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文摘
溃疡性结肠炎(UC)是一种慢性特发性炎性疾病影响的胃肠道粘膜结肠内壁。最近的流行病学数据显示,其发病率和患病率增加在世界的许多地方,在改变生活方式的同时,获得卫生改善,改善环境卫生和工业化率。目前治疗UC的治疗策略是比较成功的。尽管在炎症性肠病治疗最新进展主要资源,相当比例的患者常规治疗仍是耐火材料。不到一半的所有患者达到长期缓解,许多需要结肠切除术,这种疾病对患者的生活仍有重大影响。此外,最近的数据点稍微提高死亡率。虽然这些结果可以在一定程度上提高了优化当前的治疗策略,他们显然强调了需要开发新疗法。目前,一些承诺和开拓创新的治疗方法,其中一些将有希望生存到诊所。这样的时刻到来之前,重要的是更好地了解这种疾病的临床特征,一种改进的知识host-microbiome负面的互动和环境因素以外的疾病发展是实现得到最终想要的结果:提供更好的治疗和患者的生活质量这致残的疾病。
- 溃疡性结肠炎
- 炎症性肠病
来自Altmetric.com的统计
介绍
溃疡性结肠炎(UC)正成为一个重要的公共卫生问题。这种疾病可能发生在世界各地的所有种族,但利率相差很大,从发达国家到发展中国家。流行病学研究表明,在加州大学的发生率有显著增加在世界的大部分地区。1 -- - - - - -6是一种慢性终生疾病发生在年轻的时候,加州大学的流行很可能继续增加在未来几十年。这将增加患病率将转化为增加医疗支出。加州大学已经与每个病人成本大于哮喘、高血压和慢性阻塞性肺病,7所以相关疾病的成本将变得越来越经济作为一个整体,将不成比例地高。8此外,近期死亡率数据显示,仍有10%的中长期增长UC患者的死亡率更高比例的患者在儿童或青少年时期诊断的。9
目前在加州大学管理策略通常采用升压策略。10,11虽然这种方法可以将维持相当比例的患者在缓解期,还有相当大一部分人疾病活动将持续一段时间后,12,13最终需要手术。12,14而这些结果可能提高了优化当前的治疗策略,事实是,他们也强调主要的未满足的医疗需要。
前几年,里程碑式的发现和进步对我们理解组件参与先天性和获得性免疫反应在加州大学。这些发现被一个指数的增加新的和临床实验的治疗目标。15不幸的是,许多这些strategies-although非常吉祥的动物模型,初步试验不随机临床试验中表现良好,未能到达诊所、突出的复杂性疾病和炎症反应的动态过程。
在本文中,我们将首先简要讨论最近的一些和新的治疗策略,可能会很快被应用于临床。此后,由于最近的一次审查新免疫在加州大学最近发表在目标肠道,15我们故意选择专注于加州大学生理病理学的另外两个关键组件,可以作为治疗目标UC-the粘膜屏障和腔内组件。最后,我们将讨论创新方式等新药的发现描述植物的药物和计算药物重新定位,我们将讨论一些疾病的临床和流行病学的观察,可以促进未来的发展途径转化研究。
有前途的发展计划在加州大学
防粘的策略
招聘、导航和T淋巴细胞的粘附肠道粘膜的末梢循环维持炎症过程的关键步骤。调节各种白细胞的迁移所涉及的步骤使用单克隆抗体针对肠道整合蛋白(α4α2和β7)粘附分子(MAdCAM-1, VCAM-1或ICAM-1),趋化因子受体(CCR-9)或趋化因子(IP-10)可能因此钝炎症和组织的病理反应,成为一个有趣的途径为药物开发目标在炎症性肠病(IBD)。16
第一个防粘剂,被证明是有效的治疗IBD natalizumab,一个anti-α4-integrin IgG4 non-gut选择性抗体。17最初的热情围绕其成功的诱导和维持缓解CD有限的报道积极渐进多焦点的leucoencephalopathy (PML)。然而,这个代理提供的概念和铺平了道路的发展新的防粘剂如vedolizumab (VDZ;mnl - 0002)、aliforcasen rhuMAbβ7 CCR9抑制剂。17VDZ,α4β7 integrin-neutralising单克隆抗体,是防粘分子的诊所。gut-specific和不影响外周血细胞计数,所以它有可能提供gut-selective免疫抑制与相似或更大的功效比natalizumab系统性感染的风险较低。18
