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摘要
客观的共病条件与COVID-19的不良预后相关。登记数据显示肝硬化患者可能处于高风险。然而，缺乏将肝硬化+COVID-19患者与仅伴有COVID-19和肝硬化患者的结果进行比较。这项研究的目的就是进行这些比较。
设计开展了一项多中心研究，将肝硬化+COVID-19住院患者与仅患有COVID-19和仅患有肝硬化的年龄/性别匹配的患者进行了比较。比较COVID-19和肝硬化的特征、器官衰竭和急性-慢性肝衰竭(ACLF)的发展和死亡率(住院死亡+临终关怀)。
结果37例肝硬化+COVID-19患者与来自7个地点的108例COVID-19患者和127例肝硬化患者相匹配。种族/民族是相似的。肝硬化+COVID-19患者的死亡率高于COVID-19患者(30% vs 13%， p=0.03)，但在肝硬化+COVID-19患者与肝硬化患者之间没有差异(30% vs 20%， p=0.16)。肝硬化+COVID-19患者与单纯COVID-19患者的呼吸道症状、胸部表现和重症监护病房转移和通气率相等。然而，肝硬化+COVID-19患者的Charlson共病指数较差(CCI 6.5±3.1 vs 3.3±2.5,p<0.001)，胃肠道症状较低，乳酸水平较高。与肝硬化+COVID-19患者相比，单纯肝硬化患者有更高的肝硬化相关并发症、最大终末期肝病模型(MELD)评分和较低的BiPAP/通气要求，但CCI和ACLF率相似。在整个组中，CCI (OR 1.23, 95% CI 1.11 ~ 1.37, p<0.0001)是多变量回归中死亡率的唯一预测变量。
结论在这项北美多中心同期登记的研究中，年龄/性别匹配的肝硬化+COVID-19患者的死亡率与单纯肝硬化患者相似，但高于单纯COVID-19患者。CCI是整个匹配队列中唯一独立的死亡率预测因子。
- 肝硬化
- 肝硬化
- 慢性肝病
- 脓毒症
- 传染性疾病
这篇文章是根据英国医学杂志的网站条款和条件为covid-19大流行期间免费提供使用，或直到由英国医学杂志另行确定。你可使用、下载及列印本文作任何合法、非商业用途(包括文本及数据挖掘)，但须保留所有版权声明及商标。
https://bmj.com/coronavirus/usage来自Altmetric.com的统计
本研究的意义
关于这个问题，我们已经知道了什么?
COVID-19与伴发疾病患者的较高死亡率相关。
COVID-19是否增加了肝硬化和并发症住院患者的死亡率尚不清楚。
新的发现是什么?
在一项北美多中心的经验中，肝硬化和COVID-19住院患者的死亡风险高于仅感染COVID-19的住院患者。
然而，肝硬化+COVID-19住院患者的死亡风险并不显著高于肝硬化但无COVID-19住院患者。
因COVID-19住院的肝硬化患者更有可能出现与病毒感染相关的并发症，而不是在仅患有肝硬化的患者中观察到的与肝硬化相关的并发症。
肝硬化+COVID-19患者较单纯COVID-19患者更不容易出现胃肠道症状。
在可预见的未来，它会对临床实践产生怎样的影响?
