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摘要
背景肝细胞癌(HCC)是肝硬化患者死亡的主要原因。这种肿瘤在90%以上的病例中与肝硬化(LC)相关。肝癌的早期诊断和治疗有望提高患者的生存期。
目标评估LC患者早期诊断和治疗HCC监测项目的成本效益。
病人在1989年3月至1991年11月期间，313名意大利LC患者被纳入监测计划。在同一时期，连续104例偶然发现HCC的患者转到我中心作为对照组。
方法监测基于超声(US)和α胎蛋白(AFP)检测，每隔6个月重复一次。采用多因素分析(Cox模型)评估HCC的危险因素。分析的结果指标包括:(1)肿瘤的数量和大小;(二)治疗资格;(3)患者生存。经济问题包括:(1)监测项目的总成本;(2)每例可治疗HCC的费用;(3)每年节省的生命成本(如果有的话)。费用是根据我们大学医院的收费来计算的。
结果监测持续时间平均为56(31)个月(范围6-100)。在随访期间，61例患者(19.5%)发生HCC(美国49例为单灶性HCC)，每年随访发生率为4.1%。AFP、Child-Pugh类B、C、男性是发生HCC的独立危险因素。61例肝肿瘤中只有42例(68.9%)通过手术切除、原位肝移植或局部治疗得到治疗。在监测计划中检测到的61例肝肿瘤患者的累积生存率明显长于对照组(p=0.02)，多变量分析显示监测与生存之间存在关联。监测项目的总成本为753 226美元，每例可治疗HCC的成本为17 934美元，每例挽救生命年的成本为112 993美元。
结论我们对LC患者的监测政策需要大量的资源，并且在患者生存方面几乎没有好处。是否对HCC采取监测政策的决定应取决于该疾病在人口中的患病率和特定国家的资源。
- 肝细胞癌
- 监察计划
- 成本效益
本文中使用的缩写
- 法新社
- α胎蛋白
- CT
- 计算机断层扫描
- 肝细胞癌
- 肝细胞癌
- 信用证
- 肝硬化
- 我院近
- 原位肝移植
- 裴
- 经皮乙醇注射
- 别说话
- 肝动脉chemoembolisation
- 我们
- 超声
数据来自Altmetric.com
肝硬化(LC)是肝细胞癌(HCC)发展的一个众所周知的危险因素。在日本，它已被认为是肝硬化患者死亡的主要原因。1在意大利和其他HCC发病率中等的地区(每10万居民中有5-20例)，90%以上的病例与LC相关。基于新的成像技术，即超声(美国)，以及血清α胎蛋白(AFP)测定的可用性，在东方和随后在西方国家进行了许多肝硬化患者的大规模筛查研究2 - 14在80年代后半期，目的是为HCC提供更早的诊断和更有效的治疗。事实上，这些研究确实提高了对肝硬化患者肝癌患病率和发病率以及个体危险因素的认识。在东方和西方的研究中，每年随访的HCC发病率在3%至6.5%之间变化5-13在大多数研究中，血清甲胎蛋白水平较高9 - 11，13，14是肝硬化患者发生HCC的重要独立危险因素。在其他研究中，男性、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、酒精滥用和以前输血8，10，11被确定为额外的危险因素，但其意义低于高AFP水平。一些8，14，15研究还表明，在监测患者中检测到的肿瘤通常是单灶性的，而且体积小。
一个有待解决的关键点是这些监测方案的成本效益。它们是否真的改善了疾病的结果(更好的有效治疗机会和降低疾病特异性死亡率)仍有待确定，因为尚未进行比较受监测人群和未受监测人群的随机对照试验。
为了回答这些问题，我们评估了1989年在博洛尼亚大学内科进行的一项针对肝硬化患者的前瞻性监测项目的临床效果和成本。
患者与方法
研究设计
1989年3月至1991年11月，在S Orsola-Malpighi大学医院内科住院的LC和非HCC患者队列，或转诊至该科肝脏部的门诊患者被纳入该研究。LC的诊断由组织学证实或明确的临床、生化、超声和内窥镜检查结果作出。排除标准:(1)Child-Pugh C类1660岁以上的患者;(2)既往在美国诊断为局灶性肝损害;(3)血清甲胎蛋白>200 ng/dl。当患者年龄为>岁、Child-Pugh C级、发生其他肿瘤或行原位肝移植(OLT)时，退出进一步监测。
