你在这里gydF4y2Ba

条文本gydF4y2Ba

菜单条gydF4y2Ba
NeurogastroenterologygydF4y2Ba
原文gydF4y2Ba
静止性炎症性肠病中的功能性肠症状:上皮屏障破坏和低级别炎症的作用gydF4y2Ba
  1. M Vivinus-NebotgydF4y2Ba1gydF4y2Ba，gydF4y2Ba2gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
  2. G Frin-MathygydF4y2Ba3.gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
  3. H BziouechegydF4y2Ba2gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
  4. R DainesegydF4y2Ba3.gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
  5. G伯纳德gydF4y2Ba1gydF4y2Ba，gydF4y2Ba2gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
  6. R AntygydF4y2Ba3.gydF4y2Ba，gydF4y2Ba4gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
  7. J菲利皮主持gydF4y2Ba3.gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
  8. mc圣保罗教堂gydF4y2Ba5gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
  9. M K TulicgydF4y2Ba2gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
  10. V VerhasseltgydF4y2Ba2gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
  11. X HebuternegydF4y2Ba3.gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
  12. T PichegydF4y2Ba2gydF4y2Ba，gydF4y2Ba3.gydF4y2Ba
  1. 1gydF4y2Ba美国免疫学gydF4y2Ba生物学极点，Hôpital法国尼斯，Université尼斯索菲亚安提波利斯，法国尼斯gydF4y2Ba
  2. 2gydF4y2BaEA 6203, Université德尼斯索菲亚安提波利斯，尼斯，法国gydF4y2Ba
  3. 3.gydF4y2Ba消化与营养学系gydF4y2Ba， Hôpital Archet 2, CHU de Nice, Université de Nice sophie - antipolis，尼斯，法国gydF4y2Ba
  4. 4gydF4y2Ba法国尼斯，中心Méditérrannéen de Médecine Moléculaire，第4组INSERM 895gydF4y2Ba
  5. 5gydF4y2Ba部门组织病理学gydF4y2Ba， Hôpital巴斯德，CHU de Nice, Université de Nice索菲娅-安提波利斯，法国尼斯gydF4y2Ba
  1. 对应到gydF4y2BaThierry Piche教授，消化病学和EA 6203, Hôpital法国尼斯大学Archet 2;gydF4y2Bapiche.t在{}chu-nice.frgydF4y2Ba

摘要gydF4y2Ba

客观的gydF4y2Ba确定结肠屏障缺陷和低级别炎症在静止性炎症性肠病(IBD)中肠易激综合征(IBS)样症状中的作用。gydF4y2Ba

设计gydF4y2Ba收集了51例肠易患、49例静止性肠病(31例克罗恩病(CD)和18例溃疡性结肠炎(UC))患者和27例对照组的盲肠活检。采用Rome III标准和IBS严重程度评分对IBS进行评估。通过测定Ussing腔内活检标本的细胞旁通透性和紧密连接蛋白(ZO-1， α-catenin和occludin) mRNA表达来评估上皮屏障的完整性。通过计数细胞，包括上皮内淋巴细胞(IELs)，嗜酸性粒细胞和肥大细胞，并通过测定活检和培养上清中肿瘤坏死因子(TNF)-α的mRNA和蛋白表达来评估低级别炎症。gydF4y2Ba

结果gydF4y2Ba乳糜泻和UC患者中分别有35.4%和38%出现ibs样症状。与无IBS样症状的静止IBD或对照组相比，伴有IBS样症状的静止IBD和IBS组的细胞旁通透性均显著增加(分别p<0.01)。ZO-1和α-catenin在IBS和伴有IBS样症状的静止IBD中表达明显降低。IELs和TNF-α在伴有IBS样症状的静止IBD中显著升高，但在IBS中无明显升高。gydF4y2Ba

结论gydF4y2Ba在静态IBD中，ibs样症状与持续亚临床炎症相关，与结肠细胞旁通透性增加相关。结肠黏膜中TNF-α的持续增加可能导致了静止IBD中与腹痛相关的上皮屏障缺陷，但在IBS中没有。对于伴有ibs样症状的静止IBD，可考虑优化抗炎治疗。gydF4y2Ba

  • 腹部疼痛gydF4y2Ba
  • 炎症性肠病gydF4y2Ba
  • 肠易激综合症gydF4y2Ba
  • tnfgydF4y2Ba
  • 紧密连接gydF4y2Ba

http://dx.doi.org/10.1136/gutjnl-2012-304066gydF4y2Ba

来自Altmetric.com的统计gydF4y2Ba

    请求的权限gydF4y2Ba

    如果您希望重用这篇文章的任何部分或全部，请使用下面的链接，它将带您访问版权清除中心的RightsLink服务。您将能够快速获得价格和以多种不同方式重用内容的即时许可。gydF4y2Ba

    本研究的意义gydF4y2Ba

    关于这个主题我们已经知道了什么?gydF4y2Ba

    • ibs样症状在静止性IBD患者中很常见。gydF4y2Ba

    • ibs样症状对患者生活质量有负面影响。gydF4y2Ba

    • 有ibs样症状的静止IBD患者粪便钙保护蛋白增加，这是炎症的标志。gydF4y2Ba

    新的发现是什么?gydF4y2Ba

    • 静止期肠易激综合征样症状与持续炎症和上皮屏障破坏有关，这是“真正”肠易激综合征的情况。gydF4y2Ba

    • 结肠黏膜中TNF-α的持续表达增加可能与肠易激综合征样症状IBD中发现的上皮屏障缺陷有关，但在肠易激综合征中没有。gydF4y2Ba

    在可预见的未来，它会对临床实践产生怎样的影响?gydF4y2Ba

    • 这些发现在IBD缓解期患者的抗炎治疗优化方面具有重要的临床后果。gydF4y2Ba

    简介gydF4y2Ba

    炎症性肠病(IBD)，包括溃疡性结肠炎(UC)和克罗恩病(CD)，被认为是由于粘膜免疫系统的激活和肠道菌群对上皮屏障的破坏，这可能受到遗传因素的影响。gydF4y2Ba1gydF4y2Ba，gydF4y2Ba2gydF4y2Ba目前针对IBD的药物开发主要针对通过调节肠道免疫系统控制症状。然而，相当一部分IBD患者在缓解期仍继续遭受腹部疼痛和腹胀的折磨，这与肠易激综合征(IBS)类似(如IBS样症状)。gydF4y2Ba3.gydF4y2Ba一些研究报告称，大约三分之一的UC患者和一半处于缓解期的CD患者出现ibs样症状，但这些症状不能归因于可识别的炎症活动。gydF4y2Ba4gydF4y2Ba

    与静息性IBD相关的IBS样症状是否反映了IBS的同步发生或持续的、但临床上未发现的低级别炎症尚不清楚。今天，许多研究支持粘膜炎症导致感觉运动功能障碍的作用，这可能在粘膜炎症发作已解决后持续存在。在静态IBD患者中，KeohanegydF4y2Ba等gydF4y2Ba5gydF4y2Ba发现了高水平的粪便钙保护蛋白，结肠低级别炎症的替代标记物，这支持了亚临床免疫激活更有可能解释残余腹痛，而不是IBD与“真正的”IBS共存的观点。在有ibs样症状的静止IBD中也有炎症诱导的内脏超敏反应，显示瞬时受体1型(TRPV1)免疫反应性神经纤维增加3.9倍，这与腹痛的严重程度相关。gydF4y2Ba6gydF4y2Ba

    也有越来越多的证据表明，肠易激综合征和肠易激综合征中上皮屏障缺陷(如“漏肠”)对内脏过敏和腹痛的发展有贡献。在IBD和IBS患者的急性炎症和慢性损伤的肠粘膜中，已经有证据表明旁细胞通透性增加。gydF4y2Ba7号到9号gydF4y2Baibs诱导的上皮屏障的破坏与紧密连接(TJ)蛋白的表达改变有关，包括ZO-1和occludin。gydF4y2Ba2 - 10gydF4y2Ba然而，α-连环蛋白(一种定位于粘附连接并与e -钙粘蛋白相关的重要蛋白质)在肠易激综合征中的作用从未被探索过。一些研究表明，临床不活跃的乳糜泻患者小肠的通透性增加，这些患者发病的风险增加。gydF4y2Ba11gydF4y2Ba，gydF4y2Ba12gydF4y2Ba黏膜免疫细胞释放的许多可溶性因子已被证明与这些患者的病理有关。例如，在肠易激综合征患者中，我们和其他人已经证明肥大细胞(MCs)位于粘膜神经附近，它们的分泌介质(胰蛋白酶和组胺)导致上皮通透性和神经功能改变，从而增加腹痛。gydF4y2Ba2gydF4y2Ba，gydF4y2Ba13gydF4y2Ba，gydF4y2Ba14gydF4y2Ba与肠易激综合征相比，几种促炎细胞因子，包括肿瘤坏死因子(TNF)-α，可能是IBD患者TJs分解和肠通透性增加的原因。gydF4y2Ba15—gydF4y2Ba总之，这些数据表明TNF-α可以通过细胞骨骼收缩改变TJ的通透性。gydF4y2Ba19gydF4y2Ba，gydF4y2Ba20.gydF4y2Ba

