients and controls. **p<0.01 and *p=0.03 versus IBS-M, IBS-D, IBS-C and controls.
    " data-icon-position="" data-hide-link-title="0">图5gydF4y2Ba
    图5gydF4y2Ba

    (一)肿瘤坏死因子(TNF) -αmRNA表达结肠活检从肠易激综合征(IBS)患者,克罗恩病(CD)或溃疡性结肠炎(UC)有或没有IBS类似症状。IBS-M、肠易激综合征与混合症状;IBS-D、肠易激综合征腹泻;IBS-C,肠易激综合症和便秘。(B) TNF-α上层清液的浓度从IBS患者结肠活检,CD或加州大学有或没有IBS类似症状。TNF-αmRNA和蛋白表达对IBS患者和控制相类似。* * p < 0.01和p = 0.03与IBS-M IBS-D, IBS-C和控制。gydF4y2Ba

    TNF-α蛋白表达决心从活检文化16肠易激综合症,34个CD, 27 UC患者和7控制。数据显示的趋势有利于高TNF-α表达静IBD ibs类似症状的患者gydF4y2Ba图5gydF4y2BaB),信使rna和蛋白质表达正相关(r = 0.35, p < 0.01)。gydF4y2Ba

    作为相关性弱,我们还测试了TNF-αLPS刺激额外的10 IBD患者在缓解期(五CD和加州大学)、六出10 ibs类似症状。TNF-αLPS刺激的水平测量没有显示相同的趋势与第一组,观察TNFα水平较高的ibs类似症状的患者的活检(分泌的gydF4y2Ba图6gydF4y2Ba)。LPS刺激后,TNF-α反应明显高于ibs类似症状的患者(p < 0.01) (gydF4y2Ba图6gydF4y2Ba)。CD和加州大学之间没有明显差异,尽管样本量低(数据未显示)。gydF4y2Ba

    Concentration of tumour necrosis factor (TNF)-α secreted by colonic biopsies from 10 additional patients with quiescent inflammatory bowel disease (five Crohn's disease and five ulcerative colitis) with or without IBS-like symptoms (n=6 and 4, respectively) in response to lipopolysaccharide (1 ng/mL) stimulation. The graph displays the median and the distribution of individual values. The results were normalised to the weight of biopsies and are expressed in pg/mL/mg.
    " data-icon-position="" data-hide-link-title="0">图6gydF4y2Ba
    图6gydF4y2Ba

    肿瘤坏死因子(TNF)的浓度-α分泌结肠活检患者来自10个额外的静炎症性肠病(五克罗恩病和溃疡性结肠炎)有或没有ibs类似症状(n = 6和4分别)对脂多糖(1 ng / mL)刺激。图显示中值和个体的分布值。结果是正常体重的活检和表达pg / mL /毫克。gydF4y2Ba

    在静止IBD患者,TNF-αmRNA表达积极与paracellular渗透率显著相关(r = 0.34, p = 0.01) (gydF4y2Ba图7gydF4y2Ba)。gydF4y2Ba

    Correlation between the paracellular permeability of colonic biopsies mounted in Ussing chambers and the mRNA expression of tumour necrosis factor (TNF)-α in patients with quiescent inflammatory bowel disease.
    " data-icon-position="" data-hide-link-title="0">图7gydF4y2Ba
    图7gydF4y2Ba

    paracellular渗透率之间的相关性结肠活检安装在我们室和mRNA表达的肿瘤坏死因子(TNF) -α静止炎性肠道疾病患者。gydF4y2Ba

    讨论gydF4y2Ba

    在目前的研究中,我们报告的小说发现静IBD IBS类似症状的患者有持续的上皮屏障的缺陷,包括套paracellular渗透性增加和变化,类似于那些在IBS患者。此外,我们发现一个重要的关联paracellular渗透率的增加和IBS症状的严重程度。我们还发现,轻度粘膜免疫激活(如TNF-αIELs和表达的增加)更有可能在静止IBD与IBS类似症状,但不是在肠易激综合症。因此,我们的研究结果有力地表明,IBS类似症状的持久性静止IBD相关可能更持续但察觉炎症由于炎症性肠病,而不是“真正的”IBS的共存。gydF4y2Ba

