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客观的2001年,美国国家卫生研究所癌症研究网络(NCRN)成立,导致临床研究活动快速增加在英国国民健康保险制度。使用结直肠癌(CRC)作为一个例子,我们测试的假设,持续管理员参与介入改善临床试验的结果对所有患者CRC研究型医院的管理。
设计数据对病人诊断为CRC在2001 - 2008年在英格兰(n = 209 968)与权责发生制NCRN CRC研究数据(n = 998)。医院讲信任的患者比例每年应计介入研究。多变量模型研究了30天的术后死亡率和5年生存和之间的关系研究中参与的程度和持续时间。
结果大多数信托实现高参与地区综合医院,影响不限于癌症“卓越中心”,虽然这样的中心做作出实质性的贡献。患者在信托研究参与高(≥16%)的年诊断术后死亡率较低(p < 0.001)和改进的生存对casemix调整后(p < 0.001)和管理员变量。影响持续研究的参与,增加与减少术后死亡率的1.5% (6.5%,-5%,p < 2.2×10−6)和改善生存率(p < 10−19;5年的区别:3.8%(41.0% - -44.8%))比较高≥4年0年来参与。
结论有很强的独立生存和参与介入临床研究之间的联系为所有CRC患者在医院接受治疗的研究参与者。改善之前,提高水平和多年的持续参与。
- 结肠直肠癌
- 卫生服务研究
- 临床试验
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本研究的意义
已知在这个问题上是什么?
只有少数研究调查医院的研究活动是否为一个特定的疾病与患者更好的生存,他们所有的疾病。
针对疾病的冠状动脉疾病和卵巢癌的研究建议改善生存更多的research-active医院为患者。
使用结直肠癌(CRC)作为一个例子,在> 200 000例我们测试的假设,持续管理员参与介入改善临床试验的结果对所有患者CRC研究型医院的管理。
“大数据”让我们探索可能的因果关系。
有什么新发现吗?
在医院治疗的患者与高水平的研究参与(≥16%)的年诊断术后死亡率较低(p < 0.001)和改进后的5年生存率(p < 0.001)调整casemix和管理员变量。
影响持续增加参与研究,降低术后死亡率为1.5% (6.5%,-5%,p < 10−6)和改善5年存活率为3.8% (41.0%,-44.8%,p < 10−19)比较高≥4年0年来参与参与。
改善之前,提高水平和多年的持续参与。
被认为在所有影响NHS医院照顾结直肠癌患者,并不局限于学术中心或医院有大量实践。
它会如何影响临床实践在可预见的未来吗?
我们的结果允许调查人员给病人,医疗专员和决策者,在医院接受治疗活跃在临床研究与对结直肠癌患者有更好的效果。数据集成研究提供一个额外的刺激医疗保健标准。
介绍
临床研究提供了证据在未来改善病人的护理。还断言,患者参加临床研究可达到更好的结果结果,不管他们是否分配小说或标准治疗和随后的审判是否提供了一个积极的结果。1,2然而,患者无法量化的预后差异或不提供研究、或不同意参与,有迄今为止无法证实了这一说法。3 - 5
一个相关但不同的问题,更可行的地址,是临床研究活动水平是否在一个医院或多学科小组(联合化疗)与结果所有病人的医院接受治疗或联合化疗。2,6 - 8如果存在这样的关联,这类研究活动可能只是non-causative代理机构的质量标志。另一方面,可以对研究的参与,尤其是以前research-inactive研究团队的吸收,本身的提高护理吗?采用的过程和参与研究可能改善结果通过不同的机制,激发团队考虑新的证据,引入新的改进癌症治疗和设备,更好的质量保证他们的治疗和调查和合理化的决策。它是合理的,这样效果,这可能会刺激研究直接涉及只有少数的病人,有旁观者效应non-research病人关心同样的团队。
医疗保健性能的影响研究活动最近彻底审查。7,8认为它是合理的建议,当临床医生和医院从事研究,有可能提高性能,但证据相关的护理主要是改善流程。然而,很少有研究调查医院的研究活动是否对所有的病人与生存相关。群体为英格兰2005 - 2010年的数据显示一个小但显著减少10年住院死亡率较高的急性入学后在医院研究招聘。9针对疾病的研究在美国冠状动脉疾病10在德国和卵巢癌11,12还发现,改善病人的生存更research-active医院。然而,有一个迫切需要进一步大规模的研究来确认和评估协会和开始考虑证据可能使我们能够区分non-causative和诱发链接。
