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摘要
客观的COVID-19共病与预后不良有关。登记数据显示肝硬化患者可能处于高风险。然而，目前尚缺乏肝硬化+COVID-19患者与单纯COVID-19患者和单纯肝硬化患者的结果比较。本研究的目的就是进行这些比较。
设计对肝硬化+COVID-19住院患者与仅患有COVID-19和仅患有肝硬化的年龄/性别匹配的患者进行了多中心研究。比较了COVID-19和肝硬化的特征、器官衰竭和急性-慢性肝衰竭(ACLF)的发展以及死亡率(住院患者死亡+临终关怀)。
结果37例肝硬化+COVID-19患者与来自7个地点的108例COVID-19患者和127例肝硬化患者进行了匹配。种族相似。肝硬化+COVID-19患者的死亡率高于COVID-19患者(30% vs 13%， p=0.03)，但在肝硬化+COVID-19患者与肝硬化患者之间无明显差异(30% vs 20%， p=0.16)。肝硬化+COVID-19患者与仅患有COVID-19的患者具有相同的呼吸道症状、胸部表现以及重症监护病房转移和通气率。肝硬化+COVID-19患者Charlson共病指数较差(CCI 6.5±3.1 vs 3.3±2.5,p<0.001)，胃肠道症状较低，乳酸含量较高。与肝硬化+COVID-19患者相比，单纯肝硬化患者有更高的肝硬化相关并发症、最大终末期肝病模型(MELD)评分和更低的BiPAP/通气要求，但CCI和ACLF率相似。在整个组中，CCI (OR 1.23, 95% CI 1.11至1.37,p<0.0001)是多变量回归中唯一预测死亡率的变量。
结论在这项北美同期纳入的多中心研究中，年龄/性别匹配的肝硬化+COVID-19患者的死亡率与单纯肝硬化患者相似，但高于单纯COVID-19患者。在整个匹配队列中，CCI是唯一独立的死亡率预测因子。
- 肝硬化
- 肝硬化
- 慢性肝病
- 脓毒症
- 传染性疾病
本文在2019冠状病毒病大流行期间或由BMJ另行确定之前，可根据BMJ的网站条款和条件免费使用。阁下可使用、下载及列印文章作任何合法及非商业用途(包括文字及数据挖掘)，但须保留所有版权声明及商标。
https://bmj.com/coronavirus/usage数据来自Altmetric.com
本研究的意义
关于这个问题我们已经知道了什么?
COVID-19与合并症患者的死亡率较高相关。
COVID-19是否会增加肝硬化和并发症住院患者的死亡率尚不清楚。
新的发现是什么?
在北美多中心的经验中，肝硬化和COVID-19住院患者的死亡风险高于仅感染COVID-19的住院患者。
然而，肝硬化+COVID-19住院患者的死亡风险并不显著高于肝硬化但无COVID-19住院患者。
因COVID-19住院的肝硬化患者更有可能出现与病毒感染相关的并发症，而不是仅在肝硬化患者中观察到的与肝硬化相关的并发症。
肝硬化+COVID-19患者与单纯COVID-19患者相比，更不容易出现胃肠道症状。
在可预见的未来，它会对临床实践产生怎样的影响?
在COVID-19患者中，基础性肝硬化应被视为高危共病。
当肝硬化和COVID-19感染患者住院时，不应忽视肝硬化并发症的预防和早期治疗。
尽管发生了这次大流行，但不应阻止没有COVID-19的肝硬化患者寻求基本医疗护理。
简介
在世界范围内，导致COVID-19的严重急性呼吸系统综合征冠状病毒感染与高死亡率相关。1虽然主要表现和死亡率由肺部受累介导，但由于固有的免疫功能障碍和肠-肝轴改变，肝硬化被认为是重症COVID-19的高危共病。2COVID-19背景下肝硬化患者的登记数据表明，预后不良与近40%的死亡率有关，3 4主要与肺部有关，其次是肝脏相关的原因。在这些登记数据中，死亡率随着肝硬化的严重程度而增加，在有肝移植背景的患者中，这种风险恶化。5然而，由于缺乏将这些数据与患有肝硬化但没有COVID-19的患者以及患有COVID-19且没有晚期肝病的患者进行比较的分母，因此很难假设肝硬化严重结局的风险增加。一项基于人群的索赔数据分析显示，肝硬化与不良结果有关，这主要基于计费数据。6因此，就死亡率和急性-慢性肝衰竭(ACLF)发展而言，COVID-19对肝硬化患者住院结局的影响尚不清楚。包括比较有肝硬化和无COVID-19对照人群的研究有限。7 8