在COVID-19患者中，潜在的肝硬化应被视为一种高风险共病情况。
当肝硬化和COVID-19感染患者住院时，不应忽视肝硬化并发症的预防和早期治疗。
尽管发生了大流行，但不应阻止没有COVID-19的肝硬化患者寻求基本医疗服务。
简介
在世界范围内，导致COVID-19的严重急性呼吸综合征冠状病毒感染与高死亡率有关。1虽然主要表现和死亡率是由肺部累及介导的，但由于固有免疫功能障碍和肠-肝轴改变，肝硬化被认为是严重COVID-19的一种高风险共病条件。2COVID-19肝硬化患者的注册数据表明，预后不良与近40%的死亡率有关，3 4主要与肺部有关其次是肝脏相关的原因。在这些登记数据中，死亡率随着肝硬化的严重程度而增加，在有肝移植背景的患者中这种风险加剧。5然而，由于缺乏将这些数据与肝硬化但没有COVID-19患者和患有COVID-19且没有晚期肝病的患者进行比较的分母，因此很难假设肝硬化患者发生严重后果的风险增加。一项基于人群的索赔数据分析显示，肝硬化与不良预后相关，这主要是基于账单数据。6因此，在死亡率和急性-慢性肝衰竭(ACLF)发展方面，COVID-19对肝硬化患者住院预后的影响尚不清楚。包括比较有无肝硬化和COVID-19对照人群在内的研究有限。7 8
因此，我们的研究目的是确定COVID-19对住院的肝硬化患者的影响，方法是将他们与肝硬化但没有COVID-19的人群以及在几个北美中心同时住院的COVID-19但没有肝硬化的人群进行匹配。
患者和方法
我们审查了2020年3月23日至5月21日期间所有中心所有非选择性住院的所有covid -19阳性病例和所有肝硬化患者。肝硬化是通过先前的肝活检、明显的肝失代偿证据、结节性肝的放射学证据和/或门脉高压特征或内镜下慢性肝病患者静脉曲张的证据来诊断的。根据局部部位特异性诊断方案，诊断COVID-19需要鼻咽拭子阳性。肝硬化+COVID-19患者组和仅伴有COVID-19和仅伴有肝硬化(无COVID-19的肝硬化)的患者组按1:2和1:5的比例进行年龄和性别匹配。我们最初的目标是在每个位点将肝硬化+COVID-19与其他两组以1:5的比例匹配。由于在研究期间，不同地点的COVID-19病例数量有很大的变异性，因此必须改变年龄和性别匹配，并将其范围从1:2到1:5。我们排除了接受过实体器官移植、感染过艾滋病毒和未明确诊断为肝硬化或COVID-19的受试者。对于在此期间多次入院的患者，只分析第一次入院的患者。
记录的数据是人口统计数据;共病情况及Charlson共病指数(CCI);入院原因、住院时间，包括与COVID-19相关的并发症以及肝硬化引起的并发症(视情况而定);ACLF发生;以及住院治疗的结果9ACLF是根据北美终末期肝病研究协会(NACSELD)的标准定义的。7 10数据输入安全的REDCap站点，将肝硬化+COVID-19患者组与无肝硬化的COVID-19患者组及无COVID-19的肝硬化患者组进行方差分析、χ2试验和Kruskal-Wallis试验。肝硬化+COVID-19患者与单纯肝硬化和单纯COVID-19患者分别进行χ分析比较2t检验和Fisher精确检验使用单变量分析中p<0.10水平显著的变量对整个队列的住院患者死亡率进行多变量二元逻辑回归。变量输入包括年龄、性别、种族、种族、COVID-19状态、肝硬化状态、CCI和其他共病条件。
患者和公众的参与
没有病人或公众参与。
结果
图1显示队列和三组的匹配。肝硬化+COVID-19的队列包括37例患者，其中127例仅伴有肝硬化，108例仅伴有COVID-19。
患者招募和匹配流程图。
学科特点