结果III期随机、安慰剂对照、盲法、多中心研究诱导和维持的临床反应和缓解在加州大学(ClinicalTrials.gov VDZNCT00783718)最近被提出。19,20.在归纳研究中,374名患者随机接受VDZ (n = 225)或安慰剂(n = 149)。在第6周明显更大比例的患者VDZ达到临床反应,缓解和粘膜愈合与服用安慰剂的患者相比,相似率两组的不良事件。19在维修研究中,373名患者符合反应的标准在第6周随机接受静脉注射VDZ 300毫克每4周(n = 125),每8周(n = 122)或安慰剂(n = 126)。这些患者中,44.8%、41.8%和15.9%,分别达到临床缓解,56%,51.6%,和19.8%,分别实现粘膜愈合在52周(p < 0.0001)。没有增加的机会率与VDZ观察或肠道感染,没有报告病例的PML。值得注意的是,人口进入感应和维护研究被认为是一种难治性人口,40%的患者有收到之前治疗抗肿瘤坏死因子(TNF)代理。然而,subanalysis anti-TNF药物治疗之前,失败的免疫调制剂或糖皮质激素并没有透露任何差异。21
激酶抑制剂
Janus激酶(激酶)酪氨酸激酶家族包含四个成员:JAK1, JAK2、JAK3 TYK2。他们负责调解等多种细胞因子受体信号转导白细胞介素(ILs)的2、4、6、7、9、12、15和21。15这些细胞因子受体与配体结扎后,木菠萝成为激活导致免疫反应相关的基因的激活。
Tofacitinib是一种新型的口服小分子的选择性抑制剂JAK1和JAK3,程度较轻,JAK2。它抑制致病性Th1和Th17细胞的分化以及先天免疫细胞信号。22第二阶段研究tofacitinib作为诱导治疗中度至严重活动性UC患者进行了最近发表的和它的结果。23一百九十四名患者随机接受tofacitinib 0.5毫克,3毫克,10毫克或为8周15毫克或安慰剂。剂量依赖性反应观察。主要结果(临床反应)是观察到78%的患者接受tofacitinib 15毫克的剂量接受安慰剂的患者比例为42% (p < 0.001)。梅奥临床缓解期(定义为一个分数≤2“没有”的得分> 1)发生在48%和41%的患者接受tofacitinib 10毫克(p < 0.001)和15毫克(p < 0.001),分别与10%的患者相比,接受安慰剂。23增加存在剂量依赖的相关性观察低密度和高密度脂蛋白胆固醇,和嗜中性白血球减少症发生在三个病人。总的来说,副反应率类似tofacitinib和安慰剂。然而,我们必须记住,大,不再使用这个分子在类风湿性关节炎的研究报道其他剂量相关的副作用,如感染(包括肺结核),增加脂质水平,贫血、中性粒细胞减少、海拔转氨酶和可能是肾功能的变化。24,25更大的III期研究(ClinicalTrials.govNCT01465763,NCT01458951和NCT01470612)涉及tofacitinib目前招募病人,将有助于定义角色的口腔溃疡性结肠炎的药物治疗。
干扰素γ-inducible protein-10
干扰素γ-inducible protein-10 (IP-10)是一种趋化因子在炎症细胞迁移起着重要的作用和生存的上皮细胞的表达升高在UC患者的结肠癌和等离子体。在最近的8周二期随机对照109年的概念验证研究患者中度至严重活动性UC, bms - 936557,对IP-10单克隆抗体,并没有显著提高利率的临床反应,与安慰剂比较,临床缓解或粘膜愈合。26然而,在患者高稳态浓度的bms - 936557有一个显著增加临床反应率与安慰剂比较(tertile最高87.5% vs 37.0%;p < 0.001)。
创新在UC治疗靶点
加强粘膜屏障
正常的粘膜屏障由黏液层,上皮细胞(包括杯状细胞和Paneth细胞)和non-epithelial细胞和细胞间紧密连接,所有的内在相互联系和共同努力合成抗菌肽和防止腔的抗原和致病菌入侵底层的淋巴组织。干扰屏障完整性的无疑是加州大学的发病机制的关键一步。屏障功能障碍使腔的抗原的涌入,这将不断引发免疫细胞在固有层导致慢性炎症。恢复屏障功能改变是一个强大的潜在的治疗目标在加州大学(图1)。
潜在的治疗溃疡性结肠炎的新途径通过上皮屏障修复(1)恢复黏液层;(2)刺激过氧物酶体proliferator-activated受体γ(PPARγ);(3)操纵内皮网状(ER)压力信号通路;和(4)修改oxygen-related通路如低氧诱导因子1α(HIF-1α),从而增加氧张力。
