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  • 微生物群色氨酸代谢产生芳基碳氢化合物受体激活,提高饮酒导致的肝损伤

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肠道微生物群
原始研究
微生物群色氨酸代谢产生芳基碳氢化合物受体激活,提高饮酒导致的肝损伤
  1. 劳拉Wrzosek1,
  2. 德拉格Ciocan1,2,
  3. 辛迪Hugot1,
  4. 玛德琳Spatz1,
  5. 玛戈特Dupeux1,
  6. 卡米尔Houron1,
  7. 凡妮莎Lievin-Le Moal1,
  8. 小薇吉妮Puchois1,
  9. 格拉迪斯Ferrere1,
  10. 尼古拉斯Trainel1,
  11. 弗朗索瓦丝Mercier-Nome3,
  12. Sylvere杜兰4,
  13. 圭多获得4,5,
  14. Cosmin塞巴斯蒂安Voican1,2,
  15. 帕特里克Emond6,7,
  16. Marjolene Straube8,
  17. 哈利科尔8,9,
  18. 加布里埃尔Perlemuter1,2,
  19. anne - marie Cassard1
  1. 1UMR996,大学Paris-Saclay,INSERM,Clamart,巴黎大区、法国
  2. 2Hepato-Gastroenterology和营养,Antoine-Beclere医院,AP-HP,Clamart,巴黎大区、法国
  3. 3健康科学研究所,研究所巴黎Saclay d 'Innovation therapeutique,Paris-Saclay大学,Chatenay-Malabry,巴黎大区、法国
  4. 4代谢组学和细胞生物学平台,古斯塔夫roussy研究所,瑟,巴黎大区、法国
  5. 5U1138,INSERM,巴黎,巴黎大区、法国
  6. 6iBrain UMR 1253年,参观大学,Inserm,大学之旅,旅游,Centre-Val德卢瓦尔、法国
  7. 7服务医学院学习远离体外,CHRU旅游,旅游,中心、法国
  8. 8安东尼德精心设计的中心,CRSA,巴黎索邦大学,巴黎,巴黎大区、法国
  9. 9安东尼胃肠病学部门,医院,AP-HP,巴黎,巴黎大区、法国
  1. 对应到Paris-Saclay大学UMR996 anne - marie Cassard博士,由Clamart 92140年,法国;cassard.doulcier在{}u-psud.fr;Gabriel Perlemuter教授;gabriel.perlemuter在{}aphp.fr

文摘

客观的慢性饮酒是liver-related死亡的一个重要原因。特定的肠道微生物群资料与易感性相关联或抗酒精性肝病在老鼠和人类。我们旨在确定针对肠道微生物群的机制可以提高饮酒导致的肝脏病变。

设计我们使用人类相关的老鼠,一只老鼠的酒精性肝病模型移植与酒精中毒患者的肠道微生物群,使用了生命起源的果胶,调节肠道微生物群。基于代谢组学分析,我们专注于微生物群色氨酸代谢产物,是芳基碳氢化合物的配体受体(AhR)。参与气道高反应性的途径是使用药物的方法和评估AhR-deficient老鼠。

结果修改了微生物果胶治疗和代谢物在人类microbiota-associated alcohol-fed老鼠,导致一个特定的粪便签名。高生产的细菌色氨酸代谢产物与肝损伤的改善。受体激动剂Ficz气道高反应性(6-formylindolo (2 b)咔唑)减少肝脏病变,类似于生命起源以前的治疗。相反,失活的ahr气道高反应性基因alcohol-fed淘汰赛老鼠废除了生命起源以前的有利影响。重要的是,严重的酒精性肝炎患者有低水平的细菌色氨酸衍生品AhR受体激动剂。

结论改善酒精性肝病的针对肠道微生物群涉及AhR通路,这应该被视为一个新的治疗目标。

  • 酒精性肝病
  • 饮酒导致的损伤
  • 生命起源以前的
  • 肠道细菌
  • 粘液

数据可用性声明

所有数据都包含在相关研究文章或上传在线补充信息。N / A。

http://dx.doi.org/10.1136/gutjnl - 2020 - 321565

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    本研究的意义

    已知在这个问题上是什么?

    • 肠道微生物群是饮酒导致的肝损伤的因素在小鼠和人类。

    • 果胶能预防饮酒导致的肝损伤小鼠通过改变肠道微生物群。

    • 果胶的防护效果与肠道屏障功能的改善有关。

    有什么新发现吗?

    • 适度的果胶能治疗酒精性肝病肝脏疾病的小鼠模型通过改变微生物群。

    • 果胶生产色氨酸代谢产物增加,芳基碳氢化合物(AhR)受体配体,通过微生物群,改善肠道屏障功能。

    • 药理的激活的AhR Ficz,外源性配体气道高反应性,能充分模拟果胶的影响。

    • AhR缺块果胶的有益作用,这表明微生物产品,通过气道高反应性的途径,可以逆转酒精引起的肝损伤。

    它会如何影响临床实践在可预见的未来吗?

    • 饮酒导致的肝损伤的治疗选择是有限的。我们的研究结果表明,针对肠道微生物群使用适度的果胶可以通过AhR通路反向饮酒导致的肝损伤。改变肠道微生物群气道高反应性配体或气道高反应性增加其生产的配体管理可以治疗酒精中毒患者的新目标。

    介绍

    慢性饮酒是liver-related死亡的一个主要原因。1严重的酒精性肝炎(sAH)是一种life-threading的酒精性肝病(ALD),很少有治疗选项。2最近的研究表明,特定的微生物群资料与易感性或抗性相关,饮酒导致的肝损伤小鼠和人类打开新的治疗选择。3 - 6此外,溶细胞素的生产粪肠球菌已明确显示30%的sAH患者参与“肾上腺脑白质退化症”的发展及其根除噬菌体疗法改善肝损伤小鼠模型的退化。7 8除了有害的细菌,这也是有关识别细菌可以保护病人来自发展中饮酒导致的肝损伤和理解的分子机制参与这样的保护作用。