因此，我们研究的目的是确定COVID-19对住院肝硬化患者的影响，将其与在北美几个中心同时住院的肝硬化但没有COVID-19和无肝硬化的COVID-19患者进行匹配。
患者与方法
我们回顾了所有中心在2020年3月23日至5月21日期间所有covid -19阳性病例和所有肝硬化患者的所有非选择性住院治疗。肝硬化是通过既往肝活检、明确的肝失代偿证据、肝结节的放射学证据和/或门脉高压特征或慢性肝病患者静脉曲张的内镜证据来诊断的。根据当地特定部位诊断方案，COVID-19的诊断需要鼻咽拭子阳性。肝硬化+COVID-19患者组与单纯COVID-19患者组和单纯肝硬化患者组(肝硬化无COVID-19)在年龄和性别方面的匹配比例分别为1:2和1:5。我们最初的目标是在每个位点将肝硬化+COVID-19与其他两组以1:5的比例匹配。由于在研究期间，不同地点的COVID-19病例数量存在很大的变异性，年龄和性别匹配必须改变，范围为1:2至1:5。我们排除了接受过实体器官移植、感染过艾滋病毒以及肝硬化或COVID-19诊断不明确的受试者。对于在此期间多次入院的患者，只对第一次入院的患者进行分析。
记录的数据是人口统计数据;共病情况和Charlson共病指数(CCI);入院原因、住院疗程，包括与COVID-19相关的并发症，以及肝硬化引起的并发症(视情况而定);ACLF发生;以及住院治疗的结果9ACLF是根据北美终末期肝病研究联盟(NACSELD)标准定义的。7 10数据输入安全的REDCap站点，将肝硬化+COVID-19患者组与无肝硬化的COVID-19患者组和无COVID-19肝硬化患者组进行方差、χ分析2测试和Kruskal-Wallis测试。肝硬化合并COVID-19患者与单纯肝硬化患者、单纯COVID-19患者进行χ比较2t检验和Fisher精确检验使用全队列住院患者死亡率的多变量二元逻辑回归，使用在单变量分析中p<0.10水平显著的变量进行。变量输入包括年龄、性别、种族、种族、COVID-19状态、肝硬化状态、CCI和其他共病情况。
患者和公众参与
没有病人或公众参与。
结果
图1显示了队列与三个组的匹配。肝硬化+COVID-19的队列包括37例患者，127例仅患有肝硬化，108例仅患有COVID-19。
患者招募和配型流程图。
学科特点
各组间年龄、性别、种族及民族无差异(表1)．两组间心血管和呼吸系统共病情况相似，但仅肝硬化患者高血压率较低。与其他组相比，仅肝硬化患者目前吸烟和饮酒的比例也更高。与仅患有COVID-19的患者相比，无论是否患有COVID-19，肝硬化患者的CCI均显著升高。在37名肝硬化+COVID-19患者中，10名来自弗吉尼亚联邦大学(VCU)， 9名来自耶鲁大学，7名来自华盛顿，6名来自费城，2名来自多伦多和中弗吉尼亚退伍军人医疗保健系统，1名来自梅奥诊所。
医院课程详情
我们发现，与单纯肝硬化组相比，肝硬化+COVID-19患者的机械通气率、BiPAP使用、中央静脉导管放置和重症监护病房(ICU)转移(表2)．肝硬化+COVID-19组的BiPAP使用率也高于单独使用COVID-19的组。与肝硬化+COVID-19组相比，单纯肝硬化患者的III/IV级HE发生率更高，终末期肝病模型(MELD)评分更高，需要更多的内窥镜手术，包括静脉曲张束带和大容量穿刺。与单纯感染covid -19的患者相比，两组肝硬化患者的白蛋白和血清钠水平均较低，而乳酸和血清肌酐水平均较高，但两组之间没有特异性差异。NACSELD-ACLF在两个肝硬化组之间相似。仅肝硬化组的3例患者在住院期间进行了移植，并被视为存活。
COVID-19细节
所有患者均根据当地制定的标准使用鼻咽拭子进行诊断，所有仅感染COVID-19的患者以及大多数肝硬化+COVID-19患者因与COVID-19有关的症状入院(n= 33,89%)。其余4例肝硬化+COVID-19患者均在入院2天内确诊。最常见的症状是呼吸道疾病，但如图所示表3在美国，肝硬化+COVID-19患者与未出现COVID-19的患者相比，更不容易出现胃肠道症状。伴有或不伴有肝硬化的COVID-19患者的胸部影像学表现相似(表3)．与单纯肝硬化患者相比，无论肝硬化与否，COVID-19患者的胸部影像学显示更多磨玻璃样混浊和肺炎(在线补充表S1)，与单纯肝硬化相比更多。三组间胸腔积液和肺水肿的发生率相当，而单纯肝硬化患者的胸部成像正常的比例更高。慢性肾脏疾病和肾脏替代疗法的发生率在所有组中相似。伴有肝硬化和无肝硬化的COVID-19患者使用的抗生素模式相似，主要是β -内酰胺类抗生素、大环内酯类抗生素和万古霉素(联机补充表S2)．肝硬化+COVID-19患者和仅使用COVID-19的患者比例相似，他们使用非甾体抗炎药、对乙酰氨基酚、氯喹/羟氯喹和开放标签瑞德西韦。与肝硬化+COVID-19患者相比，仅患有COVID-19的患者参加安慰剂对照试验的比例更高。