不同组别之间在年龄、性别、种族和民族方面并无差异(表1)．两组间心血管和呼吸系统共病情况相似，但仅肝硬化患者高血压率较低。与其他组相比，仅肝硬化患者当前吸烟和饮酒的比例也更高。与仅患有COVID-19的患者相比，肝硬化患者的CCI显著升高。在37名肝硬化+COVID-19患者中，10名来自弗吉尼亚联邦大学(VCU)， 9名来自耶鲁大学，7名来自华盛顿，6名来自费城，2名来自多伦多和中弗吉尼亚退伍军人医疗系统，1名来自梅奥诊所。
死亡风险
肝硬化+COVID-19组的死亡/临终关怀率明显高于单独使用COVID-19组(30% vs 13%， p=0.03)，但这一比率与单独使用肝硬化组在统计学上相似(30% vs 20%， p=0.11;图2而且表2)．在40例NACSELD-ACLF患者中，11例伴有肝硬化+COVID-19, 29例仅伴有肝硬化。在NACSELD-ACLF患者中，无论是否发生COVID-19，死亡率均相似(n= 6,55%， vs n=10, 36%， p=0.25)。
组间死亡率(住院死亡率和临终关怀死亡率)比较。
医院课程细节
我们发现，与单纯肝硬化组相比，肝硬化+COVID-19患者的机械通气率、BiPAP使用、中心静脉放置和重症监护病房(ICU)转移(表2)．肝硬化+COVID-19组的BiPAP使用率也高于单独使用COVID-19组。与肝硬化+COVID-19组相比，单纯肝硬化患者有更高的III/IV级HE发生率，发展为更高的终末期肝病模型(MELD)评分，需要更多的内镜手术，包括静脉曲张束带和大容量穿刺。与单独使用covid -19的患者相比，两个肝硬化组的白蛋白和血清钠水平较低，乳酸和血清肌酐水平较高，但在两个肝硬化亚组之间没有发现特异性差异。NACSELD-ACLF在两组肝硬化患者中相似。单纯肝硬化组的3例患者在住院期间进行了移植，并被视为活着。
COVID-19细节
所有患者均使用鼻咽拭子进行诊断，并在所有仅伴有COVID-19的患者以及大多数伴有肝硬化+COVID-19的患者(n= 33,89%)中，因与COVID-19相关的症状入院。其余4例肝硬化+COVID-19患者在入院2天内确诊。最常见的症状是呼吸道，但如所示表3与没有COVID-19的患者相比，肝硬化+COVID-19患者更不容易出现胃肠道症状。COVID-19伴或不伴肝硬化的患者胸部影像学表现类似(表3)．与单纯肝硬化患者相比，更多COVID-19患者的胸部影像学显示磨玻璃影和肺炎(在线补充表S1)，与单纯肝硬化相比更多。三组间的胸腔积液和肺水肿率相当，而肝硬化患者中较高比例的胸部成像正常。在所有组中，慢性肾脏疾病和肾脏替代治疗的发生率相似。COVID-19患者有和没有肝硬化使用的抗生素模式相似，主要是β -内酰胺类抗生素、大环内酯类和万古霉素(在线补充表S2)．肝硬化+COVID-19和单独使用非甾体类抗炎药、对乙酰氨基酚、氯喹/羟基氯喹和开放标签瑞德西韦的患者比例相似。与肝硬化+COVID-19患者相比，单独患有COVID-19的患者参加安慰剂对照试验的比例更高。
回归的死亡率
在单变量分析中，只有年龄、性别和CCI对住院患者死亡率有显著影响。仅肝硬化、COVID-19、高血压和参加临床试验并不显著。在多变量分析中，较高的CCI与较高的死亡率相关(OR 1.23, 95% CI 1.11 ~ 1.37, p<0.0001)。
讨论
我们的多中心经验表明，年龄和性别匹配的肝硬化+COVID-19患者的死亡率高于那些单独患有COVID-19的患者，但这一死亡率并不显著高于单独患有肝硬化的患者。大多数COVID-19+肝硬化患者入院时伴有呼吸系统不适，需要的呼吸系统和重症监护率与仅入院的COVID-19患者相似。相比之下，同期收治的肝硬化患者需要治疗肝硬化相关并发症。