    几项研究已经报道,调制肠道菌群(IM)组成的粪便微生物群转移4 5 9或治疗Akkermansia muciniphila,10Roseburia intestinalis,11其他益生菌或纤维/益生元12日13肾上腺白质退化症之一可以改善肝损伤小鼠模型。分子机制的微生物群的改变可以改善饮酒导致的肝损伤是知之甚少,包括肠道屏障和细菌代谢产物的变化。

    肠道屏障的破坏与内毒素和退化的严重程度在人类和老鼠。4 5 14这一中断与减少粘液和抗菌肽的生产和紧密连接的破坏。15 - 17日调制的IM粪便转让、益生元、益生菌恢复肠漏。4 6 13日15此外,IM组成ALD患者诱发的变化修改microbiota-associated代谢物,包括短链脂肪酸和胆汁酸,12并参与饮酒导致的肝损伤的严重程度。5 18 19microbiota-associated中间代谢物,tryptophan-derived吲哚,由大量的细菌,包括拟杆菌属,是芳基碳氢化合物的配体受体(AhR)。AhR信号改善肠屏障的功能通过增加当地表达白介素(il - 22生成)20 21因此,抗菌蛋白的表达增加。22此外,大量的拟杆菌门和等离子色氨酸水平降低急性酒精后政府在人类中,表明色氨酸代谢受损。23

    在这里,我们旨在识别机制针对即时通讯与生命起源以前的可以提高饮酒导致的肝脏病变。我们使用老鼠的sAH患者移植的IM (FMT),在人类微生物群的背景下工作。我们使用了生命起源以前的纤维、果胶、改变IM。我们和其他人已经表明果胶可以修改鼠标IM肾上腺白质退化症患者通过改善,防止漏水的肠道屏障。然而,这一过程所涉及的分子机制和果胶的影响在人类的背景下我仍未知。4 - 6我们现在证明果胶会重塑人类微生物组的微生物群,不仅可以防止逆转饮酒导致的肝损伤小鼠。代谢组学研究表明,微生物群组成的变化也引起改变细菌色氨酸代谢,导致高生产吲哚衍生物、气道高反应性激活。药物治疗气道高反应性的老鼠受体激动剂模拟果胶对肾上腺白质退化症患者,肝脏和逆转的影响而失活ahr基因小鼠废除alcohol-fed老鼠的有益微生物群的影响。结果观察到人性化的小鼠也支持由一个受体激动剂在sAH患者气道高反应性水平的下降,表明AhR可能是一个新的“肾上腺脑白质退化症”的治疗目标。

    材料和方法

    老鼠

    女性C57BL / 6 j小鼠(Janvier实验室、Le Genest、法国)保存在湿度和温度控制的房间,12小时的光暗周期。小鼠获得食物的饮食和水随意在研究。体重和食物摄入量测量三次一个星期。我们所有的实验验证了程序伦理委员会和法国兽医部长(2015052715405651 _v2 v1 (APAFIS # 729)和2017042314557080 (APAFIS # 4788)。

    治疗

    在所有的实验中,果胶在D21,治疗治疗,使用另一种利DeCarli饮食含有不同浓度果胶从苹果(0.4%、1%、2%和6.5%,w / w, Sigma-Aldrich,圣昆汀Fallavier法国)。治疗小鼠气道高反应性的兴奋剂,6-formylindolo (3 2 b)咔唑(Ficz;Sigma-Aldrich) resuspended二甲亚砜(DMSO溶液;Sigma-Aldrich),稀释在橄榄油(Sigma-Aldrich)和腹腔内接种。Ficz(1µg /鼠标)治疗注射三次在上周老鼠暴露在最大剂量的酒精(5%),直到euthanisation。控制老鼠收到DMSO车辆仅在橄榄油腹腔内稀释Ficz治疗组。

    粪便微生物群转移

    老鼠收到酒精sAH患者粪便如前所述。5日24两组独立的实验,第一组粪便从两个不同的患者(F1和F2)和第二组粪便从一个病人(F3)。短暂,立即从人类患者恢复和粪便储存在4°C的乏氧生活发生器(Genbox, Biomerieux、Capronne、法国)有利于厌氧细菌的保护。所有的样品都在24小时内处理。粪便在脑心浸液迅速稀释100倍(嗨,正欲)补充0.5毫克/毫升半胱氨酸(Sigma-Aldrich圣,密苏里州,美国)和20%脱脂牛奶(Becton Dickinson)(卷/期)和存储在整除−80°C。这个现成的粪便悬架是用于FMT老鼠。

    小鼠禁食1小时然后受到肠道清洗oral-gastric填喂法与挂钩(聚乙二醇,聚乙二醇4000、fortran、日常医药,法国)。四小时后,老鼠收到了口服胃的人类粪便填喂法(200µL resuspended粪便准备如上所述)。老鼠被允许免费获取食物和水。FMT是4周每周重复两次。肠道清洗只是第一天上执行。

    病人

    两组患者纳入研究:sAH患者和酒精中毒患者没有酒精性肝炎和肝硬化(诺亚)。所有患者承认Antoine-Beclere大学医院外科杂志部门,Clamart,法国。酒精中毒患者都有资格列入如果他们每天吃至少50克酒精在过去一年,为乙肝表面抗原阴性,血清丙型肝炎病毒抗体。排除标准是消化道出血,细菌感染,肝细胞癌或其他癌,急性胰腺炎,相关的其他严重疾病,糖尿病,dyslipidaemia、抗艾滋病病毒抗体和抗生素或摄入益生菌在过去3个月。使用一个标准化的问卷,来收集关于饮酒的信息。25sAH患者被怀疑Maddrey分数> 32和证实了肝脏活组织检查(组织学评分与中性粒细胞浸润啊≥6)。26日27日从三个独立的sAH患者粪便用于老鼠的粪便转移。