磷脂酰胆碱(PC)
黏液层涂层胃肠道(GI)束主要由水、糖蛋白、脂类、蛋白质和核酸。27磷脂,尽管GI粘液的次要成分,维护的是不可或缺的一个完整的屏障功能,在建立中发挥作用的疏水表面由于两性分子的性质。28主要粘液磷脂,磷脂酰胆碱(PC)被发现是大大减少粘液的UC患者与克罗恩病(CD)患者和健康对照组,独立于炎症状态。27,29日缺乏电脑可能导致减少表面疏水性,使腔的有毒物质的入侵。此外,由于集成在肠上皮细胞的细胞质膜,电脑参与各种黏膜途径包括肿瘤坏死因子α(TNFα)信号,激活NF-κB细胞因子表达和增殖蛋白激酶。28,30.因此,有人提出,电脑调整在UC患者结肠粘液可以帮助恢复粘液的结构和密度,改善UC的屏障功能,防止炎症。31日二期初步试验的结果非常令人鼓舞。使用retarded-release制备PC在一项随机双盲安慰剂对照试验中,90%的患者达到临床缓解期(定义为临床活动指数(CAI)≤3)或显著提高> 50%,安慰剂组为10%。31日更难以治疗的患者人群steroid-refractory加州大学,类固醇撤军的同时成就CAI指数≤3或CAI改善> 50%达到50%(15/30)患者的个人电脑与之相比,安慰剂组10% (3/30)。32病人参与上述试验提供了一个开放的后续治疗完成后,每一个试验。平均随访26个月的时间后,持续缓解是PC-treated保持在33%的患者和10%的控制(p = 0.004)。33最后,IIb阶段安慰剂对照研究的结果与优化研究PC制备高纯度(LT-02;0.8克,1.6 g和3.2 g)在156年mesalazine-refractory UC患者最近。缓解率最高剂量组与安慰剂相比翻了一倍(31.4% vs 15%),全面改善内镜疾病活动以粘膜愈合,以及早期症状时间分辨率,LT-02接受治疗的患者被发现。34,35
总之,电脑似乎是一个新颖的治疗方法能够诱导缓解期患者中度加州大学没有实质性的不利影响与类固醇或免疫抑制治疗。更大规模的研究来证实其短期利益和维护的能力缓解热切期待。
过氧物酶体proliferator-activated受体γ受体激动剂
过氧物酶体proliferator-activated受体γ(PPARγ)是核受体最初确定的角色在控制大量的监管基因的表达参与脂类代谢,脂肪细胞分化和胰岛素敏化作用。最近,高PPARγ表达式被报道在肠道,尤其是在结肠上皮细胞微生物如细菌和酵母能够增加其表达和/或激活。36PPARγ表达式在UC患者结肠上皮细胞受损,在患病和健康的粘膜,和内窥镜疾病活动的严重程度呈负相关。36,37
噻唑烷二酮类)是合成下蛋白质受体激动剂用作耐受性PPARγ制剂治疗2型糖尿病。服用tzd几年来已引起肠胃科的注意预防和治疗效果在不同实验模型的急性和慢性结肠炎,肠道炎症减少50 - 70%。38几个临床试验研究的功效UC患者服用tzd活跃。39- - - - - -42刘易斯等进行了一项随机双盲12周的安慰剂对照试验,罗格列酮的疗效4毫克口服每天两次在105年与安慰剂比较轻度至中度UC患者。40治疗12周后,44%和17%的rosiglitazone-treated病人和23%和2%的安慰剂治疗患者达到临床反应(p = 0.04)和临床缓解(p = 0.01),分别。在这个实验中严重不良事件是罕见的。然而,这些令人鼓舞的结果抑制了一些与服用tzd相关的安全问题,尤其是罗格列酮,被发现与增加心血管事件的风险有关。43,44
新的希望来自PPARγ示范,5-aminosalicylates配体(图2)。45这一发现形成的理性发展的基础5-aminosalicylic酸(5-ASA)类似物具有更强的亲和力PPARγ和更少的副作用。这些类似物之一,(R) - (-) ged - 0507 - 34,表明100 - 150倍的抗炎活性高于5-ASA,给了有前景的结果在体外和体内实验结肠炎模型。这种化合物是目前在二期临床试验。46这些新的分子,加上一个创新的系统提供活性物质结肠,将使PPARγ调节器潜在代理商的诱导和维持治疗UC有限的副作用。
