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临床实践的最新进展
非酒精脂肪肝及其与心血管疾病的关系和其他肝外的疾病
免费的
  1. 莱昂的亚当斯1,
  2. 昆汀·M安思提2,3,
  3. 赫伯特Tilg4,
  4. 乔凡尼Targher5
  1. 1医学院的药理学,西澳大利亚大学,Nedlands、西澳大利亚、澳大利亚
  2. 2医学科学学院,细胞医学研究所,纽卡斯尔大学,泰恩河畔纽卡斯尔、英国
  3. 3肝单元,纽卡斯尔医院NHS信托,弗里曼医院,泰恩河畔纽卡斯尔、英国
  4. 4内科,胃肠病学、肝病和新陈代谢,因斯布鲁克医科大学,因斯布鲁克、奥地利
  5. 5的内分泌、糖尿病和新陈代谢,医学系的,大学和Azienda Ospedaliera大学联盟Integrata维罗纳,维罗纳、意大利
  1. 对应到乔凡尼Targher教授的内分泌、糖尿病和新陈代谢,医学系,大学和Azienda Ospedaliera大学联盟Integrata维罗纳,那里Stefani 1,维罗纳37126年,意大利;giovanni.targher在{}univr.it

文摘

肝的主要生理功能,包括葡萄糖和脂质代谢,在非酒精脂肪肝的设置成为干扰(NAFLD)和可能与系统性炎症有关的环境liver-secreted细胞因子和分子的开始部分。因此,非酒精性脂肪肝超出肝脏的病理生理效应与大量的临床证据证明非酒精性脂肪肝是独立与流行和事件相关的心血管疾病(CVD)、慢性肾脏疾病(CKD)和2型糖尿病(T2DM)病人体内。开发这些肝外疾病的风险的大小相似的潜在严重性NAFLD,这样似乎非酒精性脂肪肝(NASH)患者发生心血管疾病的风险更大,CKD和2型糖尿病比简单的脂肪变性。其他修饰符的风险可能包括遗传变异(如patatin-like磷脂酶domain-containing 3和转移膜6总科成员2多态性),内脏脂肪组织堆积,膳食摄入和肠道微生物组。新兴的数据还表明,非酒精性脂肪肝可能是一个风险因素对结肠肿瘤和骨矿物质密度降低,尤其是男性。/解决重要的是,改善非酒精性脂肪肝与二型糖尿病的发生率减少和改善肾脏功能,增加体重的因果关系,说明肝脏集中治疗可能减少肝外并发症的风险。意识这些协会对临床医生是重要的心血管疾病危险因素管理、2型糖尿病和慢性肾病筛查非酒精性脂肪肝患者的日常管理的一部分。

  • 非酒精性脂肪肝炎
  • 心血管疾病
  • 糖尿病

http://dx.doi.org/10.1136/gutjnl - 2017 - 313884

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    介绍

    非酒精脂肪肝(NAFLD)是一种很常见的病理条件,全球范围与代谢综合征的临床特征和密切相关的特点是大量interpatient变化严重程度和肝脏疾病进展。1,2

    纯粹liver-centric认为非酒精性脂肪肝代表一个进行性肝病的发生没有过度饮酒,范围从孤立肝内甘油三酯积累(简单脂肪变性),通过肝内甘油三酯积累+炎症和肝细胞损伤(非酒精性脂肪肝(NASH),并最终发展到肝纤维化、肝硬化和潜在的肝细胞癌。3虽然很大一部分的人口已非酒精性脂肪肝,只有少数发展到晚期肝病或liver-related死亡。3

    然而,这个liver-centric视图不包含非酒精性脂肪肝的更广泛的后果。事实上,非酒精性脂肪肝是一个方面的多系统疾病(图1)授予大大增加了患者的发病率和死亡率的影响,最常见的死因是心血管疾病(CVD),其次是肝外恶性肿瘤和liver-related并发症。4,5

    Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD): a multisystem disease. Reported associations between NAFLD and various human diseases.
    " data-icon-position="" data-hide-link-title="0">图1
    图1

    非酒精脂肪肝(NAFLD):一种多系统疾病。报道非酒精性脂肪肝之间的联系和各种人类疾病。

    本文主要侧重于肝外原则与非酒精性脂肪肝相关慢性疾病哪里有现在最强的一个潜在的因果关系的证据:心血管疾病、2型糖尿病(T2DM)病人体内,慢性肾脏疾病(CKD)1,2在较小程度上,某些类型的肝外肿瘤和骨质疏松症。

    流行病学数据非酒精性脂肪肝与心血管疾病的风险

    ,非酒精性脂肪肝与增加心血管疾病的风险并不令人吃惊,鉴于非酒精性脂肪肝之间的密切联系,建立了心血管疾病的风险因素封装的代谢综合征,包括腹部肥胖、高血压、动脉dyslipidaemia和胰岛素抵抗/ dysglycaemia。6 - 8强调这些联系的亲密关系的观察肝脂质积累的增加直接与每个组件的严重程度成正比的代谢综合征。9然而,这些协会的性质和范围,是否只是由于一个共同的潜在病因学或因为NAFLD的存在所带来的额外风险,仍过多的关注的主题。这种关注无疑是必要的,因为它有重要临床意义的筛查和监测策略越来越多的非酒精性脂肪肝患者。解决非酒精性脂肪肝患者的心血管疾病风险也是疾病的方面最适合医疗管理,因此改善长期临床结果。

    除了协会与传统心血管疾病的危险因素,非酒精性脂肪肝患者还表现出一系列的非传统的心血管疾病的危险因素,包括高尿酸血10 - 12hypoadiponectinaemia13 - 15和维生素缺乏D。16CKD的协会,在本文稍后讨论,也带来了心血管疾病的风险增加。17其他潜在风险因素包括水平的提高贡献循环促炎的标记(如C反应蛋白,白介素6 (IL),肿瘤坏死因子(TNF) -α和其他肝急性期蛋白质),促凝血的因素(如纤维蛋白原和纤溶酶原激活物inhibitor-1)和粘附分子(如血管粘附蛋白1),可能会在肝脏内合成,尤其是在纳什的存在。18 - 23