    所有的参与者提供书面知情同意。

    统计分析

    结果表示为均值±SEM。统计比较是由第一个测试数据的正常使用Shapiro-Wilk正态性检验,然后执行未配对Mann-Whitney,未配对t检验,克鲁斯卡尔-沃利斯或方差分析测试(Graphpad棱镜,Graphpad软件、拉霍亚加州美国);p < 0.05被认为是具有统计学意义。

    看到在线补充部分材料的来源和具体方法。

    结果

    改变IM逆转饮酒导致的肝脏病变

    我们测试是否改变我可以使用老鼠逆转酒精诱发肝脏病变的进展是sAH患者移植的IM (FMT)正如我们先前已经表明,IM恶化饮酒导致的肝损伤模型。5果胶、膳食纤维,有利于增长的特定细菌属等拟杆菌,4 28减少饮酒,27被用来改变IM。传统(Alc)和FMT老鼠从三个独立的sAH患者(酒精度F1酒精度F2酒精度F3)被喂以酒精使用利DeCarli饮食,如前所述4(图1一个)。捐赠者的临床特点与长官了在线补充表1。主坐标分析表明,酒精,人类微生物群转移,果胶治疗诱导的改变IM成分(未加权的Unifrac, ANOSIM, r = 0.59, p < 0.001,图1 b和在线补充figure1A, C)。这些变化包括增加拟杆菌属pectin-treated组(图1 c和在线补充figure1B, D)。

    Altering the intestinal microbiota using pectin reverses alcohol induced liver lesions. (A) Experimental design: mice were progressively adapted to a semiliquid, Lieber DeCarli (LDC) diet, then an ethanol diet (1%–3%), and finally fed a 5% ethanol diet for 1 week. Pectin was introduced in the diet at the same time as the 5% ethanol. Microbiota analysis: (B) PCoA plot, showing the unweighted UniFrac distance (p<0.001, R=0.58, analysis of similarities (ANOSIM) test, 10 000 permutations, using the first 5 PC); (C) LDA effect size cladograms showing the taxa most differentially associated with Alc F1 (red) or Alc F1 P mice (yellow) (Wilcoxon rank-sum test). Circle sizes in the cladogram plot are proportional to bacterial abundance. The circles represent, going from the inner to outer circle: phyla, genus, class, order and family. (D) Alanine transaminase (ALT) level in Ctrl (n=8), Alc (n=8), Alc F1 (n=12) and Alc F1P (n=10) mice. (E) Liver triglyceride quantification in Ctrl (n=8), Alc (n=8), Alc F1 (n=12) and Alc F1P (n=10) mice. (F) Representative images of liver sections stained with H&E, scale bar 100 µm. (G) Liver mRNA levels determined by qPCR: ccl2, tnfα, il1β and ccl3 normalised to that of the gapdh gene in Ctrl (n=4), Alc (n=5), Alc F1 (n=12) and Alc F1P (n=10) mice. Results (D–G) are shown as the mean±SEM. Significant results for *p<0.05, **p<0.01 and ***p<0.001 were determined by Mann-Whitney tests unless stated otherwise. Alc, alcohol-fed mice; Ctrl, control-fed mice; Alc F1, alcohol-fed mice humanised with the microbiota from a patient with severe alcoholic hepatitis (patient F1); Alc F1 P, alcohol-fed mice humanised with microbiota from a patient with sAH (patient F1) and treated with 6.5% pectin; LDA, linear discriminant analysis.
    " data-icon-position="" data-hide-link-title="0">图1
    图1

    改变肠道微生物群使用果胶逆转酒精引起的肝损伤。(一)实验设计:老鼠逐步适应半流体,利DeCarli (LDC)饮食,然后乙醇饮食(1% - -3%),最终美联储5%的乙醇饮食1星期。介绍了果胶在饮食的同时,5%乙醇。微生物群分析:(B) PCoA情节,显示未加权的UniFrac距离(p < 0.001, R = 0.58,分析相似之处(ANOSIM)测试,000排列,使用第一个5个人电脑);(C) LDA效应大小进化分枝图显示最不同类群与酒精度F1(红色)或酒精度F1P老鼠(黄色)(Wilcoxon rank-sum测试)。进化分枝图绘制的圆大小与细菌丰度成正比。圆圈表示,从内到外循环:门,属、类、订单和家庭。(D)丙氨酸转氨酶(ALT)水平Ctrl (n = 8),酒精度(n = 8),酒精度F1F (n = 12)和酒精度1P (n = 10)老鼠。(E)肝脏甘油三酯在Ctrl (n = 8)量化,酒精度(n = 8),酒精度F1F (n = 12)和酒精度1P (n = 10)老鼠。(F)代表图像肝部分沾着他走时,规模100µm酒吧。(G)肝脏mRNA水平取决于qPCR:ccl2,tnfα,il1β和ccl3正常的gapdh基因Ctrl (n = 4),酒精度(n = 5),酒精度F1F (n = 12)和酒精度1P (n = 10)老鼠。结果(d)显示为均值±SEM。重要的结果* * * p < 0.05, p < 0.01, * * * p < 0.001测定Mann-Whitney测试,除非另有规定。酒精度、alcohol-fed老鼠;Ctrl, control-fed老鼠;酒精度F1人性化的小鼠,alcohol-fed微生物群从严重的酒精性肝炎患者(患者F1);酒精度F1P, alcohol-fed老鼠人性化与微生物群从sAH患者(患者F1)和处理6.5%果胶;LDA,线性判别分析。