    在目前的研究中,我们证实了大部分静止CD或UC患者(35%到38%)持久ibs类似症状。gydF4y2Ba3gydF4y2BaIBS类似症状的严重程度之间类似的静止IBD和“真实”IBS患者。此外,在静止IBD ibs类似症状的存在与生活质量(QOL)受损有关。gydF4y2Ba

    当确认ibs类似症状普遍IBD患者在缓解期,gydF4y2Ba3gydF4y2Ba本研究表明,ibs类似症状的持续的亚临床和未被发现的IBD相关的活动。事实上,我们的研究结果符合>》gydF4y2Ba等gydF4y2Ba5gydF4y2Ba最近发现了相当高水平的粪便calprotectin,肠道炎症的一个标志,在54/106静止IBD ibs类似症状的患者。在我们的研究中,研究了粘膜炎症免疫细胞计数的盲肠(如IELs和MCs)和通过测量黏膜炎性TNF-α的mRNA表达和分泌的蛋白质进入上层的文化。我们发现增加TNF-αmRNA在基线与TNF-α蛋白表达增加有关,LPS刺激的反应。有趣的是,IELs的数量显著增加在静止的炎症性肠病与IBS患者或控制相比,特别是在静止与IBS类似症状的炎症性肠病。IELs相似的数量之间的“真实”IBS和控制,如前所报道。gydF4y2Ba13gydF4y2Ba此外,MCs的数量显著增加肠易激综合症和静止IBD患者IBS类似症状,表明介质释放的MCs的模式可能是更重要的比绝对细胞数量导致腹痛。此外,TNF-αmRNA表达在活组织检查明显高于静止IBD IBS类似症状的患者相比,那些没有症状或“真正的”IBS和TNF-α的增加与paracellular渗透率的增加。此外,TNF-α分泌高结肠活检与ibs类似症状的病人有炎症性肠病。因此,这些研究结果有力地表明,一个不完整的缓解炎症性肠病的更可能是解释IBS类似症状的出现比“真实”IBS的存在。这些发现也符合先前的研究在IBS患者显示显著增加结肠粘膜的渗透IELs和MCsgydF4y2Ba13gydF4y2Ba,gydF4y2Ba14gydF4y2Ba,gydF4y2Ba31日gydF4y2Ba;生产商大量可溶性介质,包括蛋白酶、组胺和前列腺素,但不促炎细胞因子,如TNF-α。此外,静IBD ibs类似症状的患者有更高的疾病活动,虽然它被认为是在正常范围内。我们的发现应该质疑IBD缓解是否足够使用目前可用的内镜和临床定义工具在临床实践中。综上所述,我们的研究表明,慢性炎症构成合理的潜在解释IBS类似症状的IBD患者在长期的缓解,但这强大的机械的免疫激活的差异之间存在传统肠易激综合症和静止IBD IBS类似症状的重叠。gydF4y2Ba

    肠上皮屏障功能的破坏人类肠道炎症,炎症性肠病的致病因素gydF4y2Ba32gydF4y2Ba而最近在IBS描述。gydF4y2Ba2gydF4y2Ba,gydF4y2Ba33gydF4y2Ba,gydF4y2Ba34gydF4y2Ba我们之前显示的paracellular渗透率结肠活检标本的盲肠在IBS亚型都显著增加,与肠易激综合症的严重程度有关。gydF4y2Ba2gydF4y2Ba这些上皮屏障的缺陷也被报道在IBS-D病人空肠粘膜显示中断顶端连接复杂的完整性与MC激活和临床症状有关。gydF4y2Ba35gydF4y2Ba在目前的研究中,使用相同的方法,患者有肠易激综合症或静止IBD IBS类似症状表现出相似的上皮屏障的破坏程度。有趣的是,肠易激综合症和静止IBD IBS类似症状的患者表现出类似TJ蛋白的表达水平(ZO-1α-catenin和occludin)。因此,我们的研究证实,腹部疼痛/不适的底层基础在肠易激综合症和静止IBD可能是由于“漏水”上皮屏障的存在,可能导致异常的细胞腔的抗原。gydF4y2Ba