2001年,美国国家卫生研究所癌症研究网络(NCRN)成立为英国国民健康保险制度提供临床基础设施改善招聘、速度、质量和临床癌症研究的集成在NHS的所有部分。NCRN的一个重要目标是包括所有类型的医院的信任。研究在NCRN组合提供了参与整个网络通过试验单位和网络管理人员。招聘中心没有选择由首席调查员。它迅速改变了英国国民健康保险制度的研究,极大地增加了许多研究在国家投资组合,病人招募的数量和员工参与的数量研究。1,13,14在同一时期,美国国家癌症数据存储库(NCDR)整理并结合现有数据集(如癌症登记和住院)创建一个全面的个别患者记录的癌症诊断,人口、治疗及死亡率。15 - 19
在这篇文章中,我们测试的假设在医院治疗的患者高介入临床研究参与改善结果与治疗的患者相比,否则相似但research-inactive机构。我们专注于结直肠癌(CRC):这是因为英国国民健康保险制度要求所有CRC患者在医院管理与CRC联合化疗,是罕见的病人被转移远离他们的主要的家庭联合化疗治疗。我们进一步假设,介入参与临床研究和结果之间的关系是依赖于研究参与的程度和持续时间。
方法
信息提取病人诊断为第一主CRC (ICD V.1020.代码C18-20)在2001年1月1日和2008年12月31日之间。诊断和死亡的日期(2010年6月30日),诊断、年龄性、公爵的阶段和肿瘤站点从癌症登记处获得NCDR的组件。邮政编码在诊断确定个人成立的社会经济背景使用收入领域的2004多个剥夺指数(IMD)。21
主要手术是寻求每一个人使用医院集NCDR统计(他)数据集。他的数据并不完全捕捉这些信息在non-NHS医院接受治疗(少于8%的人口在英格兰)。程序被归类为:主要切除;肝切除;旁路;气孔的形成;支架插入(使用人口普查办公室和调查干预和分类过程V.4)22在12个月内的诊断。如果没有程序可以确定,分配给没有外科手术的患者组和出勤率与CRC医院联合化疗最接近的日期诊断诊断(30天内)作为他们的“入学指数”。选修或紧急报告和检查状态被确定。23,24
所有150年NHS信托基金(一个医院或一组共同管理医院)与CRC联合化疗被纳入本研究。一年一度的信任CRC工作量是归类为低(≤150例),中等(151 - 250)或高(> 250)。的信托行为的大多数英国癌症研究生物医学和转化为实验癌症医学中心(ECMCs)25这些标记(n = 18)。
自2001年以来,NCRN记录病人在其投资组合中的每个试验由医院的信任。投资组合包括所有后阶段的随机临床试验和其他设计良好,同行评议,由英国政府资助的研究和合作伙伴,包括自2005年以来,某些商业资金资助的研究。26结直肠和肛门癌的研究包括在投资组合中列出补充表S1。信任研究参与被形容为一个比例或“率”计算的数量除以CRC患者进入研究(NCRN数据)的新CRC患者管理每个日历年(NCDR数据)。率计算为每个信任对于介入(NCRN定义的组合条目作为研究可能导致病人管理)的变化,观察性研究。应用这些利率作为研究参与的变量中所有个体患者信任的每一年。
之间的关系研究参与率和CRC患者结果从两方面探讨了。首先,研究参与的影响(如上所述)生存是检查使用Cox模型,随访时间审查死亡,5年或2010年6月30日(平均随访时间:5年,范围:1.5 - 5年)。研究参与率被归类为0% > 0% - -5%,> -10%或5% > 10%,调整年龄,性别,IMD五分位数,公爵”阶段,肿瘤站点,主要过程,录取方法,筛选状态,诊断,年度工作量,ECMC信任状态。第二,进行更复杂的分析,试图将这两个概念的研究水平的参与以及持续多长时间(见在线补充文件:统计方法)。27,28每个可能的参与介入临床研究(0%至50%)作为分界点,为每一个百分比(“截止”)的个人年数量每个相信实现截止计算(这没有是连续的)。给所需的综合得分为截止比例以及它是如何持续,然后这是进入Cox模型。