5-Aminosalicylic酸(5-ASA)是一种配体的过氧物酶体proliferator-activated受体γ(PPARγ):设计新催化剂的基本原理:(a)口服后,5-ASA从肠内腔上皮细胞的细胞质通过细胞膜的转运。那里,5-ASA结合PPARγ和诱发其核易位。这个绑定促进PPARγ构象变化导致PPARγ之间的异质二聚体的形成和类维生素a X受体(RXR)新兵共激活剂滴(维生素D受体相互作用蛋白)。这个复杂然后绑定到一个过氧物酶体扩散者响应元件(PPRE) DNA和诱发的基因的转录控制炎症和致癌作用。(B)基于PPARγ立体的结构,5-ASA的对接研究受体和配体结合域内的确定两个分子间相互作用的确切机制导致的理性发展新的PPARγ较高的配体等消炎(R) - (-) - 0507 - 34。
内质网应激
在结肠黏膜杯状细胞在上皮细胞中发挥核心作用的保护。47同意早期mucosecretion下降这一事实是加州大学的组织模式,最近的一些实验研究表明,放松管制的守恒的杯状细胞特别敏感细胞稳态mechanism-namely,内质网(ER)压力。48ER应激是一个高度管制的生理机制,允许通过激活细胞的适应和生存的三个近端传感器(IRE1 ATF6和活跃),感觉错误折叠蛋白质的积累,以应对环境变化(感染、局部贫血、营养)。49损伤的ER应激细胞凋亡促炎反应和ER stress-dependent决议。不同动物模型最近显示ER应激的遗传损伤的方法解决导致自发肠炎和结肠炎。48,50,51
ER应激反应在加州大学的综合分析显示强烈的IRE1和ATF6通路激活(负责感应ER陪伴和促炎通路)与一个未知的弱抑制活跃/ eIF2α通路(图3)。52大幅减少在eIF2α磷酸化在UC患者的不活跃的粘膜是GADD34的超表达有关,这一效应的负面反馈循环脱去磷酸eIF2α。这个缺陷在ER stress-dependent eIF2α磷酸化被认为引发重组翻译和中断的proteostasis non-inflamed结肠粘膜导致削弱上皮屏障。Pangenomic mRNA分析绑定到多核糖体隔绝UC患者控制和显示的一个子集转化调控基因被认为与实验性结肠炎的发病机制和加州大学,以及选定的基因在细胞增殖可能起到至关重要的作用,ER应激、免疫反应和结肠直肠癌。52这些变化表明原始的ER应激容易干扰:(1)再次设定程序在UC粘膜影响蛋白质合成,(2)改变结肠上皮细胞的能力,更特别,杯状细胞应对压力调节器来源于当地环境(细菌、食物消化产品、污染物)。这导致炎症的激活免疫细胞信号传递和延续。
在健康受试者压力的三个分支(IRE1 ATF6和活跃)协调和允许结肠粘膜的适应环境。溃疡性结肠炎(UC)患者overactivation IRE1和ATF6通路可能是负责粘膜的炎性状态。Hypophosporylation eIF2改变活跃的途径和粘膜proteostasis。监管机构的活跃/ eIF2途径因此有前途的候选人为加州大学控制。
药理恢复活跃/ eIF2途径可能在加州大学代表了一种新的治疗策略,切换目标从粘膜的分子治疗粘膜。
改善hypoxia-related通路
缺氧有密切关系,微血管功能障碍在炎症性肠病和炎症。53缺氧是激活NF-κB在肠道上皮细胞。这将导致增加生产TNFαtoll样受体的表达,这刺激白细胞招募,吞噬作用和适应性免疫。53,54此外,低氧诱导因子1α(HIF-1α),一个主要的氧气体内平衡调节器,已被证明是保护实验性结肠炎,55是调节在缺氧条件下,激活基因细胞适应低氧环境的关键。因此,处理的氧气传感机制和改善机制,调节粘膜氧化和缺氧信号可能是潜在的治疗靶点治疗UC的通过改善粘膜屏障。
高压氧疗法(HBOT)涉及的应用压力> 1的环境气氛绝对(ATA) 100%的氧气。使用HBOT在许多医疗条件由于其积极的对伤口愈合的影响。56通过增加溶解氧的量进行等离子体,HBOT增加neoangiogenesis伤口愈合的早期阶段,从而促进细菌杀死,抗感染,胶原蛋白合成和epithelialisation。55尽管HBOT的理论潜力,只有少数案例报告或案例使用加州大学系列报道。57 -- - - - - -61年所有治疗患者被报道是耐火材料与传统疗法包括免疫抑制,和所有患者显著改善以最小的不利影响与HBOT在2.0 ATA交付。不幸的是,所有这些研究都是不受控制的,数量很少的病人和缺乏严格的端点。更大的对照试验考察HBOT在UC患者的影响将会是很有趣的。