    确定炎症机制是否导致肠易激综合征症状和在静止性肠易激综合征中观察到的肠易激综合征样症状，对这些患者未来的治疗很重要。因此，我们旨在确定黏膜免疫系统的激活和上皮屏障的破坏对IBD患者在长期缓解期出现ibs样症状的贡献。gydF4y2Ba

    方法gydF4y2Ba

    研究的设计gydF4y2Ba

    在这项于2008年1月至2012年3月进行的前瞻性研究中，我们连续招募了因IBD缓解期(31例CD和18例UC)、IBS (n=51)和健康对照组(n=27)而需要进行结肠镜检查的患者。结肠镜检查了回肠末端，在盲肠取了12个活检标本。大肠准备对所有患者和对照组(即聚乙二醇)是相似的。所有受试者都完成了评估肠易激综合征症状严重程度的问卷。没有人有任何抑郁或焦虑的临床特征。通过测量活检的细胞旁通透性和黏膜TJ蛋白的mRNA表达来评估结肠上皮屏障的完整性。采用免疫化学方法评估粘膜低级别炎症，采用实时定量PCR (qPCR)方法评估TNF-α mRNA表达。gydF4y2Ba

    参与者gydF4y2Ba

    从IBD患者中收集的信息包括疾病程度、病程、当前药物、症状和吸烟状况。当满足以下所有标准时，IBD患者处于缓解状态:(i)医师整体评估(基于病史和体检);(ii) C反应蛋白<10 mg/L，红细胞沉降率<20 mm/h，血小板<450×10gydF4y2Ba12gydF4y2Ba/L和白细胞计数<11×10gydF4y2Ba9gydF4y2Ba/ L;(iii)过去12个月未使用皮质类固醇;(iv) CD活性指数≤150或UC活性指数≤3;(v)结肠镜检查黏膜宏观正常，包括CD患者的回肠末端(梅奥评分=0，克罗恩病内镜炎症评分(CDEIS)≤4)。gydF4y2Ba21gydF4y2Ba，gydF4y2Ba22gydF4y2Ba排除了狭窄疾病或并发CD的患者。同时存在其他疾病(如恶性肿瘤、不稳定心血管、肝脏、肾脏或精神疾病)的患者被排除在外。IBS的罗马III标准gydF4y2Ba23gydF4y2Ba用于定义静息性IBD的ibs样症状，并将其再分为四组:伴有ibs样症状的CD组和不伴有ibs样症状的UC组。gydF4y2Ba3.gydF4y2Ba

    IBS患者根据Rome III标准进行筛选，这些标准基于腹痛和/或不适的存在、排便缓解或与大便频率和一致性的变化有关。症状出现的时间必须超过25%，每天使用布里斯托大便量表(Bristol Stool Scale)进行评估，并在日记中记录10天。根据便秘(IBS- c)、腹泻(IBS- d)或混合症状(IBS- m)的优势确定IBS亚型。这些标准必须在面试前至少存在6个月，并至少持续3个月。在进入研究之前，患者要彻底检查其他器质性疾病。没有IBS受试者是感染后起源(即，IBS症状不是在一次肠胃炎之后开始的)。此外，所有IBS患者在过去6个月内均无胃肠道(GI)感染史。没有人服用消炎药或类固醇。对照组包括无症状患者，他们接受结肠镜检查进行息肉监测。研究对象的临床特征详见gydF4y2Ba表1gydF4y2Ba．gydF4y2Ba

    把这个表:gydF4y2Ba
    表1gydF4y2Ba

    患者(肠易激综合征和静止性肠易激综合征)和对照组的临床特征gydF4y2Ba

    该研究得到了伦理委员会(CCPPRB N°07.047,2007-2008年临床研究项目)的批准，所有患者都给予了书面知情同意。gydF4y2Ba

    肠易激综合征症状的严重程度和生活质量gydF4y2Ba

    每个人都完成了弗朗西斯开发的法国IBS严重程度评分系统gydF4y2Ba等gydF4y2Ba24gydF4y2Ba并用于法国的一大批患者。gydF4y2Ba2gydF4y2Ba，gydF4y2Ba3.gydF4y2Ba调查问卷询问了腹部疼痛和腹胀，以及症状的强度和影响。问卷总分在0 - 500分之间。gydF4y2Ba

    组织学评估gydF4y2Ba

    细胞计数由一个对诊断一无所知的病理学家进行两次，如前所述。gydF4y2Ba13gydF4y2Ba在石蜡包埋的4 μm厚切片上进行组织病理学、形态测量学和免疫组织学检查。简单地说，用预稀释的CD3(1/2小时，IR503)和CD-117(1小时，A4502)小鼠单克隆抗体(1/500)孵育载玻片1小时(Dako Corporation)。切片与次级生物素化抗小鼠兔抗体(Dako StreptABC复合物)孵育，然后与链霉亲和素/辣根过氧化物酶偶联物孵育。对切片进行常规CD-117免疫染色，计算在400×(0.0125 mm)不重叠的三个高功率场(hpfs)内MCs的绝对数量gydF4y2Ba2gydF4y2Ba(奥林巴斯B×41光学显微镜)。病理学家将细胞分为嗜酸性粒细胞或乳腺细胞。上皮内淋巴细胞(IELs)被列举为每100个上皮细胞中的CD3细胞，在至少三个独立切片中计算至少200个细胞后。未包括穿过基底膜的移行淋巴细胞。gydF4y2Ba

    结肠paracellular渗透率gydF4y2Ba

    如前所述，在盲肠测量结肠细胞旁通透性。gydF4y2Ba2gydF4y2Ba，gydF4y2Ba25gydF4y2Ba四份活检标本安装在改装的Ussing chamber (transellab;TBC，巴黎，法国)0.0314厘米gydF4y2Ba2gydF4y2Ba暴露的表面。活组织切片用3ml Ham的营养混合物(Ham的F12谷氨酰胺;持续氧合(95% OgydF4y2Ba2gydF4y2Ba/ 5%股份有限公司gydF4y2Ba2gydF4y2Ba)，保持在37度。15 min的基线或平衡期后，150 μl的根尖培养基被相同体积的荧光素-5.6磺酸(fitc -磺酸;10 mg/mL, 400 D, Invitrogen)。使用荧光计(Tecan Infinite F500;Tecan SA，法国里昂)。荧光值转换为从标准曲线计算的荧光素浓度(ng/mL)。渗透率的值是在180分钟内测量的四个活检的平均值，计算出的个体变异系数小于5%。gydF4y2Ba

    培养活检组织上清中TNF-α的测定gydF4y2Ba

    如前所述，我们从结肠活检组织中制备条件培养基。gydF4y2Ba2gydF4y2Ba，gydF4y2Ba25gydF4y2Ba简单地说，两次结肠活检gydF4y2Ba每gydF4y2Ba患者浸泡在含有1ml Hank's缓冲盐水溶液(HBSS;Invitrogen, Cergy-Pontoise，法国)和持续氧合(95% OgydF4y2Ba2gydF4y2Ba/ 5%股份有限公司gydF4y2Ba2gydF4y2Ba在37°C)。20分钟后，取出溶液，在200℃下离心gydF4y2BaggydF4y2Ba离心过滤器(200 μm, SPIN-X;康宁，纽约，美国)去除细菌成分。保存于-20°C的条件培养基来自同一队列的16个IBS、34个CD、14个UC和7个对照，用于Ussing渗透性测定和qPCR。使用人TNF-α高灵敏度ELISA (eBioscience，维也纳，奥地利)检测条件培养基中TNF-α的含量。实验是重复进行的，并根据制造商的建议进行测试。TNF-α浓度归一化为活检重量，以pg/mg表示。gydF4y2Ba

    为了分析TNF-α对脂多糖(LPS)刺激的反应，我们收集了10例伴有(n=6)或无(n=4) ibs样症状的静止IBD的额外结肠活检。结肠活检组织培养2小时如上所述，添加或不添加LPS 1 ng/mL。gydF4y2Ba26gydF4y2Ba然后收集条件培养基，离心，用ELISA法检测TNF-α。gydF4y2Ba

    定量实时聚合酶链反应gydF4y2Ba

    内镜检查后，立即将4个活检标本转移到含有350µl RLT裂解缓冲液(Qiagen, Maryland, USA)的裂解基质管(Mpbiomedicals, Illkirch, France)中，使用Nucleospin RNAII试剂盒(machery - nagel, Hoerdt, France)提取RNA。根据制造商说明使用高cDNA逆转录试剂盒(Applied Biosystems, California, USA)获得cDNA。DNA模板用特定引物进行扩增，以跨越外显子-内含子连接，以防止基因组DNA的扩增(Invitrogen, Saint Aubin, France)。gydF4y2Ba

    引物序列gydF4y2Ba：gydF4y2Ba

    人体ZO-1, ZO-1_F: CAGTGCCTAAAGCTATTCCTGTGA, ZO-1_R: CTATGGAACTCAGCACGCCC;gydF4y2Ba

    人类闭塞蛋白OCLN_F:GCAGGAAGGTCAAAGAGAACAGA OCLN_R:ATATTCCCTGATCCAGTCCTCCTC;gydF4y2Ba

    人α-连环蛋白CTNNA1_F:AGAGCAAGCTGGATGCTGAAG CTNNA1_R:CCGATGTATTTTTGAGTGGTCCTT;gydF4y2Ba

    人TNF-α， TNF-α _f: ATCTTCTCGAACCCCGAGTGA TNF- a_r: GGAGCTGCCCCTCAGCTT;gydF4y2Ba

    人GAPDH F: ccatcaatgaccccttcatg R: CTTGACGGTGCCATGGAATT人泛素，F: CCGACCACAGTGGCTATGC R:CCTCTTTTAATATCTCCAGGCTTGA;gydF4y2Ba