    大量的流行病学证据以链接非酒精性脂肪肝与客观评估亚临床动脉粥样硬化和心血管疾病的患病率增加临床表现。在病例对照研究中,非酒精性脂肪肝已经与颈动脉内膜中层厚度增加,- 28动脉壁刚度增加,29日,30.和受损endothelium-dependent血流介导的血管舒张。31日,32同样,总计3497人的七个横断面研究的荟萃分析得出ultrasound-diagnosed NAFLD显著相关,更大的颈动脉内膜的内侧厚度和颈动脉粥样硬化斑块的发生率增加。33这些发现已经由一个更大的荟萃分析,包含27个研究和证实了非酒精性脂肪肝与各种协会的亚临床动脉粥样硬化的标志(包括也增加了冠状动脉钙化评分)独立于传统CVD危险因素和代谢综合征的特点。34非酒精性脂肪肝患者职业群超过000韩国人冠状动脉钙化评分增加,多个独立的心血管疾病危险因素,包括胰岛素抵抗。35病例对照研究也报道强烈关联的非酒精性脂肪肝早期左心室形态的变化和/或舒张功能不全,》受损的心肌能量代谢40,41和减少冠状动脉流。42活检确诊患者的队列研究非酒精性脂肪肝/纳什也清楚地表明,心血管疾病是最常见的死因。4,5

    以人群为基础的群组研究,如全国健康和营养调查(nhanes iii),还提供非酒精性脂肪肝的心血管疾病患病率增加的证据。在大约11 500成人NHANES参与者,非酒精性脂肪肝(由超声诊断)仍显著增加心血管疾病患病率为主要人口调整后,临床和代谢混杂因素。43,44意大利研究在近3000名门诊2型糖尿病也表明,那些ultrasound-diagnosed冠状非酒精性脂肪肝患病率较高,脑血管和周围性血管疾病,传统心血管疾病的独立危险因素,糖尿病引起的变量和其他潜在的混杂因素。45在接受临床冠状动脉病变的患者中,非酒精性脂肪肝的存在也独立与冠状动脉疾病的严重程度相关。46-48最近,系统回顾和荟萃分析包含近165 000名参与者在34研究(21个横断面,13队列研究)提供了进一步支持协会的非酒精性脂肪肝(由生物化学诊断成像或组织学)与动脉粥样硬化、高血压和心血管疾病流行和事件。49

    基于可用的数据,毫无疑问,非酒精性脂肪肝与增加的心血管疾病患病率有关,一个协会,一直重复在不同的患者群体。是否非酒精性脂肪肝是一个独立的心血管疾病危险因素或者仅仅是一个旁观者,常见的病原学的因素仍然是有争议的。3然而,有越来越多的证据证明心血管疾病是NAFLD的临床问题,而非酒精性脂肪肝患者更有可能体验CVD-related死亡比liver-related死亡。4,5尽管一些研究表明,只有纳什,而不是那些简单的脂肪变性患者有增加心血管疾病死亡率与匹配控制人口相比,50,51随后分析了这个问题。非酒精性脂肪肝患者的荟萃分析(以组织学检测或超声)有一个大大大的心血管疾病死亡的风险比匹配控制人口,但纳什的存在没有进一步增加心血管疾病死亡的风险。52进一步的前瞻性研究biopsy-characterised NAFLD患者需要解决这一点,尽管最近一些研究有足够长的随访表明,纤维化阶段而不是纳什最好的预测非酒精性脂肪肝患者长期生存的结果。4,5

    一些研究支持非酒精性脂肪肝和CVD事件之间的联系。最近的回顾性队列研究报道重大关联ultrasound-diagnosed NAFLD和亚临床冠状动脉和颈动脉粥样硬化的进展多个独立的心血管疾病危险因素。亚临床动脉/冠状动脉粥样硬化进展的风险也高于非酒精性脂肪肝患者的非侵入性标记物增加先进的纤维化基线(非酒精性脂肪肝肝纤维化评分(NFS) fibrosis-4分数或γ-glutamyl转移酶水平升高)。53,54此外,回归的非酒精性脂肪肝超声随时间与亚临床的风险减少颈动脉粥样硬化的发展。53

    非酒精性脂肪肝在基线的存在,尽管计算脂肪肝临床使用定义索引(FLI),授予一个或1.63的后续发展的颈动脉粥样硬化斑块的1872年欧洲的病人。55最近的数据也支持双向关联事件非酒精性脂肪肝和心血管疾病的危险因素。在控制了潜在的混杂因素,包括饮酒、在弗雷明汉心脏研究的1051名参与者,非酒精性脂肪肝患者在基线更有可能随后发展事件比没有高血压和2型糖尿病非酒精性脂肪肝;相反,那些代谢危险因素(hypertriglyceridaemia、高血压、2型糖尿病)基线更有可能发展事件非酒精性脂肪肝。56这些发现也符合自然历史研究非酒精性脂肪肝患者连续肝活检切片之间的那些事件发生2型糖尿病或高血压最可能表现出进步的肝纤维化。1,2大量的观察性研究还表明,非酒精性脂肪肝是事件的预测心血管疾病和死亡。4,50,51,57 - 67表1列出了主要回顾性和前瞻性研究,解决非酒精性脂肪肝(放射检查或病理组织的定义)之间的关系和心血管疾病的风险事件。许多这样的研究也包含在一个更新的荟萃分析,结合共有16个独特的观察性研究与34 043名成人和捕获近2600 CVD在平均6.9年的随访结果。68年这一荟萃分析得出结论:非酒精性脂肪肝的存在(由成像或组织学诊断)授予一个或致命的和非致命的1.64事件CVD事件,风险似乎进一步增加更大的非酒精性脂肪肝的严重程度和重要的只有那些研究分析完全协变量调整的潜在的混杂。68年然而,一些研究表明,心血管疾病风险的增加可能是有限的子组的非酒精性脂肪肝患者,如那些先进的纤维化,572型糖尿病58或男性γ-glutamyl转移酶水平升高。58因此,可以想象,其他因素可能修改非酒精性脂肪肝和心血管疾病的风险事件之间的联系。一个这样的修改因素可能是遗传变异。