利用错误
人类肠道菌群对宿主健康至关重要因为他们参与一些新陈代谢,营养和免疫功能。62年最近的宏基因组的进步提供了新的见解的微生物群系统成分在健康和疾病,以及它的遗传和代谢潜力。63年炎症性肠病包括生态失调的特点是减少的比例保护共生的细菌类群的厚壁菌门和拟杆菌门(梭状芽胞杆菌XIVa和第四组,拟杆菌双歧杆菌)和相应增加门变形菌门的有害细菌和放线菌。64年最近分析粪便微生物群的UC患者的复发和缓解证实这些患者的细菌多样性的减少,主要影响的成员梭状芽胞杆菌集群四门中厚壁菌门。65年
虽然并不清楚这是否失调在IBD炎症的原因或结果,相信这种不平衡有益与致病菌之间促进炎症永存。因此,操纵的失调可能是一个有吸引力的方式预防疾病或诱导其决议。
粪便移植
日益流行的方式重塑肠道微生物组是通过粪便细菌疗法或粪便微生物移植(FMT)。这种方法应该恢复病变患者肠道菌群的组成和功能。它第一次被用于患者Clostridum固执的感染时,标准治疗失败,66 -- - - - - -68年但在IBD越来越被描述。FMT系统回顾的IBD最近被出版。69年26 IBD患者接受FMT的难治性疾病,18 UC患者。的治疗UC患者13显示分辨率或减少症状。注入的数量(主要是作为一种灌肠)1和70之间的不同。虽然可用的证据是最好的薄弱和有限,英尺分背后的基本原理是一个有趣的方法。然而,我们必须记住,这可能是风险粪便移植后治疗UC的恶化艰难梭状芽胞杆菌已经被描述,70年患者不应外治疗的临床试验。更好的理解微生物群FMT之前和之后发生的变化,其安全性,澄清的最佳给药途径和抗生素预处理是否必要FMT之前,和一个完美的方法用于管理为了使它更容易接受的病人和他们的医生是十分必要的。71年四个注册临床试验(ClinicalTrials.govNCT01545908,NCT01560819,NCT01650038和NCT01650038)目前正在招募患者临床研究使用FMT治疗UC或结肠CD。这些研究结果有望阐明FMT的有效性和潜在机制。
寄生虫治疗
流行病学数据显示,发达国家根除寄生虫导致过敏和自身免疫性疾病,如过敏性皮炎、多发性硬化症、1型糖尿病、炎症性肠病。此外,患者免疫介导性疾病和暴露于寄生虫往往有更少的恶化和改善症状。72年,73年这些数据进一步支持的积极影响的寄生虫感染的实验室模型结肠炎。74年寄生虫或可溶性的产品,通过与宿主的相互作用,激活几个先天和适应性免疫可能抑制炎症的监管途径。暴露在寄生虫会改变肠道微生物对殖民有抗炎菌株。75年他们可能调节树突状细胞的功能。76年驱虫的暴露诱发Th2和调节性T细胞亚群在肠道粘膜和肠系膜淋巴结内,导致增加生产的抗炎细胞因子il - 4, IL-5, il - 10和转化生长因子β激活巨噬细胞77年和块效应T细胞增殖和促炎细胞因子的分泌IL-17和干扰素γ。78年
临床试验使用寄生虫正在执行一些过敏和autoinflammatory疾病,包括炎症性肠病、令人鼓舞的结果。79年在炎症性肠病,大多数试验使用鞭虫是卵巢(TSO)由于其安全性。T是从来没有记录导致人类疾病,用在主机或从一个人类宿主传输到另一个(尽管这是质疑)。80年第一个开放性试验TSO的炎症性肠病是在2003年进行数量限制的CD和UC患者。81年四个CD患者和三个由加州大学有一个剂量的2500 TSO生活。6个病人达到缓解(根据IBD的生活质量指数),没有副作用。只有一个完整TSO的试验进行了UC患者。82年这是一个随机对照双盲试验在54个活跃的UC患者收到2500 TSO或安慰剂每2周时间3个月。治疗12周后,43.4%的患者给予TSO改善比16.7%的人给予安慰剂(p<0.04)。82年没有副作用的报道。24周的随机双盲安慰剂对照交叉研究TSO活跃UC患者目前招募病人。它的主要目标是进一步澄清和描述的机制(粘液成分,效应淋巴细胞数量的变化,细菌组成)触发响应TSO (ClinicalTrials.gov的摄入NCT01433471)。
转基因生物作为药物输送系统
转基因细菌表达白细胞介素- 10”
生物技术的进步成为可能的设计新一代的粘膜交付系统。其中包括转基因生物如细菌或病毒载体系统。83年,84年这些已被证明是有效和安全的,但他们提高生存和传播环境的担忧。