    人类S6, S6_F: CCAAGCTTATTCAGCGTCTTGTTACTCC S6_R: ccctcgagtccttcattcttggc。gydF4y2Ba

    qPCR分析使用7900HT序列检测系统(Applied Biosystems)和SYBR Green试剂盒(Invitrogen)进行。gydF4y2Ba27gydF4y2Ba，gydF4y2Ba28gydF4y2Ba扩增和定量的结果如下:在50°C下2分钟去除尿嘧啶残基，在95°C下2分钟，然后变性(95°C下15秒)和退火/延伸(60°C下1分钟)40个循环。实验是重复进行的。将四种不同的家务基因(甘油醛-3-磷酸脱氢酶(GADPH)、肌动蛋白(actin)、S6和泛素)的RNA浓度归一化后，测量目标基因的表达，ΔCT(样本)和ΔCT (CTRL)之间的目标基因表达变化表示为高于对照的表达增加一倍。gydF4y2Ba29gydF4y2Ba，gydF4y2Ba30.gydF4y2Ba

    统计分析gydF4y2Ba

    用χgydF4y2Ba2gydF4y2Ba定量变量(中位数、25和75四分位数)采用Kruskal-Wallis和Mann-Whitney非参数检验。渗透率、MCs和IBS严重程度之间的关系是通过线性回归分析得出的先验结论。数据以中值和总范围给出。p值<0.05被认为有统计学意义。gydF4y2Ba

    结果gydF4y2Ba

    在127名被招募的个体中，有51名肠易激综合征患者，49名静止IBD患者(31名CD和18名UC)和27名对照组(gydF4y2Ba表1gydF4y2Ba)．在处于缓解期的IBD患者中，根据预定义的标准，35.4%(11/31)的CD患者和38%(7/18)的UC患者符合IBS诊断的罗马III标准，被认为有IBS样症状。静息性IBD中出现ibs样症状不受IBD治疗性质、疾病程度、自6个月缓解期最后一次复发以来的时间、性别或年龄(数据未显示)的影响。gydF4y2Ba

    患者和对照组的临床特征gydF4y2Ba

    与乳糜泻、UC患者和健康对照组相比，肠易激综合征患者肠易激综合征的严重程度明显更明显(gydF4y2Ba表1gydF4y2Ba)．静息性乳糜泻和UC患者ibs样症状的严重程度无统计学差异(p = 0.1)。文中给出了肠易激综合征症状的严重程度、肠易激综合征亚型以及乳糜泻和UC患者是否存在肠易激综合征样症状gydF4y2Ba图1gydF4y2Ba．gydF4y2Ba

    The severity of irritable bowel symptoms in patients with irritable bowel syndrome (IBS), Crohn's disease (CD) and ulcerative colitis (UC) with or without IBS-like symptoms (n=11 and 20 for CD and n=7 and 11 for UC, respectively) and controls (n=27). IBS-M (n=18), irritable bowel syndrome with mixed symptoms; IBS-D (n=18), irritable bowel syndrome with diarrhoea; IBS-C (n=15), irritable bowel syndrome with constipation. **p<0.01 and *p<0.05 versus controls, ap=0.003 versus CD IBS −, bp<0.05 versus IBS-M, IBS-D, IBS-C, cp=0.005 versus UC IBS −.
    " data-icon-position="" data-hide-link-title="0">图1gydF4y2Ba
    图1gydF4y2Ba

    肠易激综合征(IBS)、克罗恩病(CD)和溃疡性结肠炎(UC)伴有或不伴有IBS样症状(CD患者n=11和20,UC患者n=7和11)和对照组(n=27)的肠易激症状严重程度。IBS-M (n=18)，肠易激综合征伴混合症状;IBS-D (n=18)，肠易激综合征伴腹泻;IBS-C (n=15)，肠易激综合征伴便秘。**p<0.01， *p<0.05gydF4y2Ba一个gydF4y2Bap=0.003 vs . CD IBS−，gydF4y2BabgydF4y2Bap<0.05与IBS-M、IBS-D、IBS-C、gydF4y2BacgydF4y2Bap=0.005 vs . UC IBS−。gydF4y2Ba

    有ibs样症状的乳糜泻患者的乳糜泻活性指数明显高于无ibs样症状的乳糜泻患者(95 (54-150)vs 84 (27-118)， p=0.03)。伴有ibs样症状的UC患者的UC活性指数高于无ibs样症状的UC患者(1.2 (0.9 - 2)vs 0.9 (0.2-1.6)， p=0.01)。gydF4y2Ba

    无论是乳糜泻还是UC, ibs样症状的严重程度都不受疾病程度或疾病持续时间的影响(数据未显示)。gydF4y2Ba

    上皮屏障的完整性gydF4y2Ba

    IBS组细胞旁通透性(60(29-229)ng/mL)明显高于对照组(38(3-95)ng/mL，gydF4y2BapgydF4y2BaIBS亚型间差异无统计学意义(IBS- m亚型72(31-198)，IBS- d亚型57(34-152)，IBS- c亚型62(29-229)ng/mL, p=NS) (gydF4y2Ba图2gydF4y2Ba)．有ibs样症状的IBD患者细胞旁通透性明显高于无ibs样症状的IBD患者(74(38-98)vs 46(27-72) ng/mL, p=0.04;UC组86例(36-124)vs 53例(28-81)，p=0.03。有IBS样症状的IBD患者和IBS患者细胞旁通透性值增加相似(gydF4y2Ba图2gydF4y2Ba)．相比之下，无ibs样症状的IBD患者与健康对照组相比，具有相似的细胞旁通透性。肠易激综合征(IBS)、CD (r=0.44, p=0.01)和UC (r=0.50, p=0.03)患者的胞旁通透性与IBS严重程度评分显著正相关(r=0.42, p=0.002) (gydF4y2Ba图3gydF4y2Ba)．gydF4y2Ba

    Paracellular permeability (ng/mL) of caecal biopsies in patients with irritable bowel syndrome (IBS), Crohn's disease (CD) and ulcerative colitis (UC) with or without IBS-like symptoms (n=11 and 20 for CD and n=7 and 11 for UC, respectively) and controls (n=27). The paracellular permeability corresponds to the flux of fluorescein-5.6 sulfonic acid (FITC-sulfonic acid;10 mg/mL, 400 D, Invitrogen) through biopsy specimens mounted in Ussing chambers. IBS-M (n=18), irritable bowel syndrome with mixed symptoms; IBS-D (n=18), irritable bowel syndrome with diarrhoea; IBS-C (n=15), irritable bowel syndrome with constipation; *p<0.01 versus controls, **p<0.05 versus controls. ap=0.04 versus CD IBS −, bp=0.03 versus UC IBS −.
    " data-icon-position="" data-hide-link-title="0">图2gydF4y2Ba
    图2gydF4y2Ba

    肠易激综合征(IBS)、克罗恩病(CD)和溃疡性结肠炎(UC)伴或不伴IBS样症状(CD患者n=11和20,UC患者n=7和11)和对照组(n=27)的盲肠活检的旁细胞通透性(ng/mL)。细胞旁通透性与荧光素-5.6磺酸(fitc -磺酸;10 mg/mL, 400 D, Invitrogen)通过穿刺室安装的活检标本的通量相对应。IBS-M (n=18)，肠易激综合征伴混合症状;IBS-D (n=18)，肠易激综合征伴腹泻;IBS-C (n=15)，肠易激综合征伴便秘;*p<0.01 vs对照，**p<0.05 vs对照。gydF4y2Ba一个gydF4y2Bap=0.04与CD IBS−相比，gydF4y2BabgydF4y2Bap=0.03 vs . UC IBS−。gydF4y2Ba

    Correlation between the paracellular permeability of colonic biopsies mounted in Ussing chambers and the severity of irritable bowel syndrome (IBS) symptoms in patients with IBS, Crohn's disease (CD) and ulcerative colitis (UC).
    " data-icon-position="" data-hide-link-title="0">图3gydF4y2Ba
    图3gydF4y2Ba

    Ussing腔内结肠活检的细胞旁通透性与IBS、克罗恩病(CD)和溃疡性结肠炎(UC)患者肠易激综合征(IBS)症状严重程度之间的相关性gydF4y2Ba

    与对照组相比，IBS和IBD患者ZO-1和α-catenin mRNA表达明显降低。这种下降在有ibs样症状的IBD患者中更为明显(gydF4y2Ba图4gydF4y2Ba)．与对照组相比，IBD和IBS组occludin mRNA表达明显降低，而有无IBS样症状患者之间无明显差异(gydF4y2Ba图4gydF4y2Ba)．gydF4y2Ba

    mRNA expression of the tight junction proteins (ZO-1, α-catenin and occludin) in patients with irritable bowel syndrome (IBS), Crohn's disease (CD) and ulcerative colitis (UC) with or without IBS-like symptoms (n=11 and 20 for CD and n=7 and 11 for UC, respectively) and controls (n=27). IBS-M (n=18), irritable bowel syndrome with mixed symptoms; IBS-D (n=18), irritable bowel syndrome with diarrhoea; IBS-C, irritable bowel syndrome with constipation (n=15). **p<0.01 versus controls. *p<0.05 versus controls. ap<0.05 versus CD IBS +, bp<0.05 versus UC IBS +.
    " data-icon-position="" data-hide-link-title="0">图4gydF4y2Ba
    图4gydF4y2Ba