    FMT alcohol-fed小鼠肝脏病变发展的第一个星期期间饮酒,如肝脏TG所示积累和ALT水平和增加一些炎症的标志(在线补充figure2A-E)。在这一点上,老鼠处理果胶为了改变我。果胶不修改酒精吸收(图1一个和在线补充图2 f)。改变微生物群通过使用果胶,逆转饮酒导致的肝损伤FMT白鼠酒精。这些老鼠(酒精度F1P)的ALT水平较低(图1 d)、肝脏TG (图1 e)、脂肪变性(图1 f)和肝脏炎症标记物(CC趋化因子配体(ccl2, ccl3)、肿瘤坏死因子和il1β)(图1 g比酒精度F)1老鼠和酒精度。我们获得类似修改的IM和恢复在FMT饮酒导致的肝损伤小鼠使用另外两个独立的sAH患者粪便(酒精度F2和酒精度F3,在线补充图3和图4)。

    改变IM使用高剂量的纤维可能与贫穷有关公差(腹胀,腹胀)。29日因此,我们测试了低剂量的果胶ALD的功效。百分之二果胶诱导类似酒精诱发肝损伤和肠道屏障功能变化的同时提高治疗耐受性(在线补充图4)。果胶治疗诱导剂量依赖性IM的变化(在线补充图5模拟)。中观察到的特定变化的线性判别分析效果分析,酒精度F3P2显示增加大量的拟杆菌门,减少大量的硬壁菌门菌门,并在大量的增加拟杆菌和乳酸菌属,类似的酒精度F3相对于酒精度P6.5 F3(在线补充图5 d)。然而,增加大量的变形菌门和肠杆菌科中观察到的酒精度F3酒精度F P6.5老鼠没有被观察到3P2老鼠(在线补充图5 e)。

    改变IM改善肠道屏障功能在alcohol-fed人类微生物群相关的老鼠

    肠道屏障的破坏与退化的肝损伤的严重程度相关。4 - 15 30饮酒导致的肠道屏障的破坏导致抗菌肽的水平减少再生islet-derived蛋白(reg3β和reg3γ)和粘液生产。4 - 6恢复这些功能需要改善饮酒导致的肝损伤。4 6 16 31改变IM改善肝损伤通过改善肠道屏障功能,通过增加所示reg3β和reg3γ信使核糖核酸(mRNA)水平在结肠和回肠,和杯状细胞的比例(在线补充图5 g)。这是与改善肠道通透性有关,如通过增加紧密连接蛋白(带occludens (ZO-1),occludin如图所示)的mRNA水平和免疫荧光结肠和回肠(我在线补充图6 h,和在线补充图7)和减少细菌易位到肝脏(在线补充图6 j)。这些结果表明,改变微生物群提高肠道屏障和逆转饮酒导致的肝损伤,尽管目前重型饮酒。

    改变IM修改其功能和粪便代谢物

    我们接下来探索功能改变的影响我使用果胶通过使用系统生成预测metagenome调查社区的重建未被注意的状态。32共有4977个基因和基因组的京都百科全书(KEGG直接同源被分配到146代谢途径和115结构复杂的模块。Pectin-treated老鼠表现出更多的细菌基因参与碳水化合物、脂类、氨基酸代谢(图2一个)。相反,控制老鼠表现出更多的细菌基因参与氨基酸、能源和代数余子式和维生素的新陈代谢。我们获得了类似的预测metagenome概要文件在小鼠体内移植的IM另外两个独立的病人(F2和F3)(在线补充表2)。

    Functions of the intestinal microbiota and faecal metabolome are modified by pectin treatment. (A) LEfSe cladograms of Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes (KEGG) pathway contributions of predicted metagenomic data in Alc F1 and Alc F1P mice (Wilcoxon rank-sum test). In (A): Ctrl n=8, Alc n=10, Alc F1 n=14, and Alc F1P n=10 mice per experiment. (B) PCA ordination plot on all faecal metabolomic data (147 metabolites). (C) Heatmap showing the first 60 metabolites ranked by t-tests between Alc F1 (red) and Alc F1P (green). (D) Metabolic enrichment analysis showing the most altered pathways in Alc F1P mice relative to Alc F1 mice. All matched pathways are displayed as circles. The colour and size of each circle are based on the p value and pathway impact value, respectively. The graph was obtained by plotting the −log of p values from the pathway enrichment analysis on the y axis and the pathway impact values, derived from the pathway topology analysis, on the x-axis. (E) Relative faecal levels of tryptophan, kynurenine and indole. In (B–E): Ctrl n=8, Alc n=10, Alc F1 n=11 and Alc F1P n=7 mice per group. (F) Tryptophan metabolites quantification in faeces. Aryl hydrocarbon receptor (AhR) ligands (methyl-indole 3-acetic acid, indole 3-propionic acid, indole 3-aldehyde, indole 3-acrylic acid, and 3-indoxyl sulfuric acid). In f): Ctrl n=8, Alc n=9, Alc F3 n=6, and Alc F3P n=8 mice per group. *p<0.05, **p<0.01, ***p<0.001 by the ANOVA or Kruskal-Wallis test with Tukey or Dunn correction for multiple comparisons, as appropriated. ANOVA, analysis of variance; Alc, alcohol-fed mice; Alc F1 and Alc F3, alcohol-fed mice humanised with microbiota from a patient with sAH (patients F1 or F3); Alc F1P and Alc F3P, alcohol-fed mice humanised with microbiota from a patient with sAH (patients F1 or F3) and treated with 6.5% pectin (F1) or 2% pectin (F3); LEfSe, linear discriminant analysis effect size.
    " data-icon-position="" data-hide-link-title="0">图2
    图2