这些发现建立在多个病例系列和登记数据的基础上，这些数据表明发展为COVID-19的肝硬化患者总体预后较差，并将其与来自COVID-19和肝硬化队列的对照组进行比较。3 4 11对COVID-19的集中时间框架和专门控制以及与肝硬化单独比较是该分析的关键优势。
尽管无论COVID-19状态如何，肝硬化患者的死亡率在统计上相似，但从肝脏疾病严重程度的角度来看，两个队列存在差异。肝硬化和COVID-19患者MELD评分较低，肝脏疾病并发症发生率较低。因此，COVID-19很可能导致了肝硬化患者的死亡，与肝硬化和无COVID-19患者相比，其需要机械通气和双水平气道正压(BiPAP)的比例更高，进一步证明了这一点。在一项以退伍军人为中心的以人口为基础的研究中，虽然肝硬化患者的住院率有所下降，但出现紧急问题的肝硬化患者继续接受住院治疗。12在COVID-19大流行期间，有可能只有病情最严重的肝硬化患者入院，而增加的感染对他们的病程没有影响。与北美的历史经验相比，我们的肝硬化人群中ACLF率更高，这证实了这一点，并重申需要进行同时代的比较，而不是依赖于历史死亡率。7
我们的研究结果表明，与肝硬化+COVID-19患者相比，单纯肝硬化患者更有可能接受肝硬化特异性干预治疗，如大容量穿刺、静脉曲张绑扎和发展为III/IV级肝性脑病。尽管可能的隔离协议可能会限制这些病例的入院，除非是紧急情况。肝硬化相关的生化参数，如白蛋白，钠和肌酐在两个肝硬化亚组中同样受损。重要的是，ACLF发生率相似，可能是由于肝硬化患者发展为更多的III/IV级肝性脑病和肝衰竭，MELD评分峰值更高，而在COVID-19+肝硬化组中出现了更高的休克和呼吸衰竭发生率。最终，肝硬化组中相似的结果以及相似的ACLF和ACLF相关死亡率重申，因非选择性原因住院的肝硬化患者的主要死亡风险是固有的。
另一方面，肝硬化+COVID-19患者的死亡率高于单纯COVID-19患者。有趣的是，肝硬化+COVID-19患者的呼吸系统症状和并发症以及基线时更高的高血压率方面与单独的COVID-19患者表现大致相同。合并新冠肺炎肝硬化患者的ICU转院率、中央线放置率和机械通气率与单独使用新冠肺炎患者相似。值得注意的是，在所有组中，慢性肾脏疾病和肾脏替代治疗的发生率是相似的。这一点很有意义，因为我们知道，单纯的COVID-19患者和肝硬化患者肾功能不全的发生率都很高，要么表现为新事件，要么表现为高死亡风险。出乎意料的是，两组间急性肾损伤(AKI)发生率和与AKI相关的死亡率相当相似，与既往肝硬化和COVID-19文献相比相对较低。13日14BiPAP在肝硬化+COVID-19患者中的应用非常有趣，因为这可能意味着试图避免插管，而这往往是肝硬化死亡的预兆。基线肺“损害”的因素，如骨骼肌减少和呼吸紊乱，腹水抬高膈肌和胸腔积液可能是高使用BiPAP的其他原因。15日16尽管做出了这些努力，但肝硬化+COVID-19患者的死亡人数仍高于单纯COVID-19患者。在肝硬化+COVID-19患者中，较高的血清乳酸可能标志着更大的厌氧环境，这已被证明与肝硬化的高死亡率有关。17因此，较低的肝储备和较差的CCI可导致较高的死亡率。事实上，唯一重要的死亡率预测因子是CCI。这些发现将一项已发表的基于索赔的研究——肝硬化+COVID-19患者的死亡风险高于单纯COVID-19患者——扩展到一个多地点、单独规划的环境。6
虽然我们的大多数covid -19阳性患者不是在入院时被诊断出，其余患者在入院2天内被诊断出，但其表现通常是不同的。根据我们的经验，肝硬化+COVID-19患者可能出现类似的呼吸、味觉/嗅觉和心血管症状，但胃肠道症状的发生率相对较低。3 4 18虽然原因尚不清楚，但可以推测，这些差异可能是由于肝硬化患者在基线时固有的GI症状发生率较高。19使用乳果糖也可能掩盖这些肝硬化患者COVID-19的前兆症状。