    肠易激综合征(IBS)、克罗恩病(CD)和溃疡性结肠炎(UC)伴或不伴IBS样症状患者(CD组分别为11和20例，UC组分别为7和11例)和对照组(n=27例)中紧密连接蛋白(ZO-1、α-连环蛋白和occludin)的mRNA表达IBS-M (n=18)，肠易激综合征伴混合症状;IBS-D (n=18)，肠易激综合征伴腹泻;IBS-C，肠易激综合征伴便秘(n=15)。* * p < 0.01与控制。* p < 0.05与控制。gydF4y2Ba一个gydF4y2Bap<0.05与CD IBS +相比，gydF4y2BabgydF4y2Bap<0.05 vs UC IBS +。gydF4y2Ba

    粘膜慢性炎症gydF4y2Ba

    细胞计数gydF4y2Ba

    组织学结果已提交gydF4y2Ba表2gydF4y2Ba．IBS组(12.0(9-17 n/hpf)、CD组(12.0(4-16 n/hpf)或UC组(11.5(5-15 n/hpf)) MCs数量显著高于对照组(6.0(2-9)n/hpf, p<0.001)。在CD或UC患者中，有或无ibs样症状的患者之间MCs的数量无显著差异。与IBS (7.5(4-12) n/hpf, p分别<0.001)和对照组(5.0(3-12)n/hpf, p分别<0.001)相比，CD组(13.0(5-23)n/hpf)和UC组(13.0(5-25)n/hpf)的IELs数量显著高于IBS组(7.5(4-12)n/hpf, p分别<0.001)。在CD和UC患者中，IELs的数量在ibs样症状患者中显著增加。UC患者嗜酸性粒细胞数量明显高于对照组(15(5-19)vs 12(5-14) n/hpf, p=0.01)。gydF4y2Ba

    把这个表:gydF4y2Ba
    表2gydF4y2Ba

    肠易激综合征、静止乳糜泻或UC患者及对照组结肠粘膜活检标本中的细胞炎症gydF4y2Ba

    TNF-α mRNA和蛋白质gydF4y2Ba

    图5gydF4y2Ba显示肠易激综合征亚型及根据CD和UC患者是否存在肠易激综合征样症状，TNF-α mRNA和蛋白表达情况。伴有ibs样症状的静止IBD患者mRNA TNF-α表达明显高于无CD(7.0(1.2-25)倍vs 1.8(0.1-20)倍，p=0.0001;8.6(2.9-23) vs UC增加2.3(0.1-5)倍，p=0.004) (gydF4y2Ba图5gydF4y2BaA). IBS患者和对照组之间TNF-α mRNA的表达相似。在CD或UC患者中，TNF-α mRNA的表达不受疾病程度或病程的影响(数据未显示)。gydF4y2Ba

    (A) Tumour necrosis factor (TNF)-α mRNA expression in colonic biopsies from patients with irritable bowel syndrome (IBS), Crohn's disease (CD) or ulcerative colitis (UC) with or without IBS-like symptoms. IBS-M, irritable bowel syndrome with mixed symptoms; IBS-D, irritable bowel syndrome with diarrhoea; IBS-C, irritable bowel syndrome with constipation. (B) TNF-α concentration in the supernatant of colonic biopsies from patients with IBS, CD or UC with or without IBS-like symptoms. TNF-α mRNA and protein expression was similar for IBS patients and controls. **p<0.01 and *p=0.03 versus IBS-M, IBS-D, IBS-C and controls.
    " data-icon-position="" data-hide-link-title="0">图5gydF4y2Ba
    图5gydF4y2Ba

    (A)肠易激综合征(IBS)、克罗恩病(CD)或溃疡性结肠炎(UC)伴或不伴IBS样症状患者结肠活检中肿瘤坏死因子(TNF)-α mRNA的表达。IBS-M，肠易激综合征，混合症状;IBS-D，肠易激综合征伴腹泻;IBS-C，肠易激综合征伴便秘。(B)肠易激综合征、乳糜泻或UC患者有或无肠易激综合征样症状的结肠活检上清中TNF-α浓度。肠易激综合征患者和对照组的TNF-α mRNA和蛋白表达相似。**p<0.01， *p=0.03与IBS-M、IBS-D、IBS-C和对照组比较。gydF4y2Ba

    从16例IBS患者、34例CD患者、27例UC患者和7例对照组的活检培养中测定了TNF-α蛋白的表达。数据显示，在伴有ibs样症状的静止IBD患者中，TNF-α表达趋于较高(gydF4y2Ba图5gydF4y2BaB)，与mRNA和蛋白表达呈正相关(r=0.35, p<0.01)。gydF4y2Ba

    由于相关性较弱，我们还在另外10名缓解期IBD患者(5名CD和5名UC)的队列中测试了TNF-α对LPS刺激的响应，10人中有6人有ibs样症状。在没有LPS刺激的情况下测定的TNF-α水平显示出与第一个队列观察到的相同的趋势，有ibs样症状的患者的活组织检查分泌的TNF-α水平较高(gydF4y2Ba图6gydF4y2Ba)．LPS刺激后，有ibs样症状的患者TNF-α反应显著升高(p<0.01) (gydF4y2Ba图6gydF4y2Ba)．CD和UC之间没有显著差异，尽管样本量低(数据未显示)。gydF4y2Ba

    Concentration of tumour necrosis factor (TNF)-α secreted by colonic biopsies from 10 additional patients with quiescent inflammatory bowel disease (five Crohn's disease and five ulcerative colitis) with or without IBS-like symptoms (n=6 and 4, respectively) in response to lipopolysaccharide (1 ng/mL) stimulation. The graph displays the median and the distribution of individual values. The results were normalised to the weight of biopsies and are expressed in pg/mL/mg.
    " data-icon-position="" data-hide-link-title="0">图6gydF4y2Ba
    图6gydF4y2Ba

    另外10例静止性炎症性肠病(5例克罗恩病和5例溃疡性结肠炎)患者在脂多糖(1ng /mL)刺激下，有或无ibs样症状(n=6和4)的结肠活检所分泌的肿瘤坏死因子(TNF)-α浓度。该图显示了个体值的中位数和分布。结果归一化为活检组织的重量，以pg/mL/mg表示。gydF4y2Ba

    在静止IBD患者中，TNF-α mRNA表达与细胞旁通透性呈正相关(r=0.34, p=0.01) (gydF4y2Ba图7gydF4y2Ba)．gydF4y2Ba

    Correlation between the paracellular permeability of colonic biopsies mounted in Ussing chambers and the mRNA expression of tumour necrosis factor (TNF)-α in patients with quiescent inflammatory bowel disease.
    " data-icon-position="" data-hide-link-title="0">图7gydF4y2Ba
    图7gydF4y2Ba

    静息性炎症性肠病患者Ussing腔结肠活检旁细胞通透性与肿瘤坏死因子(TNF)-α mRNA表达的相关性gydF4y2Ba

    讨论gydF4y2Ba

    在目前的研究中，我们报告了一项新的发现，具有IBS样症状的静止IBD患者具有持续性上皮屏障缺陷，包括增加的细胞旁通透性和TJs的改变，这与在IBS患者中看到的类似。此外，我们发现细胞旁通透性的增加与肠易激综合征症状的严重程度之间存在显著的关联。我们还发现轻度粘膜免疫激活(如IELs和TNF-α表达增加)更可能与静止IBD中的IBS样症状相关，但在IBS中没有。因此，我们的研究结果有力地表明，静止IBD中IBS样症状的持续存在可能更多地与IBD导致的持续但无法检测到的炎症有关，而不是“真正的”IBS共存。gydF4y2Ba

    在目前的研究中，我们证实了相当大比例的静止乳糜泻或UC患者(35% - 38%)有持续性ibs样症状。gydF4y2Ba3.gydF4y2Ba静息性肠易激综合征和“真正的”肠易激综合征患者之间肠易激综合征样症状的严重程度相似。此外，静止期IBD中出现ibs样症状与生活质量(QOL)受损相关。gydF4y2Ba