研究方案符合1975年赫尔辛基宣言的伦理准则。所有患者均知情同意进入前瞻性监测计划，并遵循以下报告的模式。初步评价包括临床检查、常规生化检查、血清甲胎蛋白测定、上消化道内窥镜检查、腹部超声检查。
在随后的监测期间，每6个月复查一次血清AFP测定和腹部US，并进行体格检查和常规生化检查。
诊断与分期策略
在美国，结节性肝损害的诊断方案是基于增强计算机断层扫描(CT)和回声引导活检(可行时，根据结节的位置和出血风险)。当CT和回声引导活检结果为阴性时，遵循严格的随访程序(间隔3个月)，当US检测到结节大小增加时再次活检。HCC的形态学分期(结节数量、位置和血管受累)基于US和CT结果。治疗选择基于这一形态学阶段以及与肝硬化严重程度和患者特征相关的其他参数，如Child-Pugh分级、患者年龄和共存疾病(见下文“治疗方案”)。血管造影和碘油CT仅用于治疗目的和手术治疗前。所有HCC的诊断均在手术标本或随访中得到进一步证实。
首先评估研究人群随访期间的HCC发生率，并使用多变量分析调查发生HCC的个体危险因素。
对于对照组，我们评估了同一时期(1989年3月至1991年11月)在任何特定监测计划之外偶然发现的一系列连续HCC，并将其转到我们的中心进行明确诊断和治疗(同期非随机对照)。对前瞻性监测方案中检测到的HCC的特征和结果与未监测人群中出现的HCC进行了比较分析。对患者的随访结束于1997年12月进行数据分析。
治疗计划
当确定HCC诊断时，首先考虑对监测和未监测的患者采用以下治疗方案:
- (一)
- Child-Pugh A类周围节段单灶性结节的肝切除术;
- (b)
- 所有Child-Pugh B组60岁以上单灶结节，Child-Pugh A组60岁以上单灶结节位于肝脏中央，拒绝手术，2-3个结节的患者均采用经皮乙醇注射(PEI)和/或经动脉化疗栓塞(TACE)。根据HCC的特征(大小、位置)和潜在肝硬化的情况，对两种手术进行逐个选择;
- (c)
- TACE是3个以上结节或涉及肝实质小于30%的弥漫性HCC的唯一选择;
- (d)
- 除Child-Pugh A型可切除结节外，所有年龄<60岁的单灶结节患者均考虑行OLT治疗。在将Child-Pugh A和B患者分配到OLT等候名单之前，进行了一次TACE;随后，每隔4个月进行一次进一步的治疗，直到移植。
治疗的排除标准为肿瘤性门静脉血栓形成、弥漫性HCC(>30%受累性肝细胞癌)、其他危及生命的疾病以及>级60岁患者的Child-Pugh C级。> ~ 75岁的患者仅考虑PEI。
结果测量和经济问题
分析的HCC患者结局指标为:(1)超声检测到的HCC结节数量和大小;(二)手术或局部治疗的资格;(3) HCC患者的生存期;(4)所有肝硬化患者的生存率。经济问题是根据我们大学医院的各种诊断和治疗程序的收费来计算的。它们是:(1)监测项目的总费用(来自于对结节性病变患者进行AFP、US和其他诊断程序的费用);(2)每个可治疗的HCC的费用(来自诊断和治疗程序的费用);(3)每年节省的生命成本(如果有的话)。
方法
AFP检测使用商业试剂盒(Roche diagnostics)通过免疫酶学进行。美国检查由三名在美国受过专门培训的经验丰富的胃肠病学家(SG, SS, GZ)进行，使用实时扫描仪(Esaote-Hitachi SSD 450和Au 590异步)和3.5 MHz凸阵列传感器，并提供脉冲和彩色多普勒设备。超声检测到的任何肿块病变的大小都是通过计算其体积(单位:cm)来测量的3.)从包含最大直径的截面平面和与其垂直的平面开始。公式4/3 πr3.用于球形结节和4/3 π(a/2×b/2)3.对于非球形结节。17边界不明确且出现弥漫性浸润或血管受累的病变被分类为弥漫性或浸润性，不测量其体积或评估其进展。
病人
共有313例经US和AFP筛查的LC患者被纳入监测计划，并进行了至少6个月的随访。研究人群的特征总结在表格中1．同期对照组为104个。
统计分析