由于我们根据肝硬化+COVID-19组匹配了年龄和性别，所以在补充组中，这些站点有不同数量的患者符合这些标准。此外，这些患者在已发表的COVID-19和肝硬化文献中具有代表性，即使包括这一时期收治的所有患者，这些发现也不太可能改变。肝硬化+COVID-19组的较高死亡率支持了这类患者应被排除在所有试验之外的立场，除了那些专门登记的肝硬化+COVID-19患者。预后的其他决定因素，如民族和种族，也均匀分布，大多数共病条件也是如此。20.虽然与肝硬化+COVID-19组相比，单独使用COVID-19组的患者参加了临床试验，但不太可能产生重大差异，因为这些患者是安慰剂对照，而且大多数试验药物的疗效相对较低。此外，系统性地将肝硬化患者排除在大多数治疗试验之外可能会也可能不会对结果产生影响。考虑到COVID-19对肝脏生化检测的影响，我们也只关注已经被诊断为门诊患者的肝硬化，而不是更广泛的慢性肝病诊断，这使得住院期间很难诊断慢性非肝硬化。21
该研究的优势包括患有肝硬化但没有COVID-19的对照组和患有COVID-19但没有肝硬化的组，以便更好地描述COVID-19对肝硬化患者的影响。此外，这是一项多中心研究，涉及在传染病和肝病学方面具有高水平专门知识的中心。患者在同一时期住院，以更好地了解COVID-19的影响。该研究的不足之处在于，肝硬化+COVID-19患者的数量相对较少。为此，我们的观察需要在更大的队列中进行验证。此外，当对COVID-19提供有效治疗时，肝硬化+COVID-19组的死亡率甚至可能高于单独使用COVID-19的组，因为肝硬化患者很可能被拒绝接受这种治疗，直到证明其在肝硬化中的安全性。
我们在这项多中心研究中得出结论，患有肝硬化的COVID-19住院患者的住院死亡率与仅因肝硬化住院的患者相似，但高于那些患有COVID-19但无肝硬化住院的患者。因此，必须认识到住院的肝硬化患者固有的死亡风险与COVID-19无关。如果当地协议允许，肝硬化但没有COVID-19的患者应住院。11另一个重要的观察结果是，在这段短暂的随访期间，未感染肝硬化队列中的3名患者接受了肝移植，这是一个有利的观察结果，表明尽管医院政策在大流行前后发生了变化，但移植还是进行了。最后，这些数据对于解释肝硬化患者感染COVID-19的风险很重要。虽然我们的数据表明，COVID-19不会显著增加肝硬化患者的死亡风险，但这一发现需要在更大的队列中进一步评估。此外，在未来，肝硬化+COVID-19组的死亡率甚至可能高于COVID-19单独组，因为这些患者可能会被拒绝接受潜在有效的药物治疗，直到证明其在肝硬化中的安全性。与此同时，不应阻止肝硬化患者在大流行期间寻求基本医疗服务。
脚注
调整通知这篇文章在Online First发布后进行了修改。作者的名字Scott W Biggins已被更正。
贡献者JSB, GG-T, SB, PSK, FW和KRR为项目提供概念，并帮助收集和数据可视化，起草和审查手稿;SMcG负责REDCap数据库。数据录入包括SM、JS、MP、MC、AF、RdRR、JW、AO、CT和SD。
资金作者们还没有从任何公共、商业或非营利部门的资助机构为这项研究宣布具体的资助。
相互竞争的利益没有宣布。
患者和公众的参与患者和/或公众未参与本研究的设计、实施、报告或传播计划。
病人同意发表不是必需的。
伦理批准该议定书获得了所有机构审查委员会的批准(ID BAJAJ0015)。
来源和同行评审不是委托;外部同行评议。
数据可用性声明没有相关数据。所有与研究相关的数据都包含在文章中或作为补充信息上传。