    虽然证实肠易激综合征样症状在缓解期肠易激综合征患者中很常见，gydF4y2Ba3.gydF4y2Ba该研究表明ibs样症状与持续的亚临床和未检测到的IBD活性有关。事实上，我们的发现与基奥汉的发现是一致的gydF4y2Ba等gydF4y2Ba5gydF4y2Ba他们最近在54/106名有ibs样症状的静止IBD患者中发现了显著的高水平粪便钙保护蛋白，这是肠道炎症的标志。在我们的研究中，通过计数盲肠中的免疫细胞(如IELs和MCs)和测量促炎TNF-α的黏膜mRNA表达以及蛋白在培养上清中的分泌来研究黏膜炎症。我们观察到TNF-α mRNA的增加与基线和LPS刺激反应时TNF-α蛋白表达的增加有关。有趣的是，与IBS患者或对照组相比，静止IBD中IELs的数量显著增加，特别是在伴有IBS样症状的静止IBD中。如前所述，“真正的”肠易激综合征和对照组之间的IELs数量相似。gydF4y2Ba13gydF4y2Ba此外，在IBS和伴有IBS样症状的静止IBD患者中，MCs的数量显著增加，这表明MCs释放的介质模式可能比绝对细胞数量更重要。此外，与无症状或“真正”IBS患者相比，有IBS样症状的静止IBD患者活检中TNF-α mRNA表达显著升高，TNF-α的增加与细胞旁通透性的增加相关。此外，在伴有ibs样症状的IBD患者的结肠活检中，TNF-α分泌更高。因此，这些发现强烈表明，肠易激综合征的不完全缓解更有可能由肠易激综合征样症状的存在而不是“真正的”肠易激综合征的存在来解释。这些发现也与之前对IBS患者的研究一致，即IELs和MCs对结肠黏膜的浸润明显增加gydF4y2Ba13gydF4y2Ba，gydF4y2Ba14gydF4y2Ba，gydF4y2Ba31gydF4y2Ba；产生大量的可溶性介质，包括蛋白酶、组胺和前列腺素，但不产生促炎细胞因子，如TNF-α。此外，有ibs样症状的静止IBD患者的疾病活动性明显更高，尽管被认为在正常范围内。因此，我们的研究结果应该质疑，在临床实践中，使用目前可用的内窥镜和临床工具是否可以充分定义IBD缓解。综上所述，我们的研究表明，低级别炎症构成了长期缓解期IBD患者IBS样症状的一个可能的潜在解释，但在传统IBS和IBS样症状与静止IBD重叠之间存在强烈的免疫激活机制差异。gydF4y2Ba

    肠上皮屏障的破坏是人类肠道炎症的一个特征，也是IBD的一个致病因素gydF4y2Ba32gydF4y2Ba最近在IBS中有描述。gydF4y2Ba2gydF4y2Ba，gydF4y2Ba33gydF4y2Ba，gydF4y2Ba34gydF4y2Ba我们先前的研究表明，在所有IBS亚型中，盲肠结肠活检标本的细胞旁通透性显著增加，并与IBS的严重程度相关。gydF4y2Ba2gydF4y2Ba这些上皮屏障缺陷也在IBS-D患者空肠黏膜中被报道，显示出与MC激活和临床症状相关的根尖连接复合体完整性中断。gydF4y2Ba35gydF4y2Ba在本研究中，使用相同的方法，肠易激综合征或伴有肠易激综合征样症状的静止性肠易激综合征患者显示出相似程度的上皮屏障破坏。有趣的是，IBS和有IBS样症状的静止IBD患者均表现出相似水平的TJ蛋白(ZO-1， α-catenin和occludin)表达。因此，我们的研究证实，肠易激综合征和静止性肠易激综合征患者腹痛/不适的潜在基础可能是由于存在“渗漏”的上皮屏障，可能导致异常暴露于腔内抗原。gydF4y2Ba

    重要的是，我们的发现有助于解释肠易激综合征和IBD患者在上皮破坏方面的差异。然而，来自MCs的可溶性介质和蛋白水解活性的增加已被证明在肠易激综合征患者的上皮屏障破坏中发挥关键作用。gydF4y2Ba36gydF4y2Ba，gydF4y2Ba37gydF4y2Ba促炎TNF-α细胞因子可能是一个重要的因素，我们的研究结果显示，在IBD患者中TNF-α表达和结肠通透性之间存在显著的关联。我们的数据与一些体外和体内实验一致，这些实验支持TNF-α在屏障功能中的作用。gydF4y2Ba38gydF4y2Ba，gydF4y2Ba39gydF4y2Ba我们的数据，以及TNF-α中和抗体可以恢复乳糜泻患者的屏障功能的证明，gydF4y2Ba40gydF4y2Ba建议对有ibs样症状的静止性IBD患者优化抗炎药物治疗有假定的临床益处。gydF4y2Ba

    尽管肠易激综合征和伴有肠易激综合征样症状的静止性肠易激综合征患者TJs改变的大小和性质相似，但这些改变可能以不同的方式影响疾病的结局。事实上，肠通透性增加的乳糜泻患者被发现有更高的后续发作风险。gydF4y2Ba33gydF4y2Ba相比之下，肠易激综合征患者的肠通透性增加只与局部(如肠黏膜)和全身(如血浆、血清和外周血单个核细胞)免疫系统的轻度激活有关，而与肠易激综合征的发作无关。显然，肠易激综合征严重程度与细胞旁通透性之间相对较弱的相关性表明，其他过敏原信号传导途径(如跨细胞通透性)可能导致肠易激综合征症状。最后，在IBD患者中观察到的肠通透性增加是胃肠道疾病的原因还是已有炎症反应的结果仍有待澄清。gydF4y2Ba

    我们的研究有一个重要的局限性需要讨论，以便澄清对我们研究结果的解释。尤其重要的是，与对照组相比，在患者中观察到的外周异常有大量重叠，这强烈表明粘膜炎症和上皮屏障破坏并不是静止性IBD患者出现ibs样症状的唯一解释。事实上，包括心理社会压力、躯体化和应对在内的一些核心机制，都是众所周知的可能影响IBS和IBD症状感知的因素，但我们在当前的研究中没有测量这些机制。gydF4y2Ba41gydF4y2Ba，gydF4y2Ba42gydF4y2Ba最后，研究IBD患者回肠末端以上活动性炎症的可能性不能完全排除，尽管通过视频胶囊或enteroMRI对他们的小肠进行了彻底评估，在缓解前需要优化治疗。gydF4y2Ba

    总之，我们的研究结果表明，静息性IBD患者中出现IBS样症状与亚临床和持续炎症的持续有关，炎症与结肠旁细胞通透性增加有关，这与在IBS患者中看到的类似。结肠黏膜中TNF-α表达的持续增加可能导致了静止IBD中与腹痛相关的上皮屏障缺陷，但在IBS中没有。这些发现对于缓解期IBD患者抗炎治疗的优化具有重要的临床意义。gydF4y2Ba