除了生存分析,30天的术后死亡率计算142年663名患者接受了切除。逻辑回归术后死亡率之间的关系进行了调查和研究参与(使用上述两种方法详细)与调整按照生存分析(除主程序)。缺失的数据为公爵的阶段(23.3%)和IMD(1.5%)估算使用'冰'命令在占据10迭代(生存和术后死亡率分析)。归责模式包括分析中使用的所有变量,所有变量预测缺失值和所有变量影响导致丢失的数据的过程。29日
结果
在2001年至2008年之间,209年968人被诊断出患有CRC在英格兰;其总体5年生存率是41.5%。其中,142 663人接受了主要的切除,其中6.3%在30天内死亡。显示了人口的特点表1。在同一时期,30 998人(14.8%)参与任何NCRN大肠癌研究和11 758(5.6%)参与介入审判。图1显示参与介入试验的平均利率由信托(病人登记/新CRC患者数量,%)在整个8年时间内;然而,这面具的同比变化参与率和随后的分析研究已在考虑每年的参与率。
信任研究平均参与率(病人的数量参与介入结直肠癌(CRC)试验除以总数量的新患者CRC)表示为百分数,在整个8年时间内信任。
参与介入研究的利率在今年在每个信任(归类为0%,> 0% -5%,-10% > 5%,> 10%)表现出显著正与改善生存和减少术后死亡率(总结表2和网上的全部结果补充表S2)。患者在信托> 10%的患者在干预试验提高了5年生存(HR 0.97, 95%可信区间0.95到0.99与0%的参与)和减少术后30天死亡率(0.96或0.89,95%可信区间0.82到0%的参与)。
图2显示的结果第二,更复杂,分析使用全方位的“否决”和融合的年数信托实现截止。每个截止的小时和相关的p值(0% - -50%)和年的数量,每个信任实现截止,来自Cox模型。小时减少与增加Cox模型中使用的截止点。而截止对生存影响最大的是25%的参与,第二个峰值发生在16% (图2A)。随着研究参与的增加,这适用于减少病人的比例。最有相关性最大化的这一比例的病人,看看最低的合理阈值的研究仍然参与结果的模型适合接近最优。因此,16%是用于定义“高参与”。这个分析是重复,不包含ECMC状态(图2B)。临床研究参与的影响仍然是非常重要的,遵循了同样的模式,与类似的山峰p值。
人力资源和p值块显示的效果越来越持续率的信任级别研究参与CRC研究5年生存。考克斯多变量分析使用解释性变量中列出的文本。额外的变量是一个综合分数来源于多年的研究参与率达到和超过%截止,给多年来参与的速率持续高于百分比显示。所示的人力资源是每年的速度持续超过这一比例。相关的p值也显示,绘制对数尺度。(一)包括调整实验癌症医学中心(ECMC)状态(B)不包括调整ECMC地位。在3%的患者参加临床试验有显著(p < 0.01)对5年存活率的影响。有一个快速增长的p值随着研究的参与比例增加7% (p < 1011),然后缓慢增加到峰值或峰值16%至30%左右。后这个p值减少,随着信托数量的参与实现这样高水平的研究变得越来越小。相同的模式是对分析(有或没有ECMC状态)。
使用16%的门槛,没有信托基金在2001年达到这个水平的参与。在2002年至2008年之间,41信托在这个级别上招募了一个或多个年,研究高介入参与2003年最大(27信托)。的18 ECMCs 11的高参与率达到至少1年。然而,大多数的信任达到这么高的参与门槛没有ECMCs (表3)。分解的机构实现3%、7%或16%参与年以上每个阈值的数量表3。16%的参与水平仅仅是通过少数的信托和难以维持。然而,7%是通过最信任和几乎所有的3%。
多变量分析表明,与高介入治疗在信任研究参与任何个人年(≥16%)与5年生存的改善(调整HR = 0.95, 95%可信区间0.92到0.97)(总结表4并在网上全部结果补充表S3)为所有的病人。生存的数量增加年信托高(调整HR = 0.90, 95%可信区间0.88到0.93≥4年与0年)(表4和图3)。这代表生存绝对差3.8%(41.0%和44.8%的机构与0和≥4年高参与的研究,分别)可以看到图形(图3)。主要改进诊断发生在第一个6 - 8个月后,反映了CRC的早期管理包括降低术后死亡率。调整了年的诊断分析。对生存的影响在一个高(≥16%)的信任介入审判分别参与是重要的对病人诊断的2004年,2006年、2007年和2008年(见在线补充表S4)。