    把这个表:
    表1

    选择的观察性研究探讨非酒精性脂肪肝患者的心血管疾病的风险由组织学诊断或成像(研究方法被命令的非酒精性脂肪肝诊断和出版年)

    进步对我们理解遗传修饰符如何影响疾病进展通过相关的全基因组关联研究也提供了重要的见解NAFLD和心血管疾病之间的串扰以及他们如何会分离。69年尽管广泛验证单核苷酸多态性,rs738409 (c。444 C > G, p.I148M) patatin-like磷脂酶domain-containing 3 (PNPLA3)授予一个纳什的风险增加,肝纤维化和肝细胞癌,对CVD风险没有明显影响。70 - 72然而,还需要进一步的精心设计的前瞻性研究来更好的说明这个有争议的问题。70 - 73最近,另一个非同义基因变异在一个未知功能的基因称为跨膜6 2总科成员,TM6SF2(rs58542926 c。449C>T, p.E167K), has been linked with NAFLD.74年与PNPLA3的马车,TM6SF2小(T)等位基因与更大的肝脂肪变性,更严重的纳什和更大的肝纤维化和肝硬化,75年,76年但有趣的是,更常见的主要运输(C)等位基因促进低密度脂蛋白排泄,赋予dyslipidaemia和心血管疾病的风险增加。76年,77年因此,虽然一般来说非酒精性脂肪肝与心血管疾病的风险增加有关,具体运输基因修饰符可能意味着这些可能成为分离。在被描述为“第二十二条军规范式”,个人拥有的TM6SF2小(T)等位基因会更容易liver-related发病率,而那些携带更常见(C)等位基因可能是心血管疾病的风险更大。78年这种效应的强度是否足以克服许多其他环境或遗传变异的影响影响结果(s),所以是临床相关的个体水平但是肯定仍有待确定。78年表观遗传学研究的相对较新的领域也提供激动人心的见解DNA甲基化在非酒精性脂肪肝的发病机制中的作用可能会影响心血管疾病以及基因-环境相互作用。79 - 82

    越来越多的证据也表明,非酒精性脂肪肝与心脏瓣膜疾病(如主动脉瓣硬化或二尖瓣环钙化)和心律失常的风险增加(主要是心房纤维性颤动、室性快速性心律失常),可能在一定程度上有助于解释心血管疾病的风险增加非酒精性脂肪肝患者中观察到的事件。83 - 87

    总体而言,因此,现有证据证明了强大的非酒精性脂肪肝和心血管疾病之间的联系和支持认为非酒精性脂肪肝会增加心血管疾病的风险:一个关系,可能是由一系列因素,包括修改遗传变异。这具有重要的临床意义,可能会影响学院一级预防策略的决定与降脂、抗高血压和抗血小板药物。目前算法如弗雷明汉风险方程或冠状风险评价系统(分数)心血管疾病风险评估的风险图表用于指导起始的预防性干预措施。然而,他们都是基于传统的心血管疾病的危险因素和不包括非酒精性脂肪肝的存在。尽管弗雷明汉风险方程验证了使用非酒精性脂肪肝患者,88年目前尚不清楚是否添加非酒精性脂肪肝作为预测因素在这个或其他心血管疾病的风险评分系统可以准确地预测未来的CVD事件提高他们的能力。此外,与CVD随机临床试验的结果,专注于治疗非酒精性脂肪肝的肝脏疾病也需要为了肯定之间建立因果关系非酒精性脂肪肝和心血管疾病的风险事件。

    流行病学数据非酒精性脂肪肝与慢性肾病的风险

    在过去的十年中,一些以人群为基础的和以医院为基础的研究表明,慢性肾病的患病率(定义为估计的肾小球滤过率(eGFR) < 60 mL / min / 1.73米2、蛋白尿异常或明显的蛋白尿)显著增加患者非酒精性脂肪肝诊断的成像89 - 98或组织学。99 - 103在这些研究中,慢性肾病的患病率从大约20%到55%之间的非酒精性脂肪肝患者无NAFLD的这一比例为5%到30%。89 - 103值得注意的是,在大多数这些研究的重要非酒精性脂肪肝与CKD持续调整后高血压、2型糖尿病和其他慢性肾病的风险因素。锅等最近报道,在调整内脏脂肪堆积和其他代谢疾病危险因素,有一个积极、分级肝内甘油三酯含量之间的关系,以核磁共振光谱学,CKD的存在或异常蛋白尿肥胖者。97年8270年以人群为基础的研究,中国成年人正常肾功能,非酒精性脂肪肝是独立与低水平的蛋白尿,定义为尿白蛋白/肌酐比值低于30毫克/ g。104年找到一个强大的协会之间的非酒精性脂肪肝和早期肾脏功能障碍(即微蛋白尿或eGFR < 90毫升/分钟/ 1.73米2)也被记录在一群近600名超重或肥胖的儿童。98年承认儿童的肾脏功能障碍临床重要,因为治疗逆转它更可能是有效的,如果应用在疾病过程的早期。有趣的是,一些病例对照研究,应用肝活检诊断非酒精性脂肪肝也显著,分级之间的关系非酒精性脂肪肝组织学的严重程度和减少表皮生长因子受体或异常的蛋白尿。99 - 103例如,在病例对照研究中,我们发现患者活检确诊纳什有一个异常蛋白尿和CKD患病率比与对照组没有肝脂肪变性,纳什的组织学严重性是独立与减少意味着eGFR值(图2)。99年说,重要的是要强调使用的上述研究慢性肾病肾活检病理检查;目前仍未知如果非酒精性脂肪肝是关联到一个特定类型的肾病(尽管很可能非酒精性脂肪肝会导致肾脏损害主要是通过加速动脉粥样化形成)。89 - 103