    肠道菌群与粪便的功能代谢组由果胶治疗修改。(一)LEfSe京都百科全书的基因和基因组的进化分枝图(KEGG)预测宏基因组数据通路的贡献酒精度F1和酒精度F1P老鼠(Wilcoxon rank-sum测试)。在(A):按Ctrl n = 8,酒精度n = 10,酒精度F1n = 14,酒精度F1P n = 10每实验小鼠。(B) PCA祝圣礼情节在所有粪便代谢组学数据(147代谢物)。(C)的热图显示第一个60代谢物中酒精度之间t F1(红色)和酒精度F1P(绿色)。(D)代谢最改变通路富集分析显示酒精度F1相对于酒精度F P老鼠1老鼠。所有匹配的路径显示为圆形。每个圆的颜色和大小是基于p值和途径影响值,分别。图是通过绘制的−对数通路富集分析p值y轴和通路的影响值,来自路径拓扑分析,在x轴上。(E)相对粪便的色氨酸水平,犬尿氨酸和吲哚。在(中):按Ctrl n = 8,酒精度n = 10,酒精度F1n = 11和酒精度F1P n = 7小鼠每组。(F)色氨酸代谢产物在粪便量化。芳基碳氢化合物(AhR)受体配体(methyl-indole 3-acetic酸,吲哚3-propionic酸,吲哚3-aldehyde,吲哚3-acrylic酸,和3-indoxyl硫酸)。在f):按Ctrl n = 8,酒精度n = 9,酒精度f3n = 6,酒精度F3每组P n = 8老鼠。* * * p < 0.05, p < 0.01, * * * p < 0.001由方差分析或克鲁斯卡尔-沃利斯检验用图基或邓恩修正为多个比较,拨款。方差分析,方差分析;酒精度、alcohol-fed老鼠;酒精度F1和酒精度F3alcohol-fed老鼠人性化与微生物群从sAH患者(患者F1或F3);酒精度F1F P和酒精度3P, alcohol-fed老鼠人性化与微生物群从sAH患者(患者F1或F3果胶(F)和处理6.5%1果胶(F)或2%3);LEfSe,线性判别分析效应的大小。

    我们进一步研究这些变化是否在粪便中的细菌通路诱导改变代谢物进行有针对性的代谢组学分析。主成分分析和热图显示改变IM诱导特定的粪便代谢组配置文件(图2 b, C)。使用metabolom分析师富集分析识别了52酒精度F之间的路径修改过1和酒精度F1P老鼠(错误发现率< 0.05)(图2 d和在线补充表3)。这些属于氨基酸代谢途径(赖氨酸、酪氨酸、色氨酸,缬氨酸,亮氨酸,异亮氨酸和beta-alanine),碳水化合物(淀粉和蔗糖、戊糖和葡萄糖互变现象和抗坏血酸盐)脂质和维生素(生物素和抗坏血酸盐)。许多粪便代谢组变化所反映出的途径属于那些预测细菌metagenome (图2 a, D)。这些结果也证实当使用低剂量的果胶(在线补充图8)。

    中氨基酸的水平被果胶修改,我们专门确定色氨酸水平的下降和吲哚,microbiota-derived色氨酸代谢产物的前体(图2 e)。然后我们执行特定的色氨酸代谢产物的代谢组学分析,当我们观察到大量的增加拟杆菌,可以代谢类群色氨酸的吲哚衍生物,在pectin-treated老鼠。我们观察到的indole-3-acrylic酸水平下降alcohol-fed常规和FMT老鼠相比,控制老鼠和降低气道高反应性整体受体激动剂(3-indoxyl硫酸,5-Methoxy-3-indoleacetic酸,indole-3-acetic酸,indole-3-acrylic酸,indole-3-aldehyde, indole-3-lactic酸,indole-3-propionic酸)在alcohol-fed FMT老鼠。这些变化与全面提高果胶治疗后恢复总受体激动剂的果胶治疗小鼠气道高反应性(图2 f)。

    气道高反应性的激活途径提高饮酒导致的肝损伤

    改变IM与果胶FMT ALD逆转饮酒导致的损伤的小鼠模型,与微生物群和色氨酸代谢的变化。因此,我们研究气道高反应性的作用通路,可以激活细菌色氨酸代谢产物。我们分析了细胞色素P的表达(cyp1a1气道高反应性)和抑制因子(ahrr气道高反应性),目标基因的激活在结肠。他们的表达在冒号(图3一),在一起的il2220.和il17(图3 b),它也被激活,气道高反应性控制33改变IM后增加了果胶的治疗。然后我们改进的评估气道高反应性的直接参与,饮酒导致的气道高反应性的受体激动剂治疗小鼠伤6-formylindolo (2 b)咔唑(Ficz)。治疗酒精度小鼠Ficz AhR目标基因的表达增加Cyp1a1和stearoyl-coenzyme desaturase (Scd1)在肝脏(图3 c)和减少饮酒导致的肝损伤,降低ALT、肝脏TG和炎症标志物水平(图3 d, E)。治疗Ficz也增加了抗菌肽水平在结肠和回肠(图3),但唯一的表达Reg3γ在回肠达到统计学意义,模拟果胶的影响。我们下一个测试信号介导气道高反应性果胶的影响是否使用alcohol-fed老鼠(AhR KO)气道高反应性的不足。尽管果胶治疗恢复ALT水平alcohol-fed KO小鼠气道高反应性,它既不能缓解脂肪变性(图4 a, B)和恢复cyp1a1和ahrr在冒号(mRNA水平图4 c)。因此,恢复il22,reg3β,reg3γ结肠的mRNA水平由果胶治疗也废除(图4 d)。总的来说,这些数据表明,果胶的影响,至少部分,由AhR通路。