根据Kaplan-Maier法，用生命表计算监测期间HCC的累积检出率，随访期间HCC的生存曲线和未监测人群的生存曲线18采用对数秩检验对差异进行检验。每一年随访的HCC发生率按一个人时间单位法计算，充分利用每个人的整个随访期。肿瘤块间比较采用Wilcoxon检验。的χ2采用检验法比较各组的比例。
在接受监测计划的313例患者中，首先对以下变量进行单因素分析:年龄、性别、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、乙型肝炎病毒抗体、乙醇滥用、原发性胆汁性肝硬化、隐源性肝硬化、入组时的Child-Pugh分级和入组时的血清AFP水平。逐步Cox比例风险模型19用于确定那些与HCC风险显著且独立相关的变量。考克斯模型的所有假设都得到了检验和满足。确定的每个变量的相对重要性是根据变量系数与其标准误差之间的比值来估计的。年龄为> ~ 60岁，伴有其他肿瘤或肝功能失代偿的LC患者，行OLT的患者，失随访的患者，因与LC无关的原因死亡的患者被认为是筛选病例。
根据皮托及其同事的建议，为了计算受监测患者与未受监测患者相比可能节省的生命月数，使用了从生命表中获得的中位生存时间，20.适用于我们的系列。
每单位临床结果的增量成本21通过计算监测人群中可治疗HCC的增量成本(如果有的话)来估计。因此，每年节省的生命成本是用被监测组增加的生命月数除以增量成本来衡量的。
进行多变量分析以确定与生存相关的变量。在这项分析中，考虑了性别、Child-Pugh分级、肿瘤分期和纳入监测计划。
结果
监测计划期间的HCC发生率
监测计划中313例患者的平均随访期为56 (SD 31)个月(范围6-100个月)。随访期间，超声检查发现肝结节性病变74例(23.6%)。13例(4.1%)HCC在数据分析时无法通过其他影像学技术或超声引导活检确诊，最终诊断为:6例为大再生结节，3例为血管瘤，其余未确诊。所有病灶直径均小于2cm。其中61例(19.5%)经超声引导活检(49例)和/或碘油CT最终确诊HCC，并于随访时确诊。其中4例HCC首次诊断为大再生结节，随后符合HCC诊断标准。AFP检测在起始临界值20 ng/dl时的敏感性和特异性分别为41%和82%，阳性预测值为46%，阴性预测值为85%。在本系列病例中，没有一例是在没有超声显像显示肝脏肿块的情况下，基于AFP升高超过200 ng/dl而诊断为HCC的。数字1显示了观察期间HCC的发展速度。每年随访的HCC发生率为4.1%。
在313例肝硬化患者队列中，无肝细胞癌(HCC)患者的累积发生率。
在研究结束时，111例(35.5%)患者仍在随访，61例(19.5%)患者发生HCC。其余患者因以下原因被切除:65例(20.8%)死于肝功能衰竭或静脉曲张出血，24例(7.7%)进行了移植，24例(7.7%)失访，13例(4.3%)发展为非肝脏恶性肿瘤，10例(3.2%)死于非肝脏相关原因(主要是心血管疾病)，5例(1.6%)年龄超过60岁，属于Child-Pugh C级。
HCC危险因素分析
在监测计划期间发生HCC的61例肝硬化患者进入研究时的Child-Pugh分级如下:A级35例(57.4%)，B级21例(34.4%)，C级5例(8.2%)。258例(82.4%)患者进入研究时血清AFP水平正常(<20 ng/dl)， 55例(17.6%)患者血甲胎蛋白水平为20 ng/dl。Throughout the follow up period AFP levels remained less than 20 ng/dl in 236/313 patients (75.5%) and were persistently elevated in 37/313 (11.9%). In 24/313 patients (7.6%) (18 from the group with elevated AFP and six with normal AFP levels at entry), AFP levels fluctuated around the upper normal level, and in 16/313 (5.0%) they showed an increasing pattern above the normal range.