    参考文献gydF4y2Ba

    1. ↵gydF4y2Ba
      1. 柯林斯gydF4y2BaSMgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
      2. PichegydF4y2BaTgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
      3. RampalgydF4y2BaPgydF4y2Ba
      ．gydF4y2Ba炎症在肠易激综合症中的假定作用gydF4y2Ba．gydF4y2Ba肠道gydF4y2Ba2001gydF4y2Ba；gydF4y2Ba49gydF4y2Ba：gydF4y2Ba743gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba5gydF4y2Ba．gydF4y2Ba
      OpenUrlgydF4y2Ba 免费的gydF4y2Ba全文gydF4y2Ba
    2. ↵gydF4y2Ba
      1. PichegydF4y2BaTgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
      2. 芭芭拉gydF4y2BaGgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
      3. 《gydF4y2BaPgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
      4. 等gydF4y2Ba
      ．gydF4y2Ba肠易激综合征患者结肠肠屏障完整性受损:可溶性介质的参与gydF4y2Ba．gydF4y2Ba肠道gydF4y2Ba2009gydF4y2Ba；gydF4y2Ba58gydF4y2Ba：gydF4y2Ba196gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba201gydF4y2Ba．gydF4y2Ba
      OpenUrlgydF4y2Ba 摘要gydF4y2Ba/gydF4y2Ba免费的gydF4y2Ba全文gydF4y2Ba
    3. ↵gydF4y2Ba
      1. PichegydF4y2BaTgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
      2. DucrottegydF4y2BaPgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
      3. 萨贝德gydF4y2BaJMgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
      4. 等gydF4y2Ba
      ．gydF4y2Ba功能性肠症状对静止性克罗恩病和肠易激综合征患者生活质量和疲劳的影响gydF4y2Ba．gydF4y2BaNeurogastroenterol MotilgydF4y2Ba2010gydF4y2Ba；gydF4y2Ba22gydF4y2Ba：gydF4y2Ba626gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Bae174gydF4y2Ba．gydF4y2Ba
      OpenUrlgydF4y2Ba CrossRefgydF4y2Ba PubMedgydF4y2Ba
    4. ↵gydF4y2Ba
      1. 哈尔平gydF4y2BaSJgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
      2. 福特gydF4y2Ba交流gydF4y2Ba
      ．gydF4y2Ba炎症性肠病中符合肠易激综合征标准的症状患病率:系统综述和荟萃分析gydF4y2Ba．gydF4y2Ba是杂志gydF4y2Ba2012gydF4y2Ba；gydF4y2Ba107gydF4y2Ba：gydF4y2Ba1474gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba82gydF4y2Ba．gydF4y2Ba
      OpenUrlgydF4y2Ba CrossRefgydF4y2Ba PubMedgydF4y2Ba
    5. ↵gydF4y2Ba
      1. >》gydF4y2BaJgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
      2. O’mahonygydF4y2BaCgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
      3. O’mahonygydF4y2BalgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
      4. 等gydF4y2Ba
      ．gydF4y2Ba炎症性肠病患者的肠易激综合征型症状:隐匿性炎症的真实关联或反映?gydF4y2Ba是杂志gydF4y2Ba2010gydF4y2Ba；gydF4y2Ba105gydF4y2Ba：gydF4y2Ba1788年,1789年gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba94gydF4y2Ba．gydF4y2Ba
      OpenUrlgydF4y2Ba
    6. ↵gydF4y2Ba
      1. 阿克巴gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
      2. YiangougydF4y2BaYgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
      3. 铣刀盘gydF4y2BaPgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
      4. 等gydF4y2Ba
      ．gydF4y2BaTRPV1受体在伴有或不伴有腹痛的静止性炎症性肠病中的表达不同gydF4y2Ba．gydF4y2Ba肠道gydF4y2Ba2010gydF4y2Ba；gydF4y2Ba59gydF4y2Ba：gydF4y2Ba767gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba74gydF4y2Ba．gydF4y2Ba
      OpenUrlgydF4y2Ba 摘要gydF4y2Ba/gydF4y2Ba免费的gydF4y2Ba全文gydF4y2Ba
    7. ↵gydF4y2Ba
      1. 萨利姆gydF4y2BaSYgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
      2. SoderholmgydF4y2BaJDgydF4y2Ba
      ．gydF4y2Ba肠屏障破坏在炎症性肠病中的重要性gydF4y2Ba．gydF4y2BaInflamm肠说gydF4y2Ba2011gydF4y2Ba；gydF4y2Ba17gydF4y2Ba：gydF4y2Ba362gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba81gydF4y2Ba．gydF4y2Ba
      OpenUrlgydF4y2Ba CrossRefgydF4y2Ba PubMedgydF4y2Ba 网络的科学gydF4y2Ba
    8. ↵gydF4y2Ba
      1. GecsegydF4y2BaKgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
      2. 过韩国gydF4y2BaRgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
      3. 血清gydF4y2BaTgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
      4. 等gydF4y2Ba
      ．gydF4y2Ba腹泻-肠易激综合征和非活动性溃疡性结肠炎患者的肠漏gydF4y2Ba．gydF4y2Ba消化gydF4y2Ba2012gydF4y2Ba；gydF4y2Ba85gydF4y2Ba：gydF4y2Ba40gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba6gydF4y2Ba．gydF4y2Ba
      OpenUrlgydF4y2Ba CrossRefgydF4y2Ba PubMedgydF4y2Ba 网络的科学gydF4y2Ba
    9. ↵gydF4y2Ba
      1. 周gydF4y2Ba问gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
      2. 张gydF4y2BaBgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
      3. 凡尔纳gydF4y2BaGNgydF4y2Ba
      ．gydF4y2Ba肠易激综合征的肠膜通透性和过敏性gydF4y2Ba．gydF4y2Ba疼痛gydF4y2Ba2009gydF4y2Ba；gydF4y2Ba146gydF4y2Ba：gydF4y2Ba41gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba6gydF4y2Ba．gydF4y2Ba
      OpenUrlgydF4y2Ba CrossRefgydF4y2Ba PubMedgydF4y2Ba 网络的科学gydF4y2Ba
    10. ↵gydF4y2Ba
      1. Bertiaux-VandaelegydF4y2BaNgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
      2. YoumbagydF4y2Ba某人gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
      3. BelmontegydF4y2BalgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
      4. 等gydF4y2Ba
      ．gydF4y2Ba紧密连接蛋白在肠易激综合征患者中的表达和细胞分布随疾病亚型的不同而发生改变gydF4y2Ba．gydF4y2Ba是杂志gydF4y2Ba2011gydF4y2Ba；gydF4y2Ba106gydF4y2Ba：gydF4y2Ba2165gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba73gydF4y2Ba．gydF4y2Ba
      OpenUrlgydF4y2Ba CrossRefgydF4y2Ba PubMedgydF4y2Ba
    11. ↵gydF4y2Ba
      1. D 'IncagydF4y2BaRgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
      2. 迪利奥gydF4y2BaVgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
      3. CorraogydF4y2BaGgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
      4. 等gydF4y2Ba
      ．gydF4y2Ba肠通透性试验作为克罗恩病临床病程的预测指标gydF4y2Ba．gydF4y2Ba是杂志gydF4y2Ba1999gydF4y2Ba；gydF4y2Ba94gydF4y2Ba：gydF4y2Ba2956gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba60gydF4y2Ba．gydF4y2Ba
      OpenUrlgydF4y2Ba CrossRefgydF4y2Ba PubMedgydF4y2Ba 网络的科学gydF4y2Ba
    12. ↵gydF4y2Ba
      1. 阿诺特gydF4y2BaIDgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
      2. 金石gydF4y2BaKgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
      3. 戈什gydF4y2Ba年代gydF4y2Ba
      ．gydF4y2Ba不活动性克罗恩病肠通透性异常预示复发gydF4y2Ba．gydF4y2BaScand杂志gydF4y2Ba2000gydF4y2Ba；gydF4y2Ba35gydF4y2Ba：gydF4y2Ba1163gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba9gydF4y2Ba．gydF4y2Ba
      OpenUrlgydF4y2Ba CrossRefgydF4y2Ba PubMedgydF4y2Ba 网络的科学gydF4y2Ba
    13. ↵gydF4y2Ba
      1. PichegydF4y2BaTgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
      2. 圣保罗教堂gydF4y2BaMCgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
      3. DainesegydF4y2BaRgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
      4. 等gydF4y2Ba
      ．gydF4y2Ba肠易激综合征患者结肠黏膜肥大细胞和细胞数与疲劳和抑郁相关gydF4y2Ba．gydF4y2Ba肠道gydF4y2Ba2008gydF4y2Ba；gydF4y2Ba57gydF4y2Ba：gydF4y2Ba468gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba73gydF4y2Ba．gydF4y2Ba
      OpenUrlgydF4y2Ba 摘要gydF4y2Ba/gydF4y2Ba免费的gydF4y2Ba全文gydF4y2Ba
    14. ↵gydF4y2Ba
      1. 芭芭拉gydF4y2BaGgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
      2. StanghellinigydF4y2BaVgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
      3. 德乔治•gydF4y2BaRgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
      4. 等gydF4y2Ba
      ．gydF4y2Ba肠易激综合征患者结肠神经附近激活的肥大细胞与腹痛相关gydF4y2Ba．gydF4y2Ba胃肠病学gydF4y2Ba2004gydF4y2Ba；gydF4y2Ba126gydF4y2Ba：gydF4y2Ba693gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba702gydF4y2Ba．gydF4y2Ba
      OpenUrlgydF4y2Ba CrossRefgydF4y2Ba PubMedgydF4y2Ba 网络的科学gydF4y2Ba
    15. ↵gydF4y2Ba
      1. 萨利姆gydF4y2BaSYgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
      2. SoderholmgydF4y2BaJDgydF4y2Ba