    AhR activation reverses alcohol-induced liver lesions. (A, B) Alc F3, alcohol-fed mice humanised with the microbiota from a patient with sAH (patient F3); Alc F3 P2, Alc F3 P6.5, alcohol-fed mice humanised with the microbiota from a patient with sAH (patient F3) and treated with two or 6.5% pectin. Colon mRNA levels were determined by qPCR: (A) cyp1a1 and ahrr, (B) il17 and il22, normalised to that of the 18 s gene, in Ctrl (n=7), Alc (n=8), Alc F3 (n=4), Alc F3 P2 (n=15), and Alc F3 P6.5 (n=16) mice. (C–G) DMSO or Ficz, mice treated with DMSO or Ficz. (C) Liver cyp1a1 and scd1, normalised to that of the gapdh gene. (D) ALT level and liver triglyceride quantification in Ctrl DMSO (n=7), Alc DMSO (n=12), Ctrl Ficz (n=8), and Alc Ficz (n=8) mice. (E) Liver mRNA levels determined by qPCR: ccl2 and tnfα, normalised to that of the gapdh gene, in Ctrl DMSO (n=6), Alc DMSO (n=11), Ctrl Ficz (n=8), and Alc Ficz (n=7) mice. (F) Colon mRNA levels determined by qPCR: reg3β and reg3γ, normalised to that of the gapdh gene. (G) Ileum mRNA levels determined by qPCR: reg3β and reg3γ, normalised to that of the gapdh gene, in Ctrl DMSO (n=8), Alc DMSO (n=12), Ctrl Ficz (n=8), and Alc Ficz (n=10) mice. *p<0.05, **p<0.01, ***p<0.001. AhR, aryl hydrocarbon receptor; Alc, alcohol-fed mice; Ctrl, control-fed mice; sAH, svere alcoholic hepatitis.
    " data-icon-position="" data-hide-link-title="0">图3
    图3

    AhR激活逆转饮酒导致的肝脏病变。(A, B)酒精度F3人性化的小鼠,alcohol-fed微生物群从sAH患者(患者F3);酒精度F3P2,酒精度F3P6.5 alcohol-fed老鼠人性化的微生物群的sAH患者(患者F3)和处理两个或6.5%果胶。结肠mRNA水平取决于qPCR: (A)cyp1a1和ahrr,(B)il17和il22,正常的18s基因,Ctrl (n = 7),酒精度(n = 8),酒精度F3F (n = 4),酒精度3P2 (n = 15),酒精度F3老鼠P6.5 (n = 16)。(c g) DMSO溶液或Ficz、老鼠DMSO溶液或Ficz对待。(C)肝cyp1a1和scd1,正常的gapdh基因。(D) ALT水平和肝脏甘油三酯量化Ctrl DMSO (n = 7),酒精度DMSO (n = 12), Ctrl Ficz (n = 8)和酒精度Ficz (n = 8)老鼠。(E)肝脏mRNA水平取决于qPCR:ccl2和tnfα,正常的gapdh基因,Ctrl DMSO (n = 6),酒精度DMSO (n = 11), Ctrl Ficz (n = 8)和酒精度Ficz (n = 7)老鼠。(F)结肠mRNA水平取决于qPCR:reg3β和reg3γ,正常的gapdh基因。(G)回肠mRNA水平取决于qPCR:reg3β和reg3γ,正常的gapdh基因,Ctrl DMSO (n = 8),酒精度DMSO (n = 12), Ctrl Ficz (n = 8)和酒精度Ficz (n = 10)老鼠。* * * p < 0.05, p < 0.01, * * * p < 0.001。AhR,芳基碳氢化合物受体;酒精度、alcohol-fed老鼠;Ctrl, control-fed老鼠;长官,svere酒精性肝炎。

    KO of AhR partly blocks the liver protective effects of pectin. (A–D) WT, wild type mice; AhR KO, AhR deficient mice; Alc P2, alcohol-fed mice treated with 2% pectin. (A) ALT levels and liver triglyceride quantification in WT Ctrl (n=8), WT Alc (n=5), WT Alc P (n=8), AhR KO Ctrl (n=4), AhR KO Alc (n=4) and AhR KO Alc P (n=5) mice. (B) Representative images of liver sections stained with hematoxylin-eosin, scale bar 100 µm. (C, D) Colon mRNA levels determined by qPCR: cyp1a1, ahr, il22, reg3β and reg3γ, normalised to that of the 18 s gene, in WT Ctrl (n=8), WT Alc (n=5), WT Alc P (n=8), AhR KO Ctrl (n=4), AhR KO Alc (n=4) and AhR KO Alc P (n=5) mice. Results are shown as the mean±SEM. Significant results for *p<0.05, **p<0.01, and ***p<0.001 were determined by Mann-Whitney U tests unless stated otherwise. AhR, aryl hydrocarbon receptor; Alc, alcohol-fed mice; Ctrl, control-fed mice; *p<0.05, **p<0.01, ***p<0.001.
    " data-icon-position="" data-hide-link-title="0">图4
    图4

    部分街区气道高反应性KO的果胶的肝保护作用。(模拟)WT,野生型小鼠;KO气道高反应性,缺乏小鼠气道高反应性;酒精度P2, alcohol-fed小鼠接受2%的果胶。(一)ALT水平和肝脏甘油三酯在WT Ctrl (n = 8)量化,酒精度WT (n = 5) WT酒精度P (n = 8), KO Ctrl (n = 4)气道高反应性,AhR KO酒精度(n = 4)和KO酒精度P (n = 5)小鼠气道高反应性。(B)代表图像肝部分沾hematoxylin-eosin,规模100µm酒吧。结肠(C, D) mRNA水平取决于qPCR:cyp1a1,ahr,il22,reg3β和reg3γ,正常的18基因,在WT Ctrl (n = 8),酒精度WT (n = 5) WT酒精度P (n = 8), KO Ctrl (n = 4)气道高反应性,AhR KO酒精度(n = 4)和KO酒精度P (n = 5)小鼠气道高反应性。结果显示为均值±SEM。重要的结果* * * p < 0.05, p < 0.01, * * * p < 0.001测定Mann-Whitney U测试,除非另有规定。AhR,芳基碳氢化合物受体;酒精度、alcohol-fed老鼠;Ctrl, control-fed老鼠;* * * p < 0.05, p < 0.01, * * * p < 0.001。