死亡率回归
在单变量分析中，只有年龄、性别和CCI对住院患者死亡率有显著影响。仅肝硬化、仅COVID-19、高血压和参与临床试验均不显著。多变量分析显示，CCI越高，死亡率越高(OR 1.23, 95% CI 1.11 - 1.37, p<0.0001)。
讨论
我们的多中心经验表明，年龄和性别匹配的肝硬化+COVID-19患者与仅患有COVID-19的患者相比死亡率更高，但这一比率并不显著高于仅患有肝硬化的患者。大多数COVID-19+肝硬化患者入院时伴有呼吸道疾病，与仅入院的COVID-19患者相比，需要的呼吸和重症监护率相似。相比之下，同期入院的肝硬化患者则需要治疗肝硬化相关并发症。
这些发现建立在多个病例系列和登记数据的基础上，这些数据表明肝硬化患者发展为COVID-19的总体预后较差，并将其与来自COVID-19和肝硬化队列的对照组进行比较。3 4 11COVID-19的集中时间框架和专用控制以及与肝硬化单独比较是该分析的关键优势。
尽管肝硬化患者的死亡率(无论是否感染COVID-19)在统计学上相似，但从肝病严重程度的角度来看，两个队列存在差异。肝硬化和COVID-19患者MELD评分较低，肝脏疾病并发症发生率较低。因此，COVID-19可能导致了肝硬化患者的死亡率，与肝硬化和无COVID-19患者相比，他们需要机械通气和双水平气道正压(BiPAP)的比例更高，这进一步支持了这一点。虽然在一项以退伍军人为中心的基于人群的研究中，肝硬化患者的住院率有所下降，但出现紧急问题的肝硬化患者继续接受住院治疗。12在COVID-19大流行期间，可能只有病情最严重的肝硬化患者入院，增加的感染对他们的病程没有影响。与北美的历史经验相比，我们的肝硬化人群的ACLF率更高，这证实了这一点，并重申需要进行同期比较，而不是依赖于历史死亡率。7
我们的研究结果表明，与肝硬化+COVID-19患者相比，单纯肝硬化患者更有可能入院并接受肝硬化特异性干预治疗，如大容量穿刺、静脉曲张扎带和发展为III/IV级肝性脑病。尽管可能的隔离协议可能会限制这些病例的接收，除非紧急情况。肝硬化相关生化参数如白蛋白、钠和肌酐在两个肝硬化亚组中同样受损。重要的是，ACLF率相似，可能是由于单纯肝硬化患者出现更多III/IV级肝性脑病和肝衰竭，MELD评分峰值更高，而COVID-19+肝硬化组出现更高的休克和呼吸衰竭率。最终，肝硬化组中相似的结果以及相似的ACLF和ACLF相关的死亡率再次表明，因非选择性原因住院的肝硬化患者固有的主要死亡风险。
另一方面，肝硬化+COVID-19患者的死亡率高于单纯COVID-19患者。有趣的是，肝硬化+COVID-19患者在呼吸道症状和并发症方面的表现与单纯COVID-19患者基本相同，基线时高血压率更高。COVID-19合并肝硬化患者的ICU转院率、中央静脉置入率和机械通气率与单纯COVID-19患者相似。值得注意的是，在所有组中，慢性肾脏疾病和肾脏替代疗法的发生率相似。这一点值得关注，因为已知COVID-19患者和肝硬化患者均有较高的肾功能障碍发生率，或表现为新事件和/或高死亡风险。出乎意料的是，两组之间急性肾损伤(AKI)的发生率和与AKI相关的死亡率相当相似，与既往肝硬化和COVID-19文献相比相对较低。13日14对肝硬化+COVID-19患者提供更多BiPAP是有趣的，因为它可能意味着试图避免插管，通常是肝硬化死亡的前兆。由于肌减少症和呼吸偏移不良、腹水抬高膈肌和胸腔积液等因素导致的基线肺“损害”可能是BiPAP高使用率的其他原因。15日16尽管做出了这些努力，肝硬化+COVID-19患者的死亡人数仍高于仅感染COVID-19的患者。肝硬化+COVID-19患者的血清乳酸含量较高可能意味着更严重的厌氧环境，这已被证明与肝硬化的高死亡率有关。17因此，较低的肝脏储备和较差的CCI可导致较高的死亡率。事实上，唯一重要的死亡率预测指标是CCI。这些发现将一项已发表的基于索赔的研究，即与仅患有COVID-19的患者相比，肝硬化+COVID-19患者的死亡风险更高，扩展到多地点、单独策划的环境。6