HCC的单因素分析证明，性别、AFP >20 ng/dl和Child-Pugh B/C级别对HCC的危险因素有显著意义(表2)2)．Cox模型发现，入组时血清AFP >20 ng/dl(系数/SE 4.03)、Child-Pugh B/C级(系数/SE 3.06)和男性(系数/SE 2.06)是HCC发展的独立显著危险因素(表2)2)．在该模型中，如果AFP的值小于/ 20ng /dl，则每个变量分别被分类为1或2,Child-Pugh类的值小于A或B/C，性别为女性或男性。数字2显示根据Cox模型确定的最强大的危险因素(AFP和Child-Pugh入组级)对不同风险级别的肝硬化患者进行分层，其HCC发生率的差异。
根据Child-Pugh分级和α胎蛋白(AFP)水平，研究开始时无肝细胞癌(HCC)患者的累积发生率。1、Child-Pugh类B/C及AFP >20 ng/ml (n=26);2、Child-Pugh class A、AFP <20 ng/ml (n=173);3、Child-Pugh class A和AFP >20 ng/ml (n=27);4、Child-Pugh类B/C、AFP <20 ng/ml (n=87)。
检测到病变的数量和大小
表格3.报告监测人群中偶发HCC的临床模式和形态学特征。61例HCC在US中为单灶性49例(80.4%)，多灶性6例(9.8%)，弥漫性6例(9.8%)。7/49例(14.3%)的HCC在美国为单灶性，随后的分期和治疗程序显示为多灶性肝病。仅在单灶hcc中计算，肿瘤肿块的平均体积(SD)为12.5 (18.9)cm3.．HCC检测时的超声分期在随访期间无明显变化。这意味着在研究的最后阶段检测到的hcc与研究开始时检测到的hcc相似。未监测人群中只有55例HCC为单灶性(52.9%)v80.4%的HCC在监测患者中;p<0.001)，肿瘤块的平均(SD)体积为20.1 (42.2)cm3.(NSv单灶性HCC在监测患者中)(表4)．
治疗资格
在监测期间检出的61例肝癌中，有19例(31.1%)因弥漫性HCC(6例)、患者拒绝(5例)、肝功能衰竭(2例)、有出血病史的严重门脉高压(2例)以及其他原因(共存系统性疾病或先天性内脏动脉异常预防TACE;4例)。其余42例(68.9%)进行了以下治疗(表3.在13例择期患者和5例在等待名单(n=3)或仍在等待OLT (n=2)时死亡的患者中，TACE作为唯一的治疗方法。该组TACE会话的平均次数为2.2次(范围1-3)。在4例患者中进行了TACE+PEI，在PEI之前进行了一次TACE。在10例病例中，PEI是唯一的治疗方法。4例行肝切除术。11例患者被选择或考虑进行OLT;6例在HCC诊断后6-12个月接受了肝移植，3例在等待肝移植时死亡，2例仍在名单上。本组除3例LC失代偿患者外，均在分配前接受TACE治疗。在监测方案实施的头三年发生的病例与最后一个时期发生的病例相比，治疗资格没有显著差异(表2)3.)．61例未接受监测的HCC患者接受了治疗(58.6%)v68.8%的监视;NS) (TACE n=28;裴n = 14;肝切除术5例;别说话+裴n = 6;OLT n = 8)。
肝癌患者的生存分析
在监测项目中发现的HCC患者的生存期明显长于未监测的患者(p=0.02)3.)．3年生存率分别为45%和31.7%(中位生存率为30v15个月)。
随访期间检测到的肝细胞癌(HCC)和未筛查患者中检测到的HCC的累积生存率。1、监测患者中发现HCC(36例死亡，25例切除);2、在未监测的患者中检测出HCC(95例死亡，9例切除)。
纳入前瞻性研究的患者生存分析