食品级的细菌Lactococcus lactis是一个很好的例子,这样的向量为治疗性蛋白质粘膜网站交付。85年,86年il - 10已被证明是一个关键的细胞因子在炎症性肠病,导致皮下管理重组人il - 10的发展。不幸的是,il - 10治疗在临床试验中并没有像预期的那样有效,可能是因为药的方法。87年使用L lactis分泌鼠il - 10 (mIL-10),调查表明,可以减少两个小鼠结肠炎模型的炎性症状。88年此外,这些调查人员能够修改这个应变以使其生物控制,从而克服安全问题。在第一阶段试验中,这种方法被用于治疗10 CD患者和被证明是安全有效的减少疾病活动。86年
细菌提高抑弹性酶蛋白的表达
弹力素是一种天然蛋白酶中性粒细胞弹性蛋白酶的抑制剂,proteinase-3和内源性血管弹性蛋白酶,89年酶由多种炎性细胞吞噬降解吸收病原体并帮助细胞通过细胞外基质能动性。弹力素分泌细胞局部炎症的il - 1, TNFα,defensins,中性粒细胞弹性蛋白酶和脂多糖。90年表现在几个粘膜网站包括健康的肠道上皮细胞。91年除了其antiprotease特性,选取具有defensin-like抗菌活性和抗炎作用促进组织改造和伤口愈合。92年,93年
结肠组织的IBD患者已报告蛋白水解活动增加94年和减少抑弹性酶蛋白mRNA的表达。95年这表明elastolytic活动的增加患者的结肠炎症性肠病与减少的表达内源性蛋白酶抑制剂。此外,弹力素已被证明,以防止肠道炎症在结肠炎小鼠模型,这意味着网站交付抑弹性酶蛋白的炎症可以自然地预防炎症性肠病。96年然而,提供高效、安全、弹力素必须在本地和逐步释放少量的炎症。一个巧妙的方法最近被开发出来。95年调查人员操纵非致病性的乳酸菌(L lactis和L干酪乳杆菌)通常存在于乳制品,并介绍了人类抑弹性酶蛋白基因,这样他们会产生弹力素在炎症。他们表明,口服治疗Elafin-expressing食品级细菌表达下调炎症在急性和慢性结肠炎症的小鼠模型。此外,在文化人类肠道上皮细胞的刺激炎症环境和处理乳酸杆菌分泌弹力素,发炎上皮免受肠道通透性增加,释放的促炎细胞因子和趋化因子。这些结果表明,可能有一个角色的临床应用抑弹性酶蛋白由益生菌治疗炎症性肠病。
药物发现的创新方式
小说植物的药物
通过临床植物性描述的新药物靶点的研究是一个不断发展的领域在许多领域如癌症(如taxoids和喜树碱)、传染性疾病、疼痛和炎症。97 -- - - - - -99年
穿心莲香属于家庭爵床科植物用于阿育吠陀医学和中药。其提取物(hmpl - 004)具有强大的抗炎特性通过抑制NF-κB活动,和它的使用正在探索各种医疗条件。在实验性结肠炎,hmpl - 004已被证明影响T细胞增殖和分化和Th1 / Th17反应。One hundred.其临床使用已经探索了在加州大学二期试验。在第一个试验中,轻度至中度UC患者随机接受1200毫克每天mesalazine hmpl - 004或4500毫克。通过第八周的临床和内窥镜应对和缓解率在两个治疗组相似,这表明hmpl - 004可以替代mesalazine作为诱导治疗。在最近的一个试验中,1200毫克或1800毫克每天一个香提取与安慰剂比较了8周的感应在轻度至中度加州大学的临床反应。101年尽管没有区别的植物提取物低剂量和安慰剂,60%的病人接受一个香1800毫克每日达成40%的临床反应与接受安慰剂(p = 0.018)。没有区别的不良事件观察两组之间,除了皮疹更高的处理一个香提取。101年
计算药物重新定位(如托吡酯)
药物重新定位,再利用或重新安排包括探索药物已被批准用于治疗其他疾病。它的固有优势成为药物开发的更少的昂贵和耗时的过程,是一个策略,因此变得越来越流行。102年药物重新定位通常涉及到计算方法,已知公共基因表达特征与疾病关联对图书馆的药物筛选与生物感兴趣的目标。103年托吡酯,一种抗癫痫药物,这类药物的一个例子在IBD重新定位。104年使用计算方法在炎症性肠病的基因表达特征来源于公共微阵列数据进行评估和运行的基因表达特征的164种药品,达德利等发现,托吡酯提出了一个高分数预测用于治疗炎症性肠病。基于这一发现,作者追求一套体内研究使用抗癫痫药物在小鼠模型的三硝基苯磺酸(TNBS)结肠炎,证明在临床症状和减少生产总值(gdp)和微观病理炎症,因此确凿的结果在网上找到。104年进一步临床研究使用托吡酯治疗IBD的人类被试可能是有益的。很可能,与当前计算机技术和越来越多的可用性的公共数据库的结构和生物活性药物,新的机会为其他药物在IBD再利用。