    色氨酸代谢受损患者的长官

    我们接下来探索色氨酸代谢受损的相关性在人类疾病的背景下,分析了粪便和酒精中毒患者的血清样本(sAH)或没有酒精性肝炎(诺亚)(在线补充表4)。粪便的色氨酸水平没有差异,犬尿氨酸受体激动剂气道高反应性或酒精中毒患者之间,无论肝损伤的严重程度(诺亚或sAH)(数据没有显示)。也没有酒精中毒患者血清的犬尿氨酸水平差(图5一个)。相反,气道高反应性血清色氨酸水平和受体激动剂在诺亚的sAH患者低于患者(图5一个)。我们还发现血清水平的和AST之间的负相关性(r =−0.6, p < 0.01),胆红素(r =−0.7, p < 0.001),凝血酶原时间(r =−0.7, p < 0.001)和MELD评分(r =−0.6, p < 0.001) (图5 b)。这表明色氨酸代谢受损酒精性肝炎患者的气道高反应性的调制可以是一个新的治疗目标。

    Tryptophan metabolism is reduced in patients with severe alcoholic hepatitis (sAH) and correlates with disease severity. (A) Serum concentrations of tryptophan, kynurenine and AHR agonists (tryptamine, indole, indole 3-acetic acid, indole 3-acetaldehyde and indoxyl sulfate) in sAH patients (n=14) and patients without sAH (noAH, n=15). (B) Spearman correlation of the serum tryptophan and AST, bilirubin, and prothrombin time levels and MELD score. *p<0.05, ***p<0.001.
    " data-icon-position="" data-hide-link-title="0">图5
    图5

    色氨酸代谢减少严重的酒精性肝炎患者(sAH)和与疾病严重程度。(一)血清色氨酸的浓度、犬尿氨酸和AHR受体激动剂(色胺、吲哚、吲哚3-acetic酸,吲哚3-acetaldehyde和硫酸吲哚酚)在sAH病人(n = 14)和病人没有长官(诺亚,n = 15)。(B)的斯皮尔曼相关血清色氨酸和AST、胆红素、凝血酶原时间水平,MELD评分。* * * * p < 0.05, p < 0.001。

    讨论

    我扮演了一个角色的病理生理学ALD和细菌成分会导致肝损伤的严重程度、独立于酒精的摄入量。2个5细菌直接与主机交互和间接通过大型面板的细菌代谢物。34一些细菌代谢功能障碍已经被证实会加剧ALD,包括细菌合成饱和长链脂肪酸,35胆汁酸5 19 27和色氨酸。36在退化,破坏肠道屏障与肝脏病变的严重程度有关。4 15 30IM的角色发展的问题与抗菌Reg三肽水平降低和减少粘液生产。4个16改变IM使用益生菌和益生元在小鼠模型可以通过调节这些功能防止退化。6 10 37-39具体来说,果胶、纤维调节肠,可以防止饮酒导致的肝损伤通过改善肠道屏障功能。4然而,预防效果的治疗不是酒精使用障碍,ALD患者有关。因此,我们解决在小鼠模型中果胶的影响正在进行的酒精肝损伤发病后的管理。我们专注于细菌吲哚衍生物,fiber-induced变化的分子机制的IM改善退化尚未阐明。

    在这里,我们表明,果胶,用作治疗治疗,能够扭转饮酒导致的肝损伤中人类微生物群。我们使用FMT移植与酒精sAH患者的粪便。在这些小鼠肝损伤比野生型的alcohol-fed老鼠。改善肝脏病变与改善肠道屏障功能,包括粘液生产的恢复和抗菌Reg三肽的水平。果胶、膳食纤维,是有特定的细菌的生长属等拟杆菌。4 28在酒精中毒患者,长官与减少大量的拟杆菌和肠功能的变化。5 40类似的减少大量的拟杆菌门也在制程中观察到的动物模型。4在这里,我们表明,果胶诱发大量的增加拟杆菌,无论有效剂量。

    高剂量的果胶(6.5%)也增加大量的变形菌门,可能会带来安全问题,作为这个门的几个物种被认为是投机取巧的病原体。41此外,可发酵纤维(包括果胶)据报道诱导增加大量的变形菌门和肝癌在几个动物模型(Toll样受体(TLR5 TLR4)和Lipocalin 2缺乏小鼠)。这是由于肠道先天免疫的能力,防止变形菌门物种的易位。42然而,在我们的研究中,果胶的低剂量(2%)用于改善肠道耐受性富含纤维的饮食废除变形菌门的生长,并且实现了我们观察到的有利影响与pectin-enriched饮食饮酒导致的肝脏病变。果胶的数量管理的病人来匹配我们的研究中描述的最小有效量(2%)将40 g /天。值得注意的是,每日推荐剂量的纤维摄入量范围之间此前在男人和21 - 25日g / g /天在女性。43然而,大量的纤维被人类依赖于他们的饮食。有人建议,杂食动物吃不到23克纤维/天,素食者更(37克/天)和纯素食者最(47克/天)。44慢性肝病患者(病毒和酒精性肝硬化)较低摄入富含纤维的蔬菜。45此外,高纤维的饮食一直与非酒精脂肪肝疾病的回归46和最近的流行病学数据显示,膳食纤维的摄入量,尤其是可溶性纤维(如果胶),与一些慢性疾病的风险呈负相关,与死亡率。47研究调查在不同条件下果胶政府使用60克/天,报道好宽容。48主要副作用是肿胀,但个体敏感性发展副作用是高度可变的。49这些数据表明,适量的果胶可能是一种很有前途的和安全的食物补充在酒精中毒患者的管理。

    我们进一步分析了肠道代谢产物研究机制pectin-induced修改的IM减少饮酒导致的肠道和肝脏损伤。果胶的微生物群重塑怀有更多的基因参与氨基酸和异型生物质新陈代谢。这证实了宏基因组预测量化的粪便代谢物。我们专门确定减少色氨酸水平和增加吲哚衍生物的水平。这些代谢物只是由色氨酸的IM。36几个microbiota-derived色氨酸代谢产物能够激活AhR,从而发挥关键作用在肠道内稳态的规定抗菌肽通过il - 22生成和粘液生产。21此外,它已被先前表明,il - 22生成抑制在alcohol-fed老鼠和口服治疗重组il - 22生成或细菌产生这种细胞因子预防饮酒导致的肝损伤。36个50AhR激活被证明能改善炎症性肠病51和代谢综合征。36 52 53此外,激活防止HSC激活气道高反应性肝和肝纤维发生通过扰乱所需基因的表达与β-catenin Smad3之间的交互。54在这里,我们表明,该改进的粘液和抗菌肽生产果胶与恢复AhR-responsive基因表达有关,包括il - 22生成时,Cyp1a1和ahrr。相反,低水平的reg3β,reg3γ和粘液生产治疗alcohol-fed老鼠与低水平的il22,Cyp1a1,ahrr。