      ．gydF4y2Ba肠屏障破坏在炎症性肠病中的重要性gydF4y2Ba．gydF4y2BaInflamm肠说gydF4y2Ba2011gydF4y2Ba；gydF4y2Ba17gydF4y2Ba：gydF4y2Ba362gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba81gydF4y2Ba．gydF4y2Ba
      OpenUrlgydF4y2Ba CrossRefgydF4y2Ba PubMedgydF4y2Ba 网络的科学gydF4y2Ba
    16. ↵gydF4y2Ba
      1. ZeissiggydF4y2Ba年代gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
      2. BojarskigydF4y2BaCgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
      3. BuergelgydF4y2BaNgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
      4. 等gydF4y2Ba
      ．gydF4y2Ba肿瘤坏死因子α抗体治疗对活动性克罗恩病上皮细胞凋亡和屏障修复的调节作用gydF4y2Ba．gydF4y2Ba肠道gydF4y2Ba2004gydF4y2Ba；gydF4y2Ba53gydF4y2Ba：gydF4y2Ba1295gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba302gydF4y2Ba．gydF4y2Ba
      OpenUrlgydF4y2Ba 摘要gydF4y2Ba/gydF4y2Ba免费的gydF4y2Ba全文gydF4y2Ba
    17. ↵gydF4y2Ba
      1. SoderholmgydF4y2BaJDgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
      2. StreutkergydF4y2BaCgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
      3. 杨gydF4y2Ba个人电脑gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
      4. 等gydF4y2Ba
      ．gydF4y2Ba肿瘤坏死因子介导的克罗恩病回肠中蛋白抗原的上皮吸收增加gydF4y2Ba．gydF4y2Ba肠道gydF4y2Ba2004gydF4y2Ba；gydF4y2Ba53gydF4y2Ba：gydF4y2Ba1817gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba24gydF4y2Ba．gydF4y2Ba
      OpenUrlgydF4y2Ba 摘要gydF4y2Ba/gydF4y2Ba免费的gydF4y2Ba全文gydF4y2Ba
    18. ↵gydF4y2Ba
      1. 海勒gydF4y2BaFgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
      2. 弗洛里安gydF4y2BaPgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
      3. BojarskigydF4y2BaCgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
      4. 等gydF4y2Ba
      ．gydF4y2Ba白细胞介素-13是溃疡性结肠炎中影响上皮紧密连接、细胞凋亡和细胞恢复的关键效应因子Th2gydF4y2Ba．gydF4y2Ba胃肠病学gydF4y2Ba2005gydF4y2Ba；gydF4y2Ba129gydF4y2Ba：gydF4y2Ba550gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba64gydF4y2Ba．gydF4y2Ba
      OpenUrlgydF4y2Ba CrossRefgydF4y2Ba PubMedgydF4y2Ba 网络的科学gydF4y2Ba
    19. ↵gydF4y2Ba
      1. 妈gydF4y2Ba泰gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
      2. BoivingydF4y2Ba妈gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
      3. 叶gydF4y2BaDgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
      4. 等gydF4y2Ba
      ．gydF4y2BaTNF-{α}调节Caco-2的机制。肠上皮紧密连接屏障:肌球蛋白轻链激酶蛋白表达的作用gydF4y2Ba．gydF4y2Ba胃肠肝脏物理gydF4y2Ba2005gydF4y2Ba；gydF4y2Ba288gydF4y2Ba：gydF4y2BaG422gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba30.gydF4y2Ba．gydF4y2Ba
      OpenUrlgydF4y2Ba 摘要gydF4y2Ba/gydF4y2Ba免费的gydF4y2Ba全文gydF4y2Ba
    20. ↵gydF4y2Ba
      1. 叶gydF4y2BaDgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
      2. 妈gydF4y2Ba我gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
      3. 妈gydF4y2Ba泰gydF4y2Ba
      ．gydF4y2Ba肿瘤坏死因子- α调节肠上皮紧密连接屏障的分子机制gydF4y2Ba．gydF4y2Ba胃肠肝脏物理gydF4y2Ba2006gydF4y2Ba；gydF4y2Ba290gydF4y2Ba：gydF4y2BaG496gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba504gydF4y2Ba．gydF4y2Ba
      OpenUrlgydF4y2Ba 摘要gydF4y2Ba/gydF4y2Ba免费的gydF4y2Ba全文gydF4y2Ba
    21. ↵gydF4y2Ba
      1. 施罗德gydF4y2Ba千瓦gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
      2. 屈里曼gydF4y2BaWJgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
      3. IlstrupgydF4y2BaDMgydF4y2Ba
      ．gydF4y2Ba口服5-氨基水杨酸包衣治疗轻度至中度活动性溃疡性结肠炎。一项随机研究gydF4y2Ba．gydF4y2BaN英语J医学gydF4y2Ba1987gydF4y2Ba；gydF4y2Ba317gydF4y2Ba：gydF4y2Ba1625gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba9gydF4y2Ba．gydF4y2Ba
      OpenUrlgydF4y2Ba CrossRefgydF4y2Ba PubMedgydF4y2Ba 网络的科学gydF4y2Ba
    22. ↵gydF4y2Ba
      1. 玛丽gydF4y2Ba司法院gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
      2. 莫迪里阿尼gydF4y2BaRgydF4y2Ba
      ．gydF4y2Ba克罗恩病严重程度的内窥镜指数的开发和验证:一项前瞻性多中心研究管消化炎性疾病治疗研究小组gydF4y2Ba．gydF4y2Ba肠道gydF4y2Ba1989gydF4y2Ba；gydF4y2Ba30.gydF4y2Ba：gydF4y2Ba983gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba9gydF4y2Ba．gydF4y2Ba
      OpenUrlgydF4y2Ba 摘要gydF4y2Ba/gydF4y2Ba免费的gydF4y2Ba全文gydF4y2Ba
    23. ↵gydF4y2Ba
      1. LongstrethgydF4y2Ba女朋友gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
      2. 汤普森gydF4y2Ba工作组gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
      3. 崔氏gydF4y2BaWDgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
      4. 等gydF4y2Ba
      ．gydF4y2Ba胃肠功能紊乱gydF4y2Ba．gydF4y2Ba胃肠病学gydF4y2Ba2006gydF4y2Ba；gydF4y2Ba130gydF4y2Ba：gydF4y2Ba1480gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba91gydF4y2Ba．gydF4y2Ba
      OpenUrlgydF4y2Ba CrossRefgydF4y2Ba PubMedgydF4y2Ba 网络的科学gydF4y2Ba
    24. ↵gydF4y2Ba
      1. 弗朗西斯gydF4y2BaCYgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
      2. 莫里斯gydF4y2BaJgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
      3. 沃威尔gydF4y2BaPJgydF4y2Ba
      ．gydF4y2Ba肠易激综合征严重程度评分系统:监测肠易激综合征及其进展的一种简单方法gydF4y2Ba．gydF4y2Ba食物药物杂志gydF4y2Ba1997gydF4y2Ba；gydF4y2Ba11gydF4y2Ba：gydF4y2Ba395gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba402gydF4y2Ba．gydF4y2Ba
      OpenUrlgydF4y2Ba CrossRefgydF4y2Ba PubMedgydF4y2Ba 网络的科学gydF4y2Ba
    25. ↵gydF4y2Ba
      1. Vivinus-NebotgydF4y2Ba米gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
      2. DainesegydF4y2BaRgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
      3. AntygydF4y2BaRgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
      4. 等gydF4y2Ba
      ．gydF4y2Ba过敏性因子组合可加重腹泻性肠易激综合征:屏障缺陷和肥大细胞的作用gydF4y2Ba．gydF4y2Ba是杂志gydF4y2Ba2012gydF4y2Ba；gydF4y2Ba107gydF4y2Ba：gydF4y2Ba75gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba81gydF4y2Ba．gydF4y2Ba
      OpenUrlgydF4y2Ba CrossRefgydF4y2Ba PubMedgydF4y2Ba
    26. ↵gydF4y2Ba
      1. 西gydF4y2Ba妈gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
      2. 昆斯gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba
      ．gydF4y2Ba脓毒症的内毒素耐受:浓度依赖性的增加或抑制LPS预处理引起的巨噬细胞TNF分泌gydF4y2Ba．gydF4y2BaJ创伤gydF4y2Ba2008gydF4y2Ba；gydF4y2Ba65gydF4y2Ba：gydF4y2Ba893gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba8gydF4y2Ba．gydF4y2Ba
      OpenUrlgydF4y2Ba CrossRefgydF4y2Ba PubMedgydF4y2Ba
    27. ↵gydF4y2Ba
      1. BonomegydF4y2BaTgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
      2. 李gydF4y2Ba司法院gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
      3. 公园gydF4y2Ba直流gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
      4. 等gydF4y2Ba
      ．gydF4y2Ba卵巢浆液性低恶性潜能、低级别和高级别肿瘤的表达谱gydF4y2Ba．gydF4y2Ba癌症ResgydF4y2Ba2005gydF4y2Ba；gydF4y2Ba65gydF4y2Ba：gydF4y2Ba10602gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba12gydF4y2Ba．gydF4y2Ba
      OpenUrlgydF4y2Ba 摘要gydF4y2Ba/gydF4y2Ba免费的gydF4y2Ba全文gydF4y2Ba
    28. ↵gydF4y2Ba
      1. Vivinus-NebotgydF4y2Ba米gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
      2. RoussellegydF4y2BaPgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
      3. BreittmayergydF4y2Ba摩根大通gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
      4. 等gydF4y2Ba
      ．gydF4y2Ba成熟的人胸腺细胞在层膜蛋白-5上迁移，金属蛋白酶-14活化，CD44裂解gydF4y2Ba．gydF4y2BaJ ImmunolgydF4y2Ba2004gydF4y2Ba；gydF4y2Ba172gydF4y2Ba：gydF4y2Ba1397gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba406gydF4y2Ba．gydF4y2Ba
      OpenUrlgydF4y2Ba 摘要gydF4y2Ba/gydF4y2Ba免费的gydF4y2Ba全文gydF4y2Ba
    29. ↵gydF4y2Ba
      1. LivakgydF4y2BaKJgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
      2. SchmittgengydF4y2Ba道明gydF4y2Ba