虽然我们的大多数covid -19阳性患者要么在入院时被诊断出来，要么在入院后2天内被诊断出来，但表现往往各不相同。根据我们的经验，肝硬化+COVID-19患者可能出现相似的呼吸、味觉/嗅觉和心血管症状，但胃肠道症状的发生率相对较低。3 4 18虽然原因尚不清楚，但人们可以推测，这些差异可能是由于肝硬化患者在基线时固有的更高的胃肠道症状率。19使用乳果糖也可能掩盖肝硬化患者的这些预示COVID-19的症状。
由于我们根据肝硬化+COVID-19组匹配了年龄和性别，因此这些位点的补充组中符合这些标准的患者数量各不相同。此外，这些患者在已发表的COVID-19和肝硬化文献中具有代表性，即使包括这一时期入院的所有患者，这些发现也不太可能改变。肝硬化+COVID-19组的较高死亡率支持了这样的立场，即除特别纳入肝硬化+COVID-19患者的试验外，应将此类患者排除在所有试验之外。预后的其他决定因素，如种族和种族，也均匀分布，大多数共病条件。20.虽然与肝硬化+COVID-19组相比，更多的COVID-19单独组患者参加了临床试验，但不太可能产生重大影响，因为这些是安慰剂对照，而且大多数正在试验的药物的疗效相对较低。此外，将肝硬化患者系统性地排除在大多数治疗试验之外，可能对结果有影响，也可能没有。考虑到COVID-19对肝脏生化测试的影响，我们还只关注已在门诊诊断的肝硬化，而不是更广泛的慢性肝病诊断，这使得住院期间难以诊断慢性非肝硬化肝病。21
该研究的优势包括患有肝硬化但没有COVID-19的对照组和患有COVID-19但没有肝硬化的组，以便更好地描述COVID-19对肝硬化患者的影响。此外，这是一项多中心研究，涉及在传染病和肝病学方面具有高水平专业知识的中心。患者在同一时期住院，以更好地了解COVID-19的影响。该研究的弱点包括肝硬化+COVID-19患者数量相对较少。为此，我们的观察需要在更大的队列中进行验证。此外，当对COVID-19有有效治疗时，肝硬化+COVID-19组的死亡率甚至可能高于单独的COVID-19组，因为肝硬化患者可能会被拒绝接受这种治疗，直到证明肝硬化的安全性。
我们在这项多中心研究中得出结论，在肝硬化背景下因COVID-19住院的患者的住院死亡率与仅因肝硬化入院的患者相似，但高于因COVID-19无肝硬化入院的患者。因此，必须认识到，肝硬化住院患者本身就具有与COVID-19无关的高死亡风险。患有肝硬化但未感染COVID-19的患者，如需住院治疗，应在当地协议允许的情况下住院。11另一个重要的观察结果是，在这段短暂的随访期间，未感染肝硬化队列中的3名患者接受了肝移植，这是一个有利的观察结果，尽管医院在大流行期间的政策发生了变化，但仍进行了肝移植。最后，这些数据对于解释肝硬化背景下COVID-19的风险很重要。虽然我们的数据表明，COVID-19不会显著增加肝硬化的死亡风险，但这一发现需要在更大的队列中进一步评估。此外，在未来，肝硬化+COVID-19组的死亡率可能比单纯COVID-19组更高，因为这些患者可能会被拒绝接受潜在有效的药物治疗，直到肝硬化的安全性得到证明。与此同时，不应阻止肝硬化患者在本次大流行期间寻求基本医疗护理。
脚注
调整通知这篇文章在Online First发表后已被更正。作者的名字Scott W Biggins已被更正。
贡献者JSB, GG-T, SB, PSK, FW和KRR制定了项目的概念，并帮助收集和数据可视化，以及起草和审查手稿;SMcG负责REDCap数据库。SM、JS、MP、MC、AF、RdRR、JW、AO、CT、SD参与数据录入。
资金作者没有从任何公共、商业或非营利部门的资助机构宣布对这项研究的具体资助。
相互竞争的利益没有宣布。
患者和公众参与患者和/或公众未参与本研究的设计、实施、报告或传播计划。
患者发表同意书不是必需的。
伦理批准该方案已获得所有机构审查委员会(ID BAJAJ0015)的批准。
出处和同行评审不是委托;外部同行评审。
数据可用性声明没有可用的数据。所有与研究相关的数据都包含在文章中或作为补充信息上传。