进入监测计划的313例患者中共有112例(35.8%)死亡;37例(11.8%)为HCC。根据Child-Pugh分级，肝硬化患者和随访期间出现的HCC患者的累积生存率见图4．Child-Pugh A级和B/C级肝硬化患者与相应Child-Pugh级HCC患者的3年生存率分别为92%比66% (p<0.05)和71%比34% (p<0.05)。多因素分析发现肿瘤分期(p<0.001)和Child-Pugh评分(p<0.01)是与生存独立相关的变量。然而，如果从分析中去除肿瘤分期，纳入监测计划与生存显著相关(p<0.01)，这表明这两个变量，肿瘤分期和监测，严格相关，但前者普遍存在于后者。
根据Child-Pugh分级，纳入研究的肝硬化(LC)患者和偶发肝细胞癌(HCC)患者的累积生存率。1、LC和Child-Pugh A类;2、LC和Child-Pugh B/C类;3、HCC、Child-Pugh A类;4、HCC和Child-Pugh B/C类。
监测计划的费用
为了实施目前的监测计划，我们进行了2874例腹部超声检查和AFP测定。基于313名患者在平均56个月的随访期内每年进行两次美国检查和血清AFP检测的费用，该项目的费用为175 314美元。在监测项目中发现的74个结节病变，包括CT扫描(n=74)、回声引导活检(n=60)，以及pei (n=14)、肝切除(n=4)、OLT (n=6)和诊断和治疗性TACE (n= 51)的明确诊断和分期的额外费用，导致监测项目的总费用为753 226美元(表)5)．
接受监测的可治疗HCC的费用为17 934美元，未接受监测的患者为14 555美元(Δ=US$3379)(表2)5)，结果监察组的成本增加了141 918美元。在监测计划期间检测到的HCC患者的生存期(中位生存期30个月)与未监测人群中偶然检测到的HCC患者的生存期(中位生存期15个月)的比较显示，每年节省的生命成本为112996美元。然而，这一估计数没有考虑到其他附带费用，如门诊就诊、医生时间、与住院有关的其他费用、就业时间损失和旅行费用，这些费用进一步增加了监测费用。此外，它没有考虑到未监测人群中的未知成本(在这些人群中，除检测时进行的检测外，美国和其他诊断检测是在我们观察之前随机进行的)，将这些人群纳入分析将提高规划的成本效益。
讨论
基于新的成像模式的筛查和监测项目可以产生一个增加诊断和治疗干预的周期，而没有任何明确的优势。22这些方案的临床效果取决于早期诊断的确立，前提是有有效的治疗方法。因此，最终结果应该是增加成功治疗的比例和降低受监测患者的特定疾病死亡率。
这个问题在筛查病变器官和老年患者的肿瘤时尤其重要，就像HCC一样。这意味着根除癌症(如果可能的话)可能不会显著影响患者的生存。
不幸的是，在以往关于肝硬化HCC筛查或调查问题的研究中，这些问题只得到了部分解决。男童，23关于监测计划的潜在好处的随机研究从未进行过，目前比较监测和未监测患者的生存，这是不现实的，甚至可能被认为是不道德的，至少在发达国家，在肝病患者中广泛使用美国检查。
在本研究中，我们试图解决这一问题，除了西方人群中HCC的发病率外，我们还调查了监测计划有效性的客观衡量标准，如随访中检测到的HCC的形态特征，手术和局部治疗的资格，以及从生存角度来看的疾病结局。然后，我们将这些测量结果与在同一入组期间在任何特定监测计划之外偶然检测到的HCC(非随机同期对照)进行了比较。最后，我们分析并报告了与结果相关的方案成本，以便提供对确定资源分配优先次序有用的数据。24选择适当的对照组对任何研究都是至关重要的。在我们的系列中，单灶肿瘤的体积没有显著差异(表4)，我们对照组的肿瘤体积小于最近发表的其他系列，25其中包括有临床症状的多灶性肿瘤。这一事实可能支持这样一种假设，即同样的对照组患者在常规监测项目之外接受了肝脏疾病的定期检查，这种做法在20世纪90年代初在意大利蔓延。另一方面，单灶性和弥漫性/浸润性肿瘤的发生率(表2)4)已经倾向于我们的监控政策的有效性，尽管这种增益的程度与我们特定的对照组有关。
