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统计数据来自Altmetric.com
我怀着极大的兴趣阅读了Talley及其同事的论文(肠道2001;49: 395 - 401)及附有的Tack and Peeters (肠道2001;49: 317 - 8)．这篇论文和社论中提出了许多重要的问题。我相信这篇论文提供了一个机会，以确定研究设计可能在未来的研究中加强的领域。
首先，在研究结束时没有测量胃排空的事实留下了一个广泛的问题，即在糖尿病患者消化不良症状的治疗中是否应该放弃推进动力方法。因此，从这项研究中得出不表明原动力学的结论是不恰当的。这一点在Tack和peterters的社论中也得到了强调。
其次，作者得出结论，基线胃排空不影响对ABT-229的反应。这一结论是建立在薄弱的基础上的，因为用来测量胃排空的方法似乎提供的数据几乎不可信。因此，在健康受试者中记录的t50%(130±50 (SD?)分钟)明显超出了金标准闪烁成像报告的正常范围(我们实验室的平均110±4 (SEM)分钟，第10百分位70分钟，第90百分位150分钟)。方法部分没有明确说明在研究中使用的中央实验室的稳定同位素呼气试验使用了什么数学分析。在最近的文献中，使用呼吸试验改进的胃排空数学分析提供了相对于闪烁成像更高的精确度。1 -，4据称，该方法在19例糖尿病患者中得到验证，在这些患者中显著相关(r=0.73)。相关性并不等于准确性，在缺乏Bland-Altman或类似分析的情况下，胃排空数据是可疑的，不能用于对患者进行分类，以评估症状和排空之间的关系，或解决基线胃排空在治疗反应中作为协变量的作用。考虑到只有29%的研究队列被归为胃排空延迟的事实，目前还不清楚该研究是否有足够的证据来评估胃排空延迟对治疗反应的影响。不能排除第二类错误。
第三，理论观点是由Tack和Peeters提出的，关于这种特殊的胃动素激动剂的快速耐受性，先前在Verhagen和同事的研究中得到证实。5然而，其他原动力剂，实际上是其他胃动素激动剂，可能被证明对胃排空受损的糖尿病患者的消化不良有效。6，7
第四，观察到随着时间的推移，在研究的活跃组中，一些症状继续恶化，这表明该药物仍然有效，并恶化了症状，而不仅仅是对评估的患者无效。
第五，该研究说明了在开始昂贵的潜在有害的治疗试验之前，彻底描述一种新药剂的药理学的重要性。随着时间的推移，胃动素激动剂对调节的抑制可能确实是导致腹胀和其他症状加重的原因。幸运的是，这些影响可能是可逆的，没有永久伤害的报道。
然而，仍然值得强调的是，临床药理学和药效学研究在药物开发过程中发挥着重要作用。这在“胃轻瘫”或消化不良的情况下尤其相关，因为有非侵入性方法来研究胃排空、调节和餐后症状。这些方法允许在将患者暴露于潜在有害制剂或不恰当地选择亚组患者进行此类大型和昂贵的研究之前进行适当的剂量反应研究。在糖尿病患者中，神经病变可能通过不同的机制(例如，外源性迷走神经)改变胃排空和胃调节v内源性氮能性神经病)。因此，选择那些只有排空受损(基于可靠的测试)和正常调节的人可能提供了一个更公平的机会来评估药物的疗效。
最后，正如塔利所承认的等在美国，对自主神经病变的评估需要比“主治内分泌科医生的意见”更正式的评估。事实上，通过详细的测试评估，自主神经系统的紊乱已被证明显著影响对促动力反应的症状反应。8在让患者接触药物前仔细描述药物特征，并在彻底了解药物的作用后选择患者亚组的方法，可能会避免潜在有效的药物被放弃。这些病人需要有效的治疗。作为努力帮助缓解这些病人症状的众多医生之一，我们承担不起…“把孩子连同洗澡水一起倒掉”。我相信，这一呼吁可能会鼓励制药公司重新考虑是否应该给这种药物或具有改进药代动力学的衍生物“第二次机会”。
参考文献
作者的回复
Camilleri博士提出的一些问题是重要和相关的，尽管有些观点需要澄清。我们坚持我们的立场，即仅起胃原动力作用的药物不太可能对糖尿病胃病或功能性消化不良有益。我们的数据(包括这项研究和其他地方的数据1)表明，无论基线胃排空状态如何，所测试的胃动素激动剂实际上加重了糖尿病患者和非糖尿病患者的不明原因消化不良症状。其他最近的数据表明，胃动素激动剂损害胃底调节，这种生理障碍可能导致消化不良的一个子集的症状。2西沙必利放松眼底，这可能解释了它对消化不良的治疗效果。3.我们的观察结果对未来的药物开发具有重要意义;我们同意Camilleri博士的观点，即在计划临床试验之前，理想情况下需要了解药物作用的机制，尽管这通常是完全不切实际的，有时可能会损害进展。还应该公平地指出，有关资金调拨的数据是在较近的时期才获得的，而且是在试验计划之前。
虽然我们同意C语言有局限性13-辛酸呼气测试，我们相信数据是相当稳健的。事实上，我们应用了一些延迟胃排空与正常胃排空的截断，但无法确定基线胃排空对所测试胃动素激动剂反应的任何影响。1
Camilleri博士强调，研究结束时并没有测量胃排空量。由于公认的胃排空变化与症状改善之间缺乏相关性，制药行业一直不愿在临床试验中重新测量胃排空。4此外，目前仍缺乏可用于多中心试验的可靠的胃排空标准化参考方法。然而，我们一致认为，在促动力学试验中，测试胃排空在基线和药物上是最佳的，这应该是“金标准”。
速反应的问题很重要。我们的结论是，基于现有的证据，快速过敏反应是不可能的，但我们同意在所有评估原动力学的研究中需要仔细考虑这个问题。事实上，在我们的研究中，正如卡米列里博士所指出的，这种药物实际上是有害的(这项研究和塔利及其同事1)．这强烈提示快速过敏反应没有发生，也不能解释ABT-229的阴性结果。
虽然进一步的改进是可行的，但我们坚持使用的研究设计。第一阶段的数据表明ABT-229不太可能产生任何显著的严重影响，因此我们不考虑对潜在危害的担忧;这在二期试验中得到了证实(目前的研究和Talley及其同事1)．然而，我们同意这可能不适用于其他正在开发的治疗糖尿病胃病和功能性消化不良的新药物。我们的结论是，除非开发出具有完全不同生理作用的胃动素激动剂类药物，否则胃动素激动剂类药物在不明原因的消化不良中可能令人失望。