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数据来自Altmetric.com
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随着肥胖在越来越懒惰和富裕的“发达”社会中以流行病的比例蔓延，代谢失衡已成为肝病的最常见原因。脂肪肝虽然本身是良性的，但易发生NASH或非酒精性脂肪性肝炎，这是一种以脂肪变性、混合细胞型炎症、局灶性肝细胞变性和小静脉周围或细胞周围纤维化为特征的慢性疾病。1，2NASH是缓慢进展的，偶尔会导致肝硬化，并伴有门脉高压、肝衰竭和肝细胞癌等潜在的致命并发症。2，3.
大多数NASH病例似乎有一个多因素的病因。易感因素包括肥胖、II型糖尿病、胰岛素抵抗、高甘油三酯血症和快速体重减轻，每一种都可引起肝脏脂肪变性。在这种可氧化脂肪酸过量的背景下，引发损伤和炎症的触发因素，以及持续脂肪性肝炎和纤维形成的机制尚不清楚。4最近的实验研究重点是将氧气还原为活性氧(ROS)的生化过程;这些物质可能会通过氧化应激过程损伤组织。氧化应激还会增加细胞粘附分子的表达，以及趋化因子和细胞因子的分泌，从而引发肝脏炎症反应。5，6
Weltman和他的同事证明了细胞色素P450 (CYP)2E1在NASH患者的肝脏中过度表达7以及高脂肪、蛋氨酸和胆碱缺乏(MCD)饮食诱导的大鼠脂肪性肝炎模型。8Leclercq和他的同事随后证明CYP2E1在小鼠MCD饮食模型中催化脂质过氧化，9导致严重的氧化应激。另外，在Cyp2e1无合子小鼠中，CYP4A酶上调，并在实验性NASH中作为微粒体脂过氧化的替代催化剂。9其他研究表明过氧化物酶体增殖物激活受体α (PPARα)在导致NASH的通路中活化。10被激活的PPARα是一种转录因子，它控制脂质氧化的过氧化物酶体和微粒体(通过CYP4A)途径的表达，从而导致ROS的过度产生。
与“生化氧化应激”可能的主要作用相反，炎症反应可能是脂肪性肝炎肝细胞损伤的主要中介因素。这是酒精性肝炎的有利机制，其中肠道来源的内毒素似乎会引发坏死性炎症变化，6即使没有CYP2E1。11内毒素是促炎和细胞毒性细胞因子如肿瘤坏死因子α (TNF-α)的有效释放物。涉及的细胞类型包括活化的巨噬细胞，包括库普弗细胞、淋巴细胞和中性粒细胞。在酒精性肝炎中6可能在NASH中，这种细胞类型可以被招募到肝脏，在那里它们不仅通过释放ROS和硝基来进一步促进氧化应激12但也会释放细胞因子，导致肝细胞损伤和肝纤维化。
NASH和无炎症、损伤或纤维化的脂肪变性之间的区别从未比肝纤维化更清楚ob / ob瘦素缺乏小鼠。这种动物表现出外源性肥胖、糖尿病和脂肪变性的肝脏，就像没有皮的瑞士奶酪(没有纤维化!)在ob / ob小鼠，以及其他无并发症肝脂肪变性的啮齿动物模型，内毒素的使用可能通过从库普弗细胞、巨噬细胞和其他细胞类型释放大量TNF-α来引发肝炎症和局灶性肝细胞损伤。13，14
到目前为止，尚不清楚这些实验发现是否与人类肝脏NASH的发病机制有关。早期的线索来自严重的脂肪性肝炎，有时是致命的，发生在肥胖症空肠回肠旁路手术(JIB)后。15在全肠外营养期间，NASH也在成人中被描述，16在一个小肠细菌过度生长的多发性空肠憩室病例中。17在这些情况下，甲硝唑治疗在某些情况下减少了肝损伤，尽管使用四环素效果较差。17此外，在JIB肝病大鼠模型中，切除冗余肠袢及其菌群，或用甲硝唑或四环素治疗，可改善肝病。18其机制似乎是促进了微量营养素的吸收，包括维生素E，一种关键的膜抗氧化剂，以及可能是合成细胞主要抗氧化剂谷胱甘肽所需的必需氨基酸。18
尽管在早期JIB之后出现了严重NASH的可怕后果，但似乎没有什么理由怀疑肠道菌群与通常潜伏的NASH过程有很大关系。这份来自阿德莱德的报告由Wigg和他的同事发表在本期的肠道挑战这种自满情绪206）.19研究人员研究了22例NASH患者和23例对照组的小肠功能和血清TNF-α水平。使用组合14C -d-木糖和乳果糖呼吸试验来定义小肠细菌过度生长，他们发现一半的NASH患者有细菌过度生长的证据，而对照组为22%。此外，与对照组相比，NASH组血清TNF-α水平显著升高。这些发现促使我们考虑一种看似合理的建议，即在肝脂肪变性的情况下，肠道衍生的细菌毒素可能与引发肝损伤有关——或者改写这篇评论的标题:肠道细菌会将隐藏的肝脏哈希垃圾变成NASH吗?