    Kidney function in patients with non-alcoholic steatohepatitis (NASH). (A) Shows the prevalence of both abnormal albuminuria (ie, urinary albumin-to-creatinine ratio ≥30 mg/g) and chronic kidney disease (CKD, defined as estimated glomerular filtration rate (eGFR), Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) <60 mL/min/1.73 m2 or abnormal albuminuria) in 80 overweight patients with biopsy-proven NASH and 80 non-steatotic control individuals who were matched for age, sex and body mass index. (B) Shows the adjusted means (±SDs) of eGFR in patients with NASH according to the histological stage of hepatic fibrosis (from 0, indicating no fibrosis, to 3, indicating advanced fibrosis; patients with cirrhosis (ie, those with stage 4 fibrosis) were not included in the study). Data have been adjusted for age, sex, body mass index, waist circumference, hypertension status, plasma triglyceride concentrations and insulin resistance (as estimated on the basis of a homoeostasis model assessment) (adapted from Targher et al [99]).
    " data-icon-position="" data-hide-link-title="0">图2
    图2

    非酒精性脂肪肝(NASH)患者的肾功能。(一个)显示异常的患病率蛋白尿(即尿albumin-to-creatinine比≥30毫克/ g)和慢性肾脏疾病(CKD,定义为估计肾小球滤过率(eGFR),修改肾脏疾病的饮食(MDRD) < 60 mL / min / 1.73米2或不正常蛋白尿)80年超重患者biopsy-proven纳什和80年non-steatotic控制人与年龄、性别和体重指数。(B)显示了调整意味着(±SDs)的表皮生长因子受体在NASH患者根据组织学的肝纤维化阶段(从0,表明没有纤维化3,表明高级纤维化;肝硬化患者(即那些阶段4纤维化)并不包括在这项研究)。数据已经调整了年龄、性别、体重指数、腰围、高血压状态,血浆甘油三酯浓度和胰岛素抵抗(估计的基础上自稳态模型评估)(改编自Targher等(99年])。

    尽管非酒精性脂肪肝之间的横向联系和CKD阶段是强大的和一致的跨广泛的患者群体,数据本身非酒精性脂肪肝是否导致CKD的开发和进展仍争议。105年,106年

    在一个职业群近8500名非糖尿病和non-hypertensive韩国男人保留肾脏功能和没有明显的蛋白尿在基线进行了平均3.2年的周期,非酒精性脂肪肝(由超声诊断)与慢性肾病的发病率增加(HR 1.60;95%可信区间1.3到2.0)。107年调整之后,这种关联依然显著的身体质量指数(BMI)、血压、胰岛素抵抗、血浆C反应蛋白和其他潜在的混杂因素。107年同样,在意大利葡萄酒的心糖尿病研究中,1760名2型糖尿病患者保留肾脏功能随访期6.5年以上,非酒精性脂肪肝的存在对超声与慢性肾病的发病率增加相关(HR 1.69;95%可信区间1.3到2.6)传统cardiorenal的独立危险因素,糖尿病引起的变量和药物使用。108年符合这些发现,纵向队列研究的261名1型糖尿病成年人与保留肾脏功能基线,谁为平均随访5.2年,非酒精性脂肪肝(由超声诊断)与慢性肾病的发病率大约三倍增加。图3显示了CKD的kaplan meier发病率曲线分析在随访期内,没有非酒精性脂肪肝患者在基线。109年值得注意的是,测量非酒精性脂肪肝提高CKD的风险预测的病人群体,传统cardiorenal的独立危险因素(年龄、性别、糖尿病、时间血红蛋白A1c,高血压、基线eGFR和微蛋白尿(ie,最后的两个因素是最强的已知风险因素对CKD))。109年

    Risk of incident chronic kidney disease (CKD) in patients with type 1 diabetes and non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD). Incidence curves for CKD (defined as occurrence of estimated glomerular filtration rate (eGFR) <60 mL/min/1.73 m2 or macroalbuminuria) in a cohort of 261 adults with type 1 diabetes with (dotted line) and without (solid line) NAFLD on ultrasonography over a mean follow-up period of 5.2 years. All patients had preserved kidney function (eGFRMDRD≥60 mL/min/1.73 m2) and no macroalbuminuria at baseline. Patients with known liver diseases and those with a prior history of cardiovascular disease were excluded from the study (adapted from Targher et al [109]).
    " data-icon-position="" data-hide-link-title="0">图3
    图3

    风险事件患者的慢性肾脏疾病(CKD) 1型糖尿病和非酒精脂肪肝(NAFLD)。慢性肾病发病率曲线(定义为发生估计肾小球滤过率(eGFR) < 60 mL / min / 1.73米2或macroalbuminuria) 261年一群成年人与1型糖尿病(虚线)和没有(实线)非酒精性脂肪肝超声在一个平均5.2年的随访期间。所有患者保存肾功能(表皮生长因子受体MDRD≥60 mL / min / 1.73米2),没有macroalbuminuria基线。患者肝脏疾病和之前那些有心血管疾病史(改编自Targher被排除在研究等(109年])。

    33 2014系统回顾和荟萃分析的观察性研究(包括20个横断面和13的前瞻性研究,涉及近64 000人)检测非酒精性脂肪肝、慢性肾病的风险之间的关系。110年非酒精性脂肪肝诊断的生物化学、成像或组织学,CKD是表皮生长因子受体< 60毫升/分钟/ 1.73米2或蛋白尿。这项荟萃分析的结果表明,非酒精性脂肪肝与几乎增加两倍的CKD患病率和发病率。同样,尽管只有少数研究使用肝活检诊断非酒精性脂肪肝,组织学证实纳什的存在与一个大约增加2.5倍的CKD患病率和发病率比简单的脂肪变性。此外,先进的存在肝纤维化与慢性肾病的患病率和发病率显著超过non-advanced纤维化。在所有这些分析,调整后的重要的非酒精性脂肪肝之间的联系和CKD坚持预先存在的糖尿病、高血压和其他cardiorenal风险因素。110年

    符合这些观察,261年一群患者biopsy-proven纳什,他们对待生活方式修改为52周,Vilar-Gomez等111年发现组织学改善NASH-related端点,通过减肥,是独立与改善肾功能参数有关。