纳米技术
纳米是一个新兴学科,汇集了纳米技术和医学。它指的是利用纳米尺度下材料和设备在疾病诊断、治疗和预防,和它有可能把分子发现引起的系统生物学为病人的真正好处。105年,106年纳米将理论上允许药物的准确交付网站的炎症,因此针对他们的行动,尽量减少副作用。107年
这种nanotherapy的一个例子是通过口头传递基因沉默的小干扰rna (siRNAs)。使用口服纳米颗粒能够本土化和交付的siRNA针对TNFα肠道炎症的网站,调查人员有效地降低的水平TNFαmRNA水平全身的葡聚糖硫酸酯钠(DSS)小鼠模型的加州大学。108年这些疗法的潜在的另一个例证包括IL-10-producing质粒的nanodelivery IBD的黏膜发炎。109年在TNBS肠道炎症的小鼠模型,口服nanoparticles-in-microsphere制度制定与小鼠IL-10-expressing质粒DNA。口服后,il - 10表达在大肠增强导致促炎细胞因子的抑制。109年
虽然纳米医学仍处于第一步,这些非常初步研究的结果提供证据和口腔基因治疗IBD的潜在效用。107年
为转化研究未来的途径
有许多临床和流行病学问题相关疾病发展和/或临床进化仍有待回答。110年然而,了解一些常见的观察溃疡性结肠炎的临床特征,如烟草的保护作用或提出的温和的表型患者也被诊断为原发性硬化性胆管炎(PSC),可能会提高我们对疾病的病理生理学的知识,导致研究的新途径。
近端延伸的疾病
与CD在疾病位置相当稳定,加州是一个动态的疾病与结直肠炎症的程度改变随着时间的推移,多达50%的病人。13近端结肠直肠炎症扩展表明结肠粘膜疾病引发的普遍易感因素。正如上面所讨论的,最近的数据表明,影响粘膜的UC患者显示一个不适当的展开的蛋白质反应与控制。52此外,异常microRNA表达谱证实了UC患者的正常黏膜。111年这些结果表明,即使在UC患者的正常/ non-inflamed出现粘膜,有分子差异窝藏休眠炎症过程有至关重要的作用与环境因素交互或其他引发炎症。的潜在生物标记的识别病人的正常粘膜,最终发展到更广泛的结肠炎可能导致开发新的诊断工具来识别风险的病人疾病扩展谁能受益于更积极的治疗方法。
PSC-UC作为一个独特的表型
PSC-IBD通常有轻度症状甚至无症状患者广泛结肠炎长期缓解和静止的结肠疾病。112年,113年此外,最近的数据表明,有一个逆肝脏疾病的严重程度之间的关系和加州大学的114 -- - - - - -117年表明肝脏和肠道之间的一个有趣的相声。
已经表明,生产实验性肝炎小鼠结肠炎模型保护他们免受发展结肠炎。这是由不变的涌入自然杀伤T细胞(iNKT)从肝脏肠和肠系膜淋巴结有抗炎功能和本地增强il - 10的表达。118年确认这些结果在人类铺平了道路的新电池使用NKT细胞在炎症性肠病的治疗策略。
粪便次级胆汁酸(BA)活跃IBD率显著降低,可能是由于减少细菌失调轴承胆汁盐水解酶的活动。119年二级BAs含有消炎物质由于其激活G TGR5 protein-coupled特定的膜受体,抑制TNFα的分泌、IL-1β和巨噬细胞il - 6。119年PSC的特点是有缺陷的肝英航排泄,导致系统性英航积累随着疾病的进展。这导致anticholestatic反应提供替代排泄途径的激活,从而防止积累的有毒成分。120年在肠道层面,顶端的回肠表达式胆汁盐转运,允许细胞内吸收英航在阻塞性胆汁郁积表达下调。121年,122年这个假设可能导致相对增加了BAs进入近端结肠PSC-UC患者,他们将从主要到次要BAs转换。
英航的激活体内平衡是严格监管Farnesoid X受体(FXR)表示在肝脏和小肠的高水平。123年最近,BA-FXR轴与肠屏障功能。124年,125年肠道炎症减少FXR表达结肠炎小鼠模型和FXR基因敲除小鼠已被证明是更容易受到肠道炎症。126年,127年FXR激活已被证明能够防止肠道炎症在老鼠身上,可能通过counterregulating炎性细胞因子表达的免疫细胞。128年,129年因此FXR受体激动剂可能是一个有趣的方法治疗溃疡性结肠炎。
为什么吸烟预防溃疡性结肠炎?