调整患者的生存曲线高研究机构参与。它显示了患者的累积生存在机构参与介入临床试验0≥16%,3或≥4年。在这张图的规模1和2年结果重合在0年。曲线非常明显不同,表明该分离主要发生在第一年的随访。生存是主要调整的过程中,指数承认,公爵的阶段、年龄、剥夺和实验癌症医学中心的地位。
信托与高介入研究参与任何个人年(≥16%)也被关联到一个调整后的30天内死亡的几率减少手术(调整或= 0.85,95%可信区间0.78到0.94)(总结表4和网上的全部结果补充表S5)。术后死亡的几率下降随着年高研究参与数量的增加,个人信托≥4年高参与治疗的死亡率最低(或= 0.76,95%可信区间0.67到0.86与0年)。这意味着有1.5%的绝对差异在30天的术后死亡率(从6.5%到5.0%的信托0年和≥4年,分别)。
5年生存和30天的术后死亡率,进行灵敏度分析包括只有患者没有缺失的数据,一个完整的案例分析。这是与分析缺失的数据估算,没有实质性的差异(见在线补充表S6)。介入的影响研究参与生存1年使用16%截止网上是非常重要的补充表S7)。
不可能在整个数据集测试的影响研究参与护理除了手术过程。区域的子集NCDR数据(30 701名患者),化疗的可用数据,显示,信托具有较高的吸收增加化疗介入研究参与(≥16%)与参与较低(< 16%)(或1.13,95%可信区间1.00到1.27)。
“观察”研究的高参与率与改善生存没有关联或术后死亡率(结果未显示)。仔细检查数据显示大部分的病人在观察研究招募了几年后他们最初的诊断,为遗传学研究。因此,这些数据并没有进一步的研究。
讨论
这个大以人群为基础的研究在国家没有一个大数据集,使用CRC作为一个例子,支持先前的假设在信托与持续高企参与介入临床研究是独立与更好的结果。这种效应被认为在所有NHS信托照顾CRC患者,并不局限于学术中心或大型机构。使用任意切割点的> 10%的新病例定义高研究参与,有一个改善的患者5年生存高信任与那些没有参与研究活动。使用更复杂的方法,较高的参与和年(8个研究)与高参与每一个显示“剂量效应”,例如,估计有3.8%的改善患者生存的信托研究参与4年达到≥16%或更多。然而,低阈值的示例中,7% participation-still产生高度显著的好处没有参与研究。
持续高企的影响,研究如何参与与其他干预措施吗?的最大大小观察研究参与对生存的影响堪比整个高度积极的干预后患者人群受到的影响试验,在增量生存很少超过5%,人口通常小于增量的影响试验。另外,添加辅助化疗杜克大学阶段C CRC患者的治疗结果大体增加10%的长期survival-one实质性的进步这种疾病在最近几十年的管理。杜克大学的C病例约30%的所有情况。这一辅助化疗的好处为整个CRC人口因此与高的潜在好处的研究参与。
至关重要的是,研究活动的影响是对医疗和社会因素调整后如casemix、医院情况下体积和ECMC地位,这可能会影响到不同机构的性能。30.同样,诊断,是独立的影响不仅反映了CRC的普遍提高的结果。研究参与的增加爆发之前增加的独立生存和它相关联的。这种模式就是将预期如果有因果关系。
可能是假定高research-active机构仅限于大型“卓越中心”,但这并非如此。中心的卓越表现良好;11个18 ECMCs达到高的参与。然而,他们的贡献并不是唯一的组成部分,对整个国民健康保险制度的影响和30信托不ECMCs参与度很高。
30天死亡率越低research-active信托可以反映出更好的诊断、分期或手术和围手术期护理;持续改善在5年反映了保健的方方面面。小说的影响治疗试验参与者无法观察到的影响占总生存期:35的干预研究开放在我们研究只有六对生存产生重大的积极作用,甚至在最一流信托的小说武器试验仅占总CRC人口的一小部分。
中心积极的研究更有可能产生更广泛的诊断和治疗军火库。“阿森纳”的发展可能是一个前参与条件,导致更大的试验。另一方面,更大的试验的参与可能导致到一个更强大的诊断和治疗阿森纳将一个组件的机制导致改进的试验结果。关联研究本身并不能完全解决这个问题。