    总的来说,这些发现提供了坚实的证据之间的一个强大的协会的存在和严重性NAFLD的阶段,患慢性肾病的风险。因此,这些发现呼吁更积极的和系统的搜索CKD患者非酒精性脂肪肝。然而,重要的是要强调质量的一些已发表的研究是有限的,而且绝对的因果关系还有待与事件CKD大型临床试验的结果证明关注治疗非酒精性脂肪肝的肝脏疾病。值得注意的是,所有这些研究使用creatinine-based方程来估计肾小球滤过率(GFR)(不执行在肝硬化患者或严重肥胖)肾小球滤过率(GFR)而不是直接测量定义慢性肾病。此外,这些研究没有提供详细的信息关于特定的肾脏病理/形态与非酒精性脂肪肝相关。还需要进一步的研究,以更好地阐明非酒精性脂肪肝的潜在机制导致CKD的开发和发展。

    流行病学数据非酒精性脂肪肝与2型糖尿病的风险

    肥胖和胰岛素抵抗是NAFLD和2型糖尿病的主要致病因素,因此这两种疾病常见的共存;非酒精性脂肪肝患者存在于75%的2型糖尿病,而成人2型糖尿病与非酒精性脂肪肝的患病率大约是10% - -18%。112 - 114在缺席的情况下进行的,非酒精性脂肪肝是肥胖的胰岛素抵抗的独立的标志或内脏肥胖,胰岛素敏感性预测更大的恶化和体重增加与匹配non-NAFLD个人。115年伴随这些机械的观察,现在有健壮的观察性研究的证据证明事件发生2型糖尿病的风险增加在非酒精性脂肪肝的诊断。它也值得注意,在双重活检研究中,事件的发展2型糖尿病是最强的预测纳什和肝纤维化的进展。1

    重大关联轻度升高血清肝酶和事件发生2型糖尿病的风险增加了近二十年前。116年20观测研究的荟萃分析(涉及117 000名调查对象属于不同民族)发现了一个1.6事件发生2型糖尿病的风险增加-2.0倍时的最高和最低四分位数比较血清转氨酶水平平均随访5年。117年然而,血清转氨酶水平相对不敏感标记的非酒精性脂肪肝。预测非侵入性的分数,比如FLI或非酒精性脂肪肝脂肪肝分数,结合血清肝酶与各种代谢变量,如体重指数和血清甘油三酸酯水平,到他们的诊断算法,导致非酒精性脂肪肝诊断精度比血清肝酶。这两个非侵入性的成绩已经证明预测事件发生2型糖尿病,然而很难区分是否非酒精性脂肪肝本身或代谢变量在这些分数,负责增加2型糖尿病的风险。118年

    更健壮的证据之间存在的非酒精性脂肪肝和事件2型糖尿病来自多个大型队列研究的平均随访期间使用超声或至少5年,一般较少,CT诊断非酒精性脂肪肝(表2)。在调整了几个潜在的混杂因素,非酒精性脂肪肝与1.5有关最近诊断为2型糖尿病的高风险5-10-year随访期。119 - 129值得注意的是,与非酒精性脂肪肝相关的2型糖尿病风险增加在两性;不过这是通常高于男性,镜像的男性优势2型糖尿病。124年,128年,129年

    把这个表:
    表2

    回顾性和前瞻性群组研究非酒精性脂肪肝(如发现通过超声或CT)发生2型糖尿病的一个危险因素

    值得注意的是,最近诊断为2型糖尿病的风险似乎随着时间消退后改善或解决非酒精性脂肪肝,与一些亚洲队列研究表明2型糖尿病发病率返回的对象没有脂肪肝超声。129 - 131这可能是时间体重的变化密切相关,尽管一项研究发现非酒精性脂肪肝发病率较低的2型糖尿病有关决议独立于身体质量指数的变化。130年另一项研究发现NAFLD的改善只是与人发生2型糖尿病的风险降低减少伴随的BMI。129年

    建立NAFLD似乎添加剂代谢危险因素增加肥胖和胰岛素抵抗的发生2型糖尿病的风险。120年,127年,128年,132年12 853家韩国的一个队列研究非糖尿病人发现在5年内发生2型糖尿病的风险增加2.7倍基线脂肪肝的超声诊断,与胰岛素抵抗由3.7倍的自稳态模型评估,而他们的结合增加了6.7倍的风险。132年不过,胰岛素抵抗之间的交互,代谢综合征与非酒精性脂肪肝是复杂的几项研究表明非酒精性脂肪肝与事件之间的关系2型糖尿病严重程度要修改的基础胰岛素抵抗或基线体重;两项研究也发现,事件发生2型糖尿病的风险与非酒精性脂肪肝患者仅限于baseline-impaired禁食glycaemia或者那些高基线水平的胰岛素抵抗。127年,133年同样,芬兰研究高血压患者随访21年发现NAFLD相关事件的风险增加2型糖尿病和代谢综合征共存时,但不是没有。134年令人惊讶的是,然而,两艘日本研究发现事件发生2型糖尿病的风险的大小在非酒精性脂肪肝患者,但高瘦或低BMI值。121年,128年这一发现可能,至少在某种程度上,由于低灵敏度的超声检测非酒精性脂肪肝与体重指数增加,可能导致一些错误分类的偏见。

    潜在的非酒精性脂肪肝的严重程度似乎影响未来的二型糖尿病的风险的大小,增加风险,纬线的严重性在超声或CT肝脂肪变性。122年,125年,126年重要的是,在这些研究中与非酒精性脂肪肝相关的2型糖尿病的风险仍然是重要的即使调整一系列常见的2型糖尿病的危险因素。同样,韩国的一项研究发现,只有丙氨酸转氨酶水平升高的非酒精性脂肪肝患者发生2型糖尿病的风险增加,这可能反映出更严重的肝脂肪变性或纳什的组织学上更具侵略性的亚型。135年相应地,纳什的患者有更高的发展中2型糖尿病的风险比那些简单的脂肪变性,尽管目前尚不清楚这是否独立于混杂因素如肥胖风险。50最后,分层后的非酒精性脂肪肝患者的可能性根据先进的肝纤维化的NFS,那些高或中间NFS值是白人的两倍多比NFS值较低容易患2型糖尿病。119年虽然现在有令人信服的证据,非酒精性脂肪肝密切相关的风险事件CKD患者的1型和2型糖尿病(如前所述),目前尚不清楚是否非酒精性脂肪肝或纳什也糖尿病性视网膜病变的独立危险因素(另一个糖尿病微血管并发症),证据只有有限的横断面研究相互矛盾的结论。89年,136年