在接受这一贡献作为理解NASH发病机制的真正进步之前，应该考虑该研究的局限性。患者群体较小，在一些关键变量(如肥胖、糖尿病和高甘油三酯血症)上不完全匹配。一个积极的14C -d-木糖和乳果糖呼吸试验与糖尿病密切相关，这可以从糖尿病神经病变通常导致的肠道运动下降中预料到(尽管无法证明肠道转运时间显著减慢)。这是否会使研究结果产生偏差，以至于与NASH的明显联系是虚假的?为了回答这个问题，需要进一步的研究来比较有和没有NASH的糖尿病患者。
在阿德莱德的研究中，小肠细菌过度生长的定义依赖于一个单一的参数，而相对健康的对照组中明显的高频率异常，引发了定义一种明显微妙的细菌过度生长形式的测试可靠性问题。NASH的定义可能也不充分1:它需要组织学评估，因为肝脏检查异常和肝脏影像学不能可靠地区分单纯脂肪变性和NASH。在这项研究中，三名NASH患者(以及所有对照组)没有接受肝活检，这为病例的错误分类留下了机会。
尽管发现TNF-α水平在NASH患者中升高，Wigg等无法证明“渗漏”感染小肠(由乳果糖-鼠李糖试验测定)或内毒素血症。19乍一看，这似乎违反了小肠细菌过度生长在NASH中发挥致病作用的建议。对这一悖论提出了一些合理的解释:鲎试验的局限性、内毒素与血浆蛋白的结合以及系统水平可能不能反映门脉内毒素血症。此外，其他细菌产物，如肽聚糖-多糖聚合物，而不是内毒素，可以刺激TNF-α的释放。后一个概念特别有说服力，因为拟杆菌而不是好氧革兰氏阴性细菌，如大肠杆菌大肠杆菌是内毒素的来源，似乎与小肠细菌过度生长的发病机制有关。20.NASH患者中肽聚糖-多糖聚合物的测量将是未来一个有趣的研究方向。
在阿德莱德的研究中，体重指数和血清TNF-α水平之间没有关系，但肥胖和血清TNF-α水平升高之间的联系已经被其他人描述过。21Yang和同事注意到内毒素给药后瘦素不足ob / ob小鼠IFN-γ的肝脏诱导增加，而IL-10的诱导被抑制。13IFN-γ增加肝细胞对TNF-α的敏感性，而IL-10似乎抑制组织对TNF-α的反应。这些发现被解释为肥胖中的巨噬细胞功能障碍可能通过使肝细胞对内毒素敏感而促进脂肪性肝炎。13Guebe-Xabier等也证明了ob / ob小鼠肝脏CD4选择性降低+NK T细胞，这与IL-18和IL-12的上调有关，也可能是由IL-12上调介导的。14这些淋巴细胞群和细胞因子反应的异常是由于肥胖本身还是瘦素缺乏(这不是人类肥胖的特征)仍有待确定。
NASH可被视为代谢综合征(中枢性肥胖、胰岛素抵抗、II型糖尿病、动脉高血压、高脂血症)的肝脏后果。22，23人们的注意力已经从脂肪变性的原因转移到肝细胞损伤、炎症和纤维化的机制上，脂肪变性大部分是良性的或在肝硬化的晚期就会消失。4，9，13Wigg报道了这一发现等，虽然不确定，但可能为细胞因子在介导NASH肝细胞损伤中的重要性提供了新的线索。TNF-α的释放是否是小肠细菌过度生长、肥胖或氧化应激的结果，还需要进一步研究。