吸烟是最健壮的环境与加州大学。加州大学主要是一种疾病的非吸烟者和前吸烟者。130 -- - - - - -132年另一方面,恢复吸烟可以诱导缓解、甚至在医学上难治性疾病。133年,134年
提出了很多机制来解释吸烟对IBD的影响及其在加州大学和CD。吸烟相反的效果可能会有不同的效果比在小肠结肠;它可能产生改变肠道通透性和运动性,微循环和血液流动,粘液成分。尼古丁产生细胞因子水平变化和修改eicosanoid-mediated炎症,氧自由基的产生和释放内源性糖皮质激素。131年此外,吸烟可以引起一个ER应激反应通过激活活跃/ eIF2轴,一个机制,该机制可以解释烟草的保护作用。52,135年
最近有证据表明香烟烟雾暴露保护老鼠从实验性结肠炎iNKT细胞的作用。用一种创新的吸入暴露系统(InExpose曝光系统;Scireq)更准确地再现了人类的吸烟习惯,调查人员首先表明,吸烟暴露选择性改善DSS-induced结肠炎(但不是indomethacin-induced回肠炎)在野生型小鼠导致结肠肿瘤坏死因子的显著下降,IFNγ一起和il - 22生成mRNA表达il - 10的表达增加招募iNKT mRNA和明显。136年此外,使用两种不同的菌株NKT-deficient老鼠,相同的免疫控制吸烟引起的接触不再是观察。这证明(类似于PSC), iNKT细胞是关键在结肠炎症的规定,针对这些细胞可能在加州大学提供疗效。
什么使附录(或者说是没有)在加州大学如此特殊?
手术切除阑尾。与加州大学的发展呈现负相关,特别是在年轻的时候执行。137年事实上,阑尾切除术已被认为是一个有效的治疗策略。138年,139年
之间的比率已经表明,CD4和CD8 T细胞的比例CD4CD69(早期活化抗原)T细胞在附录的UC患者显著增加。140年此外,在T细胞receptor-α连锁基因敲除小鼠模型的结肠炎,阑尾切除术表现在年轻的时候是预防结肠炎的发展。141年链接已被观察到急性阑尾炎与细菌和炎症(之间的不平衡梭菌属nucleatum / necrophorum和抗炎作用Faecalibacterium prausnitzii),142年建议当地附属物的失调作为一个潜在的解释。143年在一起,这些观察暗示阑尾是一个免疫活性器官参与抗原采样和监管的host-microbiome响应。更好的理解途径参与保护阑尾切除术对加州大学授予开发可能会有帮助。随机多中心试验设计的影响的前瞻性研究腹腔镜阑尾切除术的临床过程,加州大学(遭受沙尘暴试验)是目前正在进行的和可能会阐明这一主题。
在食品吗?
饮食的变化是一个很好的镜子的深刻改变生活方式,发展中国家和工业化社会的脸,导致许多看饮食是IBD所涉及的环境因素之一。67年法国最近的一项研究中,581名女性接受了调查问卷和他们的饮食习惯在基线和记录每24个月那里请求。在参与者中,77事件IBD病例确诊。调查人员发现,高总蛋白质的摄入量,特别是动物蛋白质(肉或鱼),炎症性肠病的风险显著增加。144年
机制解释了为什么动物蛋白和/或脂肪会增加对炎症性肠病的易感性是不清楚,但是很有可能,它可以促进胆汁盐成分和微生物的变化反过来又可以启动和维护相关基因易感个体的炎症。144年调查表明,提供高脂肪饮食和补充血红素(通常出现在大量红肉)UC-like鼠标模型导致的严重性增加结肠炎与周润发与老鼠相比。145年在两个结肠炎小鼠模型,其他调查人员表明,引入多元化的饮食(试图复制和西化类型更加多元化的饮食)而单调的饮食增加了严重的结肠炎。这是伴随着微生物changes-namely,减少细菌的多样性。146年Devkota等147年表明,老鼠提供富含饱和脂肪的饮食导致改变BAs的池中,反过来刺激了硫酸盐还原菌的生长与炎症性肠病。进一步研究阐明营养的影响在炎症性肠病的发展和课程可能疾病早期阶段的发展提供了新的视角。
结论
加州大学是一种严重的疾病有自己的基因,致病性和治疗的身份。尽管最近的进展,甚至与我们最好的治疗,许多患者仍有症状,表现为受损结肠溃疡,突出新疗法的必要性。许多当前的策略被开发在加州大学等小分子和新的生物疗法关注目标的封锁或增强可溶性蛋白质和细胞和相关的信号机制。然而,打破惯性思维,看着其他组件的加州大学病理生理学和改善我们的理解一些独特的临床和流行病学特征的疾病可能会导致新方法和治疗方法的发展。
而预测小说的到来和更有效的药物治疗,我们需要优化我们现有的。这将意味着更严格的端点,引入充分有效的药物治疗方案,优化药物水平,早期干预损害发生之前,针对持续抑制炎症反应,改变病程的终极目标。
确认
作者感谢Laurent Dubuquoy和泽维尔Treton帮助数据。
引用
脚注
贡献者JFC负责的概念和设计。所有作者都导致了起草、编写和修订手稿的重要知识内容至关重要。所有作者都同意最终版本发布。
相互竞争的利益一个也没有。
出处和同行评议委托;外部同行评议。