    重要的是要强调,大多数观察性研究,研究非酒精性脂肪肝的关系和二型糖尿病的风险事件回顾和来自亚洲,庞大的人口接受定期的健康检查包括肝脏超声。只有一个来自美国的研究发现CT-determined肝脂肪变性是独立与事件发生2型糖尿病的风险增加有关的人口,包括白人、黑人和西班牙裔;然而这种风险是否根据不同种族是未知并没有进行分层分析。126年此外,随着亚洲和非亚洲人群有不同的脂肪组织分布和文化/遗传背景,需要进一步的证据在不同的民族和种族团体。最后,明的研究等123年是唯一一个糖尿病的诊断也是基于两小时postload血浆葡萄糖水平。

    目前,尚不清楚,非酒精性脂肪肝是否有因果联系,2型糖尿病发展或仅仅是一个标记其他共同的危险因素,如内脏脂肪组织。值得注意的是,一些遗传疾病导致肝内甘油三酯积累,如家族hypobetalipoproteinaemia,不会导致胰岛素抵抗,和遗传多态性PNPLA3基因(这也与肝内甘油三酯高内容和纳什的风险增加,但不系统与胰岛素抵抗和代谢综合征相关功能)似乎只与2型糖尿病的肥胖,这表明其他因素除了肝脂肪变性对二型糖尿病的发展很重要。69年,137年,138年

    尽管上面的警告,大量的群组研究清楚地展示了非酒精性脂肪肝与近似两倍的有关事件发生2型糖尿病的风险。这种联系似乎存在剂量依赖的相关性,并与非酒精性脂肪肝改进或改善分辨率。因此,当前临床指南推荐常规筛查2型糖尿病和非酒精性脂肪肝患者的空腹血糖或血红蛋白A1c水平或75克口服葡萄糖耐量试验的高危人群。139年

    流行病学数据非酒精性脂肪肝与结直肠腺瘤的风险/癌症和其他肝外肿瘤

    非酒精性脂肪肝患者通常有一系列代谢危险因素与肿瘤的发展,包括2型糖尿病和肥胖;因此,肝外恶性肿瘤是第二个非酒精性脂肪肝患者死亡的最常见原因。4,5此外,患有2型糖尿病的一个以社区为基础的队列研究表明非酒精性脂肪肝是与死于恶性肿瘤的风险增加有关,建议一个独立的非酒精性脂肪肝的影响超过共存代谢危险因素。140年

    最强的非酒精性脂肪肝和肝外肿瘤之间的联系与结直肠腺瘤(总结报告表3)。台湾的一项研究发现的1522人的非酒精性脂肪肝诊断对象与正常基线结肠镜检查有关未来的腺瘤的风险增加了45%在随后的结肠镜检查5年后。141年后,这种关系依然显著调整年龄、性别、吸烟和代谢危险因素。两个后续五观测研究的荟萃分析,演示了一个1.5结直肠腺瘤的风险增加-1.7倍。142年,143年非酒精性脂肪肝也与多个结直肠腺瘤(≥3)和近端病变的倾向(右侧结肠腺瘤)。是否结直肠腺瘤的风险增加而纳什与简单的脂肪变性是不清楚两个相对较小的横断面研究示威冲突的结果。144年,145年大型横断面研究,然而,26 540年无症状的个体从韩国发现任何结直肠肿瘤和先进的结直肠肿瘤的风险特别高的非酒精性脂肪肝患者的增加NFS或其他非侵入性纤维化的分数。146年

    把这个表:
    表3

    定群研究非酒精性脂肪肝作为结直肠肿瘤的可能的危险因素

    患结直肠癌的风险似乎也在增加,与朝鲜和中国两大群组研究个体接受结肠镜检查(分别为n = 2315和n = 5517)找到一个非酒精性脂肪肝的超声诊断与癌症风险的增加显著相关1.87 (95% CI 1.4 - 2.6)和3.08 (95% CI 1.02 - 9.3),分别。147年,148年初步报告也与非酒精性脂肪肝与胃和前列腺癌的发生149年然而,需要进一步的数据在任何明确的结论。还需要进一步的研究来确定是否这些肝外癌症的风险与非酒精性脂肪肝的严重程度不同。

    然而,迄今为止的研究一直主要的横断面,限制任何关于因果关系的推理和很大程度上局限于亚洲的人口。目前,尽管非酒精性脂肪肝的诊断并不足以推荐筛查结肠镜检查,评价结肠确保病人的症状和参与大肠癌筛查项目按建议一般人是强烈推荐。需要进一步的证据从而让澄清40 - 50岁的病人的风险不是目前在常规筛查指南。然而,如果非酒精性脂肪肝的潜在负面影响在结直肠腺瘤的风险/癌症将在未来大规模前瞻性研究证实,可能有重大影响筛查和监测策略考虑到越来越多的非酒精性脂肪肝患者。

    流行病学数据非酒精性脂肪肝与骨质疏松症的风险

    非酒精性脂肪肝与多种因素有关减少骨矿物质密度(BMD),包括2型糖尿病,肥胖、胰岛素抵抗、慢性炎症,维生素D3缺乏和低水平的身体活动。150年因此,一些横断面和病例对照研究,包括成人和青少年都发现了一个显著的低BMD或骨质疏松症和非酒精性脂肪肝之间的联系150年。令人担忧的是,这个协会也发表在《儿科年龄组,与biopsy-proven NAFLD 38肥胖儿童的一项研究报告显著降低BMD与38 non-steatotic儿童与年龄,性别,种族和BMI。151年BMD下降的程度与越来越严重的肝病患者纳什有一个低水平比简单的脂肪变性。