      ．gydF4y2Ba利用实时定量PCR和2(-Delta Delta C(T))分析相关基因表达数据gydF4y2Ba．gydF4y2Ba方法的方法gydF4y2Ba2001gydF4y2Ba；gydF4y2Ba25gydF4y2Ba：gydF4y2Ba402gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba8gydF4y2Ba．gydF4y2Ba
      OpenUrlgydF4y2Ba CrossRefgydF4y2Ba
    30. ↵gydF4y2Ba
      1. WakkachgydF4y2Ba一个gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
      2. 弗尔涅gydF4y2BaVgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
      3. 布朗gydF4y2Ba摩根大通gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
      4. 等gydF4y2Ba
      ．gydF4y2Ba在体内诱导耐受和T调节1细胞分化的树突状细胞的特性gydF4y2Ba．gydF4y2Ba免疫力gydF4y2Ba2003gydF4y2Ba；gydF4y2Ba18gydF4y2Ba：gydF4y2Ba605gydF4y2Ba．gydF4y2Ba
      OpenUrlgydF4y2Ba CrossRefgydF4y2Ba PubMedgydF4y2Ba 网络的科学gydF4y2Ba
    31. ↵gydF4y2Ba
      1. 查德威克gydF4y2BaVSgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
      2. 陈gydF4y2BaWgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
      3. 蜀gydF4y2BaDgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
      4. 等gydF4y2Ba
      ．gydF4y2Ba肠易激综合征中黏膜免疫系统的激活gydF4y2Ba．gydF4y2Ba胃肠病学gydF4y2Ba2002gydF4y2Ba；gydF4y2Ba122gydF4y2Ba：gydF4y2Ba1778gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba83gydF4y2Ba．gydF4y2Ba
      OpenUrlgydF4y2Ba CrossRefgydF4y2Ba PubMedgydF4y2Ba 网络的科学gydF4y2Ba
    32. ↵gydF4y2Ba
      1. 萨利姆gydF4y2BaSYgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
      2. SoderholmgydF4y2BaJDgydF4y2Ba
      ．gydF4y2Ba肠屏障破坏在炎症性肠病中的重要性gydF4y2Ba．gydF4y2BaInflamm肠说gydF4y2Ba2011gydF4y2Ba；gydF4y2Ba17gydF4y2Ba：gydF4y2Ba362gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba81gydF4y2Ba．gydF4y2Ba
      OpenUrlgydF4y2Ba CrossRefgydF4y2Ba PubMedgydF4y2Ba 网络的科学gydF4y2Ba
    33. ↵gydF4y2Ba
      1. TornblomgydF4y2BaHgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
      2. 林德伯格gydF4y2BaGgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
      3. 尼伯格gydF4y2BaBgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
      4. 等gydF4y2Ba
      ．gydF4y2Ba空肠全层活检显示肠易激综合征患者有炎症和肠神经病变gydF4y2Ba．gydF4y2Ba胃肠病学gydF4y2Ba2002gydF4y2Ba；gydF4y2Ba123gydF4y2Ba：gydF4y2Ba1972gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba9gydF4y2Ba．gydF4y2Ba
      OpenUrlgydF4y2Ba CrossRefgydF4y2Ba PubMedgydF4y2Ba 网络的科学gydF4y2Ba
    34. ↵gydF4y2Ba
      1. 芭芭拉gydF4y2BaGgydF4y2Ba
      ．gydF4y2Ba肠易激综合征中的粘膜屏障缺陷。谁没关门?gydF4y2Ba是杂志gydF4y2Ba2006gydF4y2Ba；gydF4y2Ba101gydF4y2Ba：gydF4y2Ba1295gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba8gydF4y2Ba．gydF4y2Ba
      OpenUrlgydF4y2Ba CrossRefgydF4y2Ba PubMedgydF4y2Ba 网络的科学gydF4y2Ba
    35. ↵gydF4y2Ba
      1. 马丁内斯gydF4y2BaCgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
      2. 洛沃gydF4y2BaBgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
      3. PigraugydF4y2Ba米gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
      4. 等gydF4y2Ba
      ．gydF4y2Ba腹泻为主的肠易激综合征:空肠上皮屏障结构异常的器质性疾病gydF4y2Ba．gydF4y2Ba肠道gydF4y2Ba2012gydF4y2Ba；gydF4y2Ba62gydF4y2Ba：gydF4y2Ba1160gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba8gydF4y2Ba．gydF4y2Ba
      OpenUrlgydF4y2Ba PubMedgydF4y2Ba
    36. ↵gydF4y2Ba
      1. 就gydF4y2BaBgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
      2. 维克尼gydF4y2BaRgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
      3. CremongydF4y2BaCgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
      4. 等gydF4y2Ba
      ．gydF4y2Ba肠易激综合征患者结肠粘膜介质激发肠胆碱能运动神经元gydF4y2Ba．gydF4y2BaNeurogastroenterol MotilgydF4y2Ba2012gydF4y2Ba；gydF4y2Ba24gydF4y2Ba：gydF4y2Ba118gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Bae570gydF4y2Ba．gydF4y2Ba
      OpenUrlgydF4y2Ba
    37. ↵gydF4y2Ba
      1. AnnahazigydF4y2Ba一个gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
      2. GecsegydF4y2BaKgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
      3. DabekgydF4y2Ba米gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
      4. 等gydF4y2Ba
      ．gydF4y2Ba腹泻性肠易激综合征和溃疡性结肠炎患者的粪便蛋白酶对小鼠内脏敏感性有相反的作用gydF4y2Ba．gydF4y2Ba疼痛gydF4y2Ba2009gydF4y2Ba；gydF4y2Ba144gydF4y2Ba：gydF4y2Ba209gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba17gydF4y2Ba．gydF4y2Ba
      OpenUrlgydF4y2Ba CrossRefgydF4y2Ba PubMedgydF4y2Ba 网络的科学gydF4y2Ba
    38. ↵gydF4y2Ba
      1. 穆林gydF4y2BaJMgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
      2. 劳克林gydF4y2BaKVgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
      3. MaranogydF4y2Ba连续波gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
      4. 等gydF4y2Ba
      ．gydF4y2Ba肿瘤坏死因子诱导的肾(LLC-PK1)经上皮通透性增加的调节gydF4y2Ba．gydF4y2Ba是杂志gydF4y2Ba1992gydF4y2Ba；gydF4y2Ba263gydF4y2Ba：gydF4y2BaF915gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba24gydF4y2Ba．gydF4y2Ba
      OpenUrlgydF4y2Ba
    39. ↵gydF4y2Ba
      1. MaranogydF4y2Ba连续波gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
      2. 刘易斯gydF4y2BaSAgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
      3. GarulacangydF4y2Ba拉gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
      4. 等gydF4y2Ba
      ．gydF4y2Ba肿瘤坏死因子- α增加了通过CACO-2 BBE(人类肠道épithelial细胞系)紧密连接的钠和氯电导gydF4y2Ba．gydF4y2BaJ会员gydF4y2Ba1998gydF4y2Ba；gydF4y2Ba161gydF4y2Ba：gydF4y2Ba263gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba74gydF4y2Ba．gydF4y2Ba
      OpenUrlgydF4y2Ba CrossRefgydF4y2Ba PubMedgydF4y2Ba 网络的科学gydF4y2Ba
    40. ↵gydF4y2Ba
      1. SuenaertgydF4y2BaPgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
      2. BulteelgydF4y2BaVgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
      3. LemmensgydF4y2BalgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
      4. 等gydF4y2Ba
      ．gydF4y2Ba抗肿瘤坏死因子治疗可恢复克罗恩病的肠道屏障gydF4y2Ba．gydF4y2Ba是杂志gydF4y2Ba2002gydF4y2Ba；gydF4y2Ba97gydF4y2Ba：gydF4y2Ba2000gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba4gydF4y2Ba．gydF4y2Ba
      OpenUrlgydF4y2Ba CrossRefgydF4y2Ba PubMedgydF4y2Ba 网络的科学gydF4y2Ba
    41. ↵gydF4y2Ba
      1. BonazgydF4y2Ba提单gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
      2. 伯恩斯坦gydF4y2BaCNgydF4y2Ba
      ．gydF4y2Ba炎症性肠病的脑-肠相互作用gydF4y2Ba．gydF4y2Ba胃肠病学gydF4y2Ba2013gydF4y2Ba；gydF4y2Ba144gydF4y2Ba：gydF4y2Ba36gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba49gydF4y2Ba．gydF4y2Ba
      OpenUrlgydF4y2Ba CrossRefgydF4y2Ba PubMedgydF4y2Ba
    42. ↵gydF4y2Ba
      1. AzpirozgydF4y2BaFgydF4y2Ba，gydF4y2Ba
      2. BouingydF4y2Ba米gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
      3. 卡米尔gydF4y2Ba米gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
      4. 等gydF4y2Ba
      ．gydF4y2Ba肠易激综合征和功能障碍的过敏机制gydF4y2Ba．gydF4y2BaNeurogastroenterol MotilgydF4y2Ba2007gydF4y2Ba；gydF4y2Ba19gydF4y2Ba（gydF4y2Ba1 5gydF4y2Ba)：gydF4y2Ba62gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba88gydF4y2Ba．gydF4y2Ba
      OpenUrlgydF4y2Ba CrossRefgydF4y2Ba PubMedgydF4y2Ba 网络的科学gydF4y2Ba

    脚注gydF4y2Ba

    • 贡献者gydF4y2BaMV-N参与了研究设计、数据分析以及稿件的解释和修改。GF-M为技术支持和数据采集做出了贡献。HB进行实验。RD参与了数据的获取和患者的招募。GB参与了手稿的修改。RA参与了数据的获取和技术支持。MC S-P进行组织学评估。MKT参与了Ussing的实验，写作和修改手稿。VV参与了稿件的准备。XH和JF为获得物质支持和招募患者做出了贡献。 TP was involved in the study design, support, manuscript preparation and study supervision.

    • 资金gydF4y2Ba尼斯医学研究所临床研究项目主任(PHRC 2007-2008)。gydF4y2Ba

    • 相互竞争的利益gydF4y2Ba一个也没有。gydF4y2Ba

    • 病人的同意gydF4y2Ba获得的。gydF4y2Ba

    • 伦理批准gydF4y2Ba2007年11月6日“Comité de protecnes”批准了该研究(N°07.047)。gydF4y2Ba

    • 来源和同行评审gydF4y2Ba不是委托;外部同行评议。gydF4y2Ba