    重要的是,我们的研究结果有助于解释上皮破坏肠易激综合症和IBD患者之间的差异。然而,可溶性介质从MCs和增加蛋白水解活性已被证明发挥重要作用在IBS患者的上皮屏障的破坏。gydF4y2Ba36gydF4y2Ba,gydF4y2Ba37gydF4y2Ba促炎症细胞因子TNF-α可能是一个重要的因素,提出了我们的研究结果显示显著TNF-α表达式和IBD患者结肠渗透率之间的联系。我们的数据是按照几个体外和体内实验,支持TNF-α屏障功能的作用。gydF4y2Ba38gydF4y2Ba,gydF4y2Ba39gydF4y2Ba我们的数据,再加上证明TNF-α中和抗体可以在CD患者恢复屏障功能,gydF4y2Ba40gydF4y2Ba表明有公认的临床效益优化治疗与抗炎剂静IBD ibs类似症状的患者。gydF4y2Ba

    虽然大小和变化的性质在套肠易激综合症和静止IBD IBS类似症状相似,这些改变可能以不同的方式影响疾病的结果。事实上,CD患者肠道通透性增加已经发现在随后的冲突的风险更高。gydF4y2Ba33gydF4y2Ba相比之下,IBS患者肠道通透性的增加记录有关只有轻微的激活免疫系统的局部(如肠道粘膜)和全身(如血浆、血清和外周血单核细胞)与肠易激综合症,而不是冲突。显然,相对较弱的肠易激综合症的严重程度与paracellular渗透率之间的相关性表明,其他航线过敏原信号(如transcellular渗透率)可能导致肠易激综合症的症状。最后,是否在IBD患者肠道通透性增加观察胃肠道紊乱的原因或现有的炎症反应的结果仍有待澄清。gydF4y2Ba

    在我们的研究中一个重要的限制需要讨论,澄清我们的研究结果的解释。尤其重要的是要承认外围异常患者中观察到的大量重叠与控制强烈表明,粘膜炎症和上皮屏障破坏并不是唯一的解释ibs类似症状的发生在静止IBD患者。事实上,一系列的核心机制,我们没有测量在当前的研究中,包括心理社会应激、somatisation和应对,是众所周知的因素可能导致症状知觉在肠易激综合症和炎症性肠病。gydF4y2Ba41gydF4y2Ba,gydF4y2Ba42gydF4y2Ba最后,研究IBD患者积极炎症的可能性高于回肠末端不能完全排除在外,尽管全面评估他们的小肠通过视频胶囊或enteroMRI当需要优化的治疗后缓解。gydF4y2Ba

    总之,我们的研究结果表明,静IBD患者IBS类似症状的出现与亚临床的持久性和持续的炎症与结肠paracellular渗透率增加有关,这类似于在肠易激综合症的病人。持久TNF-α在结肠粘膜的表达增加可能导致上皮屏障缺陷与静止IBD腹痛,但不是在肠易激综合症。这些研究结果对优化有重要临床意义的抗炎治疗IBD患者被认为是缓解。gydF4y2Ba

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      。gydF4y2Ba分子机制的肿瘤坏死因子-α调制的肠上皮细胞紧密连接障碍gydF4y2Ba。gydF4y2Ba是杂志Gastrointest肝杂志吗gydF4y2Ba2006年gydF4y2Ba;gydF4y2Ba290年gydF4y2Ba:gydF4y2BaG496gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba504年gydF4y2Ba。gydF4y2Ba
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    脚注gydF4y2Ba

    • 贡献者gydF4y2BaMV-N导致了研究设计,数据分析和解释和修改的手稿。GF-M导致技术支持和采集的数据。HB进行实验。RD参与收购数据和招聘的病人。修订GB参与了手稿。RA参与收购的数据和技术支持。MC s p进行组织学评估。MKT参与我们实验,撰写和修改的手稿。VV参与手稿准备。XH和摩根富林明导致采集的材料支持和耐心的招聘。 TP was involved in the study design, support, manuscript preparation and study supervision.

    • 资金gydF4y2Ba项目医院矫揉造作的倩碧(2007 - 2008)PHRC楚的好。gydF4y2Ba

    • 相互竞争的利益gydF4y2Ba一个也没有。gydF4y2Ba

    • 病人的同意gydF4y2Ba获得的。gydF4y2Ba

    • 伦理批准gydF4y2Ba这项研究是通过“拉西德保护des人的日期为2007年11月6日(07.047°N)。gydF4y2Ba

    • 出处和同行评议gydF4y2Ba不是委托;外部同行评议。gydF4y2Ba