本研究也有一些局限性。由NCRN被归类为介入或观察性研究,世卫组织分类的一些研究预防和后续方案,如“介入”。我们认为最好使用NCRN分类而不是我们自己的发展,但更狭义的介入可能更高水平的意义。肛门癌试验中NCRN CRC列表,肛门癌患者是由相同的联合化疗治疗CRC的人。肛门癌患者纳入试验的数量非常小,排除这些不太可能对结果产生任何影响。
病人被分配给信托公司根据他们收到他们的主要过程。在英国,病人很少旅行远主要基于self-referral将最小的治疗和混淆。重要的护理过程数据,比如使用的化疗,只是用于整个样本的一个子集。满5年随访并不是所有病人的由于时间间隔与获取完整的癌症登记数据,但大多数死亡发生在早期随访期内任何影响是最小的。分析1年存活率100%随访显示类似的结果(见在线补充表S7)。
只有12个信托基金平均达到≥16%的招聘试验在研究期间和它可以辩称,这些结果是基于有限群的信托。然而,在每年分别和分析看招聘,因此,更高的信任被归类为有较高研究参与:41信托招募≥16%的患者一年或以上。虽然这分析发现16%作为一个“最佳”招聘图,在现实中这可能是难以实现和增加的参与仍然与显著改善生存。表3和图2证明信托参与率为3%或7%还显示非常重要对改进的结果。
虽然我们已经表明之间的关联研究参与和生存在一个非常大的未经选择的数据集,我们必须谨慎当我们试图推断出一个因果的贡献。然而,一个随机试验的研究还是没有研究是不可能的。这自然实验,提出了快速扩张的审判活动在整个国家卫生系统,也许是最好的机会来解决通过结果的研究主题。31日令人欣慰的是,研究协会的参与与生存无关casemix,卷和ECMC状态,但我们必须承认残余混杂因素的可能性。我们之前的假设和分析有关计划介入临床研究的影响,我们无法检查观察临床研究的数据集的影响。最后,CRC结果在英格兰,尽管稳步改善,比类似的国家不太好,32,33这可能影响我们的研究结果的适用性的国家最好的结果。
我们的结果允许调查人员给病人,医疗专员和决策者,在医院接受治疗活跃在临床研究与更好的结果密切相关。他们提供一个迹象表明,增加临床研究可能会提高医院性能的一个重要工具。数据支持这个一般原则。他们并不表明所有试验应在整个NHS-the最佳位置审判将依赖于所涉及的技术和能力和能力的信任。当考虑与其他研究和评论建议研究参与改善护理流程,6 - 12,34我们的数据提供了一个额外的动力去整合研究标准的医疗服务。参与研究和结果之间的关系强,生长稳步增加,持续参与,并且开始改善的结果按照发作增加参与及时、合理的方式。然而,这种观察需要复制在其他数据集和疾病。未来的研究将考验我们的发现在其他癌症的generalisability和特异性和良性疾病,还将研究更深入地研究参与之间的关系的性质和结果。
确认
我们很感激所有的病人,经理和卫生保健专业人员导致这些研究和NCRN协调中心,后来NIHR临床研究网络协调中心和利兹大学的领导和员工贡献多年来的发展NCRN NIHR CRN,其目标和交付的数据支撑。理查德•斯蒂芬斯卡罗琳·莫里斯,德里克·斯图尔特和罗杰·威尔逊领导的病人和公众参与工作NCRN活动的一个特点。我们感谢所有的病人和护理人员造成了国家癌症研究所消费者联络小组,个人临床研究组织,所有的病人都被这一行动及其结果的重要支持者。伊丽莎白Eisenhauer,莫尼耶弗朗索瓦丝,丹尼斯•拉康姆猪吉姆主教,贾斯汀罗雄乔•佩特和约翰Zalcberg给我们宝贵的建议和鼓励。美国国家癌症研究所是一个财团的英国癌症研究的资助者,我们感谢他们的支持临床研究本研究中描述的组合。英国癌症研究中心(CRUK)支持大部分投资组合和女士,DS-M特区和WG从CRUK收到资金。PS是委员会的成员和研究策略CRUK委员会,是约克郡癌症研究教授、欧洲研究委员会的支持下,英国欧洲癌症康科德,前列腺癌和国家卫生研究所。这项研究是在一个开发战略研讨会举行的国际癌症研究机构,法国里昂。我们感谢部门的领导和员工健康和英国国家健康研究所支持临床研究网络的工作如此慷慨,特别是凯瑟琳约翰,约翰·帕蒂森和莎莉戴维斯。最后,本研究是基于数据的信息收集和质量保证由板式换热器国家癌症登记和分析服务。 Access to the data was facilitated by the PHE Office for Data Release.
引用
脚注
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