    我们也治疗小鼠气道高反应性的兴奋剂,Ficz气道高反应性的直接参与,果胶的影响。Ficz治疗足以调节减少饮酒导致的损伤。相比之下,果胶治疗AhR-deficient alcohol-fed饮酒导致的肝损伤小鼠只有最小的影响表明果胶的影响治疗肾上腺白质退化症之一在我们的模型并不完全由AhR药用。事实上,果胶诱发微生物广泛的变化,代谢组学水平和其他机制也可以调节气道高反应性独立的在我们的研究中观察到的影响。

    色氨酸代谢受损的相关性在人类疾病中证实了降低血清水平的色氨酸和受体激动剂在sAH患者气道高反应性。相反,粪便的色氨酸水平没有差异,犬尿氨酸受体激动剂气道高反应性或酒精中毒患者之间,无论肝损伤的严重程度(诺亚或sAH)。然而,据报道,酒精性肝炎患者有较低水平的粪便indole-3-acetic酸和indole-3-lactic酸比健康的病人不饮酒。36这些差异表明,酒精诱发损伤色氨酸代谢肝病的独立。

    我们的研究结果提供进一步的基础研究“肾上腺脑白质退化症”患者,旨在纠正AhR-ligand缺乏症。的确,它最近显示这种乳酸菌已知的气道高反应性产生受体激动剂,改善退化,36以及直接受体激动剂治疗,如吲哚3乙酸。此外,治疗这种乳酸菌还可以改善代谢综合征52和结肠炎55 56在动物模型。Indole-3-pyruvic酸,一种兴奋剂气道高反应性,提高实验结肠炎57靛蓝,激活AhR的色氨酸代谢产物,是有效的在溃疡性结肠炎患者诱导缓解。58

    总之,我们的研究表明,饮酒导致的肝损伤可以逆转通过修改AhR-agonist生产的IM。没有治疗可以逆转饮酒导致的肝脏病变除了肝脏移植手术,调制的AhR通路通过补充益生元,AhR ligand-producing细菌或药理AhR配体,可能承诺在“肾上腺脑白质退化症”的新治疗方法的发展。

    数据可用性声明

    所有数据都包含在相关研究文章或上传在线补充信息。N / A。

    伦理语句

    伦理批准

    这项研究进行了符合赫尔辛基宣言和被法国第七大区伦理委员会批准(Bicetre医院,94 270 -比塞特尔勒,法国)。

    确认

    作者感谢玛丽莲黎凡特、巴普蒂斯特Lecomte和莎拉·门德斯后续的老鼠,Plaimmo平台,PHIC平台(Morgan Ocimek和Severine Domenichini),和尼古拉斯Sorhaindo等离子量化(Plateforme de Biochimie Bichat)。我们还要感谢NED团队(Olivier Zemb和比阿特丽斯Gabinaud)和GeT-PlaGe平台帮助测序数据。

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    脚注

    • 推特@h_sokol

    • LW和直流同样起到了推波助澜的作用。

    • 贡献者LW和DC:同样研究这项工作的概念和设计,采集、分析、和解释数据,起草的手稿。VL-LM楚,MSp,曹副总裁,GF, NT和MSt:技术支持。MD和FMN:组织学分析。SD、PE和GK:粪便代谢物量化。CSV:提供病人。海关:KO小鼠气道高反应性。HS和PE:色氨酸代谢产物分析。医生:关键的修订手稿,获得资金和提供病人。一架:研究概念、设计、监督、分析和解释数据,起草的手稿和资金筹集。

    • 资金这项工作由INSERM的支持,大学,因为“pour la医学基金会”(纳(环保- 20170336743)),国家法国社会的胃肠病学(SNFGE),法语协会倒向我杜鹅”(AFEF),“倒说是en Alcoologie基金会”(FRA / IREB(2017/29))的生物研究所份Servier”(IRIS),和“le microbiote Groupement横向INSERM苏尔”(GPT微生物群)。直流收到Biocodex格兰特。MSp收到实验室的资助支持的卓越LERMIT“国家科学”(ANR-10-LABX-33)。MD接到纳资助。曹收到CIFRE(约定产业政策de par la异国风味的形成)奖学金与虹膜合作。海关收到资金从欧洲研究委员会(ERC)在欧盟的地平线2020研究和创新计划(ERC - 2016 stg - 71577)。

    • 相互竞争的利益披露:直流收到Biocodex旅行基金和基列,从基列地演讲费,版税约翰利Eurotext。门将是everImmune的创始人。海关收到达能无限制的研究拨款,Biocodex Enterome和董事会成员、咨询公司或从Carenity演讲费,Abbvie,阿斯特拉,达能(Danone)显示出,梅奥斯宾德勒,默沙东公司,诺华,罗氏,Tillots, Enterome,真理正义之神,BiomX,乙糖,诺华,武田和Exeliom生物科学的创始人。医生接受旅行资金从詹森和基列,从拜耳咨询费,Biocodex,罗氏,基列,皮埃尔•法布尔和Servier,并从Elsevier-Masson版税,太阳能、燃烧/ Versilio和约翰·利Eurotext。一架收到Biocodex旅行基金和咨询费和版税Elsevier-Masson,太阳能、燃烧/ Versilio和约翰·利Eurotext。所有其他作者声明没有利益冲突。

    • 出处和同行评议不是委托;外部同行评议。