    在成人中,非酒精性脂肪肝和骨质疏松症之间的关系不太一致,共有1276个人的荟萃分析发现无显著差异在弹道导弹防御主题之间有或没有非酒精性脂肪肝,而一个重要的发现与BMI。152年然而,重要研究之间的异质性限制从这个荟萃分析的结论。随后,三大群组研究总计超过2500个人,都发现了一个重大的逆BMD和非酒精性脂肪肝之间的关联,但有趣的是该协会仅限于男性和绝经后妇女未见。153 - 155非酒精性脂肪肝与BMD是适度的,然而,甚至这些研究仍显著调整后几个潜在的混杂因素,包括年龄、体重、饮酒、吸烟以及代谢危险因素。增加超声肝脂肪变性的严重程度以及与BMD血清丙氨酸转氨酶水平负相关。153年进一步> 40岁7797中国成年人的队列研究证实了存在性别与更高的利率最近的男性骨质疏松性骨折与非酒精性脂肪肝与那些没有(3.6%比1.7%,p = 0.003),在女性没有区别。156年总的来说,非酒精性脂肪肝的风险增加2.5倍的男人最近骨质疏松性骨折即使调整年龄、吸烟、饮酒、体力活动、代谢危险因素,肾脏功能和使用糖皮质激素或骨质疏松症的药物。156年男性协会表明性别互动肝脂肪变性和骨代谢,或者其他因素在女性,如雌激素状态,控制骨质疏松症的风险。

    总的来说,这些发现支持非酒精性脂肪肝患者BMD的意识。然而,重要的是要注意,可用的数据仅限于横断面研究主要来自亚洲的人口。大多数的研究集中在弹道导弹防御而不是骨折率和进一步的证据需要澄清是否非酒精性脂肪肝患者(特别是男性)应该是骨质疏松症的筛查。

    假定的机制与非酒精性脂肪肝肝外条件

    非酒精性脂肪肝肝外病理条件紧密相连的地方(例如,在肝脏、脂肪组织、血管和心脏)和系统性炎症。慢性低度炎症伴随许多代谢紊乱,如2型糖尿病和非酒精性脂肪肝。157年已经证明IL-1-type细胞因子等炎性通路驱动力在非酒精性脂肪肝疾病的过程,与肝脏疾病的预后。158年,159年肝脏炎症可能是负责整个肝纤维化程度,从而这种疾病的预后和可能还控制胰岛素抵抗。肝/外周胰岛素抵抗(即一个标志在大多数非酒精性脂肪肝患者)和代谢炎症经常观察到平行,和过去的研究曾试图连接这两个现象。160年慢性炎症过程中观察到的NAFLD的起源仍然是一个问题的讨论作为多个并行的“打击”可能疾病控制和管理过程。161年除了lipotoxicity,胃肠道的显著改变微生物群可能反映了在疾病发展的早期事件。此外,腹部内脏脂肪组织堆积是另一个“热”候选人反映慢性炎症的主要网站在NAFLD脂肪组织炎症通常观察到肥胖、2型糖尿病和非酒精性脂肪肝。事实上,它已经表明,发炎(“功能失调”)肥胖的脂肪组织可能产生近50%的循环il - 6系统慢性炎症从而做出重大贡献。162年内脏脂肪组织的重要性是慢性炎症的进一步支持,一些研究表明缺乏脂肪细胞的5′活化蛋白激酶加剧胰岛素抵抗影响棕色和浅褐色脂肪组织和肝脏疾病的功能。163年此外,脂肪组织胰岛素受体基因敲除小鼠发展更严重的非酒精性脂肪肝组织学证据的气球样变性进一步支持了这种观点,即脂肪组织是至关重要的发展和非酒精性脂肪肝的发展。164年相反,最近的研究发现脂肪组织I型干扰素信号可以保护从代谢功能障碍。165年

    营养与饮食因素

    营养是非常参与非酒精性脂肪肝的发病机制,除了事实,非酒精性脂肪肝主要是一种疾病的肥胖人口。营养过剩和某些饮食因素已经被证明是诱导慢性低度炎症。166年,167年流行病学研究显示,饮食可以直接影响炎症过程和免疫系统,并通过与肠道微生物群的交互。西方的饮食能够通过许多途径促进慢性炎症过程。高盐含量可能诱发IL-17生产辅助T细胞,从而炎症。168年膳食脂肪酸通过几种机制促进炎症,包括直接作用于免疫细胞,激活toll样受体和细胞因子级联,169年并影响肠道通透性。170年小鼠丧失交界粘附分子(把一)有一个有缺陷的肠上皮屏障,表现出更杰出的纳什,和结肠组织从非酒精性脂肪肝患者有较低水平的把一和更高水平的炎症与健康对照组相比。171年在健康个体,高脂肪的西方饮食诱发endotoxaemia,因此,可能会导致非酒精性脂肪肝的观察慢性炎症。172年富含饱和含牛奶提取脂肪酸的饮食恶化il - 10缺陷小鼠结肠炎通过肠道微生物群的深刻变化和增加Th1细胞反应。173年许多研究也相关的饮食磷脂酰胆碱和左卡尼汀消费与一代的特定代谢产物(即三甲胺(TMA)和TMA N-oxide)和未来的心血管疾病。174年不足为奇的是,饮食干预可能会扭转西方饮食诱导肝脏表型如图所示,例如,瓜氨酸。175年总的来说,西方饮食的成分可能导致非酒精性脂肪肝的发展/进步通过一代的超重和肥胖,并诱导激活特定炎症通路。