评估成本效益的一个关键点是在监测规划期间发现的有资格接受手术或局部治疗的肿瘤患者的比例。在我们的系列研究中，61例检测到的病例中只有42例(68.8%)得到了治疗，这一比例与未监测人群(58%)的比例没有显著差异，然而，未监测人群是可以事先选择的。与科伦坡及其同事相比，我们的治疗患者比例特别高9(随访期间发现的HCC只有14%，入组时发现的HCC有43%是可手术的)，Pateron和同事12(28.6%)，以及Cottone等13(33.3%)，但低于Oka等报道的结果8(82.5%)。如果我们考虑到科伦坡，这种差异是部分明显的等我们和Oka及其同事只评估了可手术的病例8评估不同类型的局部或手术治疗。在我们的研究中只有6.5%，在Oka和同事的研究中只有17.5%8接受了肝脏切除术。
在监测方案中检测到的HCC患者的累积3年生存率显著高于未监测的患者(p=2)3.)，并证明与Oka及其同事报道的相似(45%)8(41%)。这些值远高于先前大多数关于未选择的HCC系列自然史研究中报道的值。25 - 29最近的一项研究30.来自前瞻性随机试验的患者显示3年生存率较高(50%)，但仅适用于无不良因素的患者;在我们的系列文章中，情况并非如此。这种差异可能代表了提前时间偏差，也可能是由于过度诊断，22但这种偏差似乎是不可避免的，并且在未监测的患者中出现更多的多灶性疾病进一步证实了这一点。从临床角度来看，过度诊断的问题尤其重要，令人惊讶的是，在以前的监测研究中很少有报道。如果不能正确解释，这种情况可能会严重影响结果测量的评估。在我们的研究中，在74例检测到的结节中，有13例(17.1%)未被证实为恶性肿瘤，61例真HCC中有4例在明确诊断或演变为HCC之前被归类为大再生结节。这说明监测发现了大量恶性潜能不确定的结节31导致越来越多的诊断和治疗干预，但没有任何疗效证明，因为这种情况的自然史在很大程度上是未知的。
在以往的HCC筛查研究中，另一个分析不足的点是成本，这方面的数据很少。Sarasin和他的同事32最近使用决策分析模型评估了筛查的理论成本，但他们认为肝切除术是HCC的唯一治疗选择。此外，尽管我们认为理论模型由于其灵活性可能具有一些优势，但它们依赖于来自不同来源的信息，因此必须始终进行测试，并与当前临床实践中获得的结果进行比较，就像我们的研究一样。成本的实际测量是成本效益分析中方法不一致的一个主要领域。我们采用了费用的计算33因为这是唯一的客观参数，在不同的国家是可比较的。因此，本研究报告的经济问题是基于我们大学医院的诊断和介入程序的收费。由于办理手续的数量总是标明的，读者可以很容易地计算出自己国家的相应费用。分析显示，每年节省的生命成本为113534美元。这并不代表一个确切的增量成本效益比21但它提供了所需支出的一个概念。该计划的成本效用尚未测量，但可以想象，筛查程序不会显著影响生活质量。
我们的研究结果表明，LC患者监测计划需要大量资源，在许多国家的临床实践中，在国家基础上的实施将是有问题的。如果我们考虑到乳腺癌筛查的费用估计为每年挽救生命13000 - 28000美元，这一结论就可以理解了，而且仍然存在争议。34在每个国家的日常实践中执行任何筛查方案还要求此类方案不消耗与该国疾病的重要性(患病率、社会经济影响等)不成比例的资源。因此，各国采取的筛查政策可能有所不同。35然而，最近的一篇文章为评估医疗干预带来的预期寿命收益提供了一个新的视角，36针对高危人群的预防性干预，一年的收益与我们在研究中观察到的相似，可以被认为是很大的。
最后，重要的是要概述一小部分肝硬化患者似乎受益于监测计划(例如，那些在非常早期阶段移植了HCC且没有复发的患者，如果没有早期诊断，他们的生命就无法挽救)。这一定会刺激人们寻找明确的个体危险因素或形态学预测因素，如肝细胞发育不良37和AgNors定量，38更有针对性的监控，从而提高成本效益。
致谢
这项研究得到了MURST(意大利技术和科学研究部)40%和60%的资助。
本文中使用的缩写
- 法新社
- α胎蛋白
- CT
- 计算机断层扫描
- 肝细胞癌
- 肝细胞癌
- 信用证
- 肝硬化
- 我院近
- 原位肝移植
- 裴
- 经皮乙醇注射
- 别说话
- 肝动脉chemoembolisation
- 我们
- 超声
参考文献
脚注
↵__萨内蒂于2000年4月22日去世。