    肠道微生物群

    越来越多的证据表明肠道微生物群可能导致非酒精性脂肪肝的发病机制。NAFLD反映了典型的先天免疫的疾病和预计某些细菌在肠道不同通路的激活先天免疫的疾病。176年在一些小鼠模型,微生物群影响肝脂肪变性和脂肪存储。人类研究从过去几年也支持微生物群在非酒精性脂肪肝的作用。放线菌增加而拟杆菌门减少依赖肝病活动展示在儿科人口研究。177年在物种水平,Oscillobacter在非酒精性脂肪肝而减少瘤胃球菌属,Blautia和Dorea增加患者特别是纳什。177年另一项研究评估的肠道微生物群和严重性histology-proven非酒精性脂肪肝57例。178年拟杆菌丰度取决于疾病的严重程度增加,而普氏菌大量减少。瘤胃球菌属丰度增加更严重的疾病,尤其是诊断为晚期肝纤维化。178年总的来说,许多研究从过去几年明显突出的肠道微生物群作用与肥胖相关的疾病支持假设纳什可能会关联到一个“微生物的签名”这可能导致启动炎症。但是必须承认,这些早期的研究是描述性的和没有研究(临床前或临床)迄今为止发现某些菌株,行动促炎和确实参与了疾病的发病机理。改变微生物非酒精性脂肪肝患者也可以参与的发展NAFLD-associated在肝脏恶性肿瘤179年和消化道。180年

    细胞因子/ adipocytokines

    是良好的促炎细胞因子和转录因子是各种组织中高度表达,如脂肪组织或肝脏,在非酒精性脂肪肝和大量不同的免疫细胞,特别是组织巨噬细胞可能导致炎性表型。各种促炎细胞因子,如TNF-α或il - 6,被激活在不同组织中特别是在脂肪组织和肝脏的非酒精性脂肪肝患者/纳什。181年有大量证据表明,转录的激活核factor-κB (NF-κB)和下游炎症信号通路参与代谢肝脏炎症和肝胰岛素抵抗有关。182年,183年NF-κB受体激活,一个典型的活化剂NF-κB,调节肝脏的胰岛素敏感性。184年删除肝MyD88导致肝脏炎症和肝胰岛素抵抗也影响肠道微生物群组成和代谢物。185年因此,几项研究使用hepatocyte-specific目标基因已经强烈支持这样的观点:肝细胞是主要的代谢的球员在代谢炎症的发展,超出了肝脏。

    慢性炎症和细胞因子激活是恶性肿瘤演化的驱动力,因此,预计非酒精性脂肪肝患者表现出高速率的肝脏和肝外恶性肿瘤。144年,186年慢性il - 6过度被发现导致肝脏肿瘤的生成。187年在这些研究中,obesity-promoted肝细胞癌的发展依赖于提高生产异变的细胞因子il - 6和TNF-α,导致肝脏炎症和致癌基因的激活转录因子STAT3。除了某些adipocytokines一些细胞因子,如脂联素和瘦素,可能导致系统性炎症过程和相关的非酒精性脂肪肝的病理。188年,189年例如,非酒精性脂肪肝与hypoadiponectinaemia和低脂联素水平与结直肠癌/腺瘤发病率。190年,191年低血浆脂联素尤其与KRAS-mutant结肠直肠癌的风险。192年因此,它可能会得出结论,慢性激活细胞因子/ adipocytokine瀑布在非酒精性脂肪肝会大大有助于肝外慢性病在非酒精性脂肪肝也从心血管疾病,骨质疏松症,尤其是肝和肝外癌症。

    结论

    本文进一步认为,非酒精性脂肪肝是一种多系统疾病,影响许多肝外器官系统和与多个代谢途径的调节。非酒精性脂肪肝与liver-related相关发病率和死亡率,风险增加发展中重要的肝外慢性疾病,如心血管疾病、2型糖尿病和慢性肾病。新兴数据也表明非酒精性脂肪肝的可能是一个风险因素结肠腺/癌症和BMD下降,尤其是男人。明确的证据表明,心血管疾病是NAFLD患者死亡的主要原因。这意味着非酒精性脂肪肝患者应该进行仔细的心血管监测。符合这个含义,因为心血管疾病并发症决定结果(s)在非酒精性脂肪肝患者更频繁和更大程度上比肝脏疾病的进展,最近欧洲临床实践指南推荐在所有非酒精性脂肪肝患者心血管疾病风险评估。139年

    有越来越多的流行病学和实验证据表明非酒精性脂肪肝,坏死炎性组织形式,尤其是其加剧肝/外周胰岛素抵抗,易诱发患dyslipidaemia和释放多种促炎、促凝血的,形成血栓的和profibrogenic因素可能促进心血管疾病的发展,CKD, 2型糖尿病和其他慢性肝外疾病。

    然而,尽管所有这些机制合理的非酒精性脂肪肝与心血管疾病的发展和发展,慢性肾病和其他肝外的疾病,没有研究已经证明因果关系,肯定是需要进一步的研究来获得机械的见解连接非酒精性脂肪肝的病理生理学的发展和发展这些慢性病肝外。

    与此同时,我们认为,这些发现的临床意义是,非酒精性脂肪肝的诊断可能识别一般人群的一个子集,这是暴露在风险增加发展中一些重要的肝外慢性疾病。因此,非酒精性脂肪肝患者可能受益于更强化监测或早期治疗干预措施减少患心血管疾病的风险,CKD, 2型糖尿病和其他肝外表现。因此,临床医师管理非酒精性脂肪肝患者,特别是那些与不同数量的纤维化,纳什应该专注于肝脏疾病,并且应该认识到心血管疾病的风险增加,CKD, 2型糖尿病和其他严重的患者肝外表现,屏幕为传统危险因素和早期进行,积极的风险因素修正(s)。

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    视图抽象

    脚注

    • LAA和QMA同样起到了推波助澜的作用。

    • 资金QMA属于叙事诗(肝病的阐明通路)财团资助的地平线2020年欧盟框架计划赠款协议634413。支持HT卓越计划(能力优秀Technologies-COMET中心)奥地利研究促进会FFG:卓越研究中心血管老化蒂罗尔,VASCage (K-Project Nr 843536)由BMVIT, BMWFW Wirtschaftsagentur Wien和Standortagentur泰洛。GT是支持部分由维罗纳大学医学院,意大利维罗纳。

    • 相互竞争的利益没有宣布。

    • 出处和同行评议委托;外部同行评议。

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