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来自Altmetric.com的统计
过去十年见证了许多疾病的全基因组关联研究(GWAS)的爆炸式发展。有了这些——值得提醒我们这是guss的主要目标——我们对致病途径有了有价值的见解。有些是可以预测的(例如，免疫介导疾病中影响抗原呈递、共刺激和t细胞反应的变异)，而另一些则是意想不到的(例如，克罗恩病中的自噬)。直到最近，这样的研究都是在专门确定的疾病队列中进行的，有明确的证据表明，队列越大，发现的基因座就越多。1
这种具有明确表型的疾病特异性队列可以在参与临床社区的地方集合，但对于更一般的特征可能很难确定。憩室病属于这一类。憩室病影响高达50%的人口，但直到最近，在遗传水平上的研究都很少，尽管有明确证据表明憩室病的遗传性相对较高。2 3在肠道, Schafmayer等该报告使用了来自英国生物银行的临床和遗传数据进行了大规模分析。该人群队列总数为50万人，其中约32 000人根据国际疾病分类(ICD) 9/10编码有憩室疾病的诊断记录。作者继续在以医院为基础的病例对照队列中重复他们的发现。4有趣的是，马奎尔最近也采用了类似的方法等，使用相同的生物银行“发现”数据集和一个独立的基于医院的注册表作为复制队列。5早期的研究确定了39个憩室疾病的易感位点，并表明候选基因存在于细胞-细胞粘附、膜运输信号和肠运动等可能的生物通路中。
在Schafmayer的这篇论文中等,在全基因组显著统计阈值处确定了48个憩室病易感位点，发现和复制队列具有一致的方向性。其中，有12个区域与以前的出版物相比比较新颖。GWAS基因座通常包含多个基因，通常不清楚哪个基因是真正的因果关系。因此，作者进行了一系列的下游研究在网上分析每个位点的候选基因。在一定程度上，这些方法已经细化了所见的关联，作者强调了每个位点的一个基因，确定了它们的许多信号映射到内含子(基因中的非编码插入)的事实，并分析了结肠活检中的层特异性mRNA表达和荧光免疫组化染色。值得注意的是，在精细的映射程序中似乎使用了一定程度的手动策展，因此，人们担心可能的因果基因可能会导致最终结果的偏差。然而，憩室病的病理生理学有了新的见解，认为它是一种肠神经肌肉功能、肠系膜血管平滑肌功能和结缔纤维支持的紊乱。因此，这些至少在很大程度上与马奎尔的结论重叠等．在这个阶段，这些机制必须被视为有待检验的假设。确认需要更详细的遗传图谱，确定相关遗传变异和相关细胞类型的基因表达之间的相关性，并询问它们的功能影响。
现在，如何看待当前研究中采用的方法?不可避免的是，当使用人群队列而不是临床队列时，有一些权衡，尤其是在被研究疾病的定义方面。Schafmayer等使用ICD10编码(K57)来定义病例组，包括憩室炎和憩室病。任何熟悉临床编码的人都会意识到它潜在的不准确性，尤其是在憩室病这样的疾病中，许多受影响的人是无症状的，其他人可能在缺乏客观证据的情况下被诊断为这种疾病，而真正的诊断是，例如肠易激综合征。此外，考虑到憩室病在人群中的高患病率，并随着年龄的增长而增加，人们可能会认为对“病例”和“对照”状态(后者包括许多“尚未受影响”)的错误说明将是一个问题。似乎Schafmayer等使用了比马奎尔研究更广泛的定义等随着样本的增加，发现了更多具有全基因组意义的基因座。正如之前被广泛认可的那样，在常见疾病的遗传研究中，队列规模和统计力量确实很重要，即使它们会带来一些表现型准确性的损失。
尽管英国生物银行(UK Biobank)等人口数据库固有的潜在诊断不准确性可能被视为一个弱点，但队列广泛代表整个人口，而不是专门收集的疾病队列，这一事实本身为遗传研究提供了一个重要的“现实世界”背景。根据已发表的文献，有一个很大的危险是，临床医生认为遗传结果比实际情况更强大，具有更大的决定性价值。最近的一份出版物强调了这一点，表明许多单基因疾病的因果突变的外显率可能被大大高估了，因为它来自基于三级转诊队列的研究。6
英国生物银行是一项前瞻性队列研究，以50万人口为基础。7对于每个参与者，可以获得大量的表型(包括当前研究中使用的ICD编码)、健康相关测量、饮食和生活方式数据以及生物标记。有雄心勃勃的计划将它们与初级保健记录和处方数据联系起来，可能还会收集粪便样本，以补充已经收集的DNA和数据。GWAS使用超过750,000个遗传标记阵列对几乎整个队列进行了检测。这个前所未有的开放获取数据库已经向研究界开放，而且考虑到队列的规模，它为常见疾病的遗传研究提供了丰富的资源。对于许多胃肠(GI)疾病，英国生物库中受影响的个体数量是可观的。例如，超过18000人被记录患有胆石症，这是迄今为止最大的GWAS胆石病meta分析所包括的人数的两倍多。8同样数量的人患有胃食管反流病、结肠息肉或肠易激综合征。对于上述每一种情况，都有足够的统计能力以高置信度检测遗传关联，两项关于憩室疾病的研究很好地证明了这一点。此外，其他生物银行也正在投入使用。在荷兰北部，“生命线”，一项165,000名参与者的三代纵向队列研究，将很快获得遗传数据，以便与英国生物银行的结果进行类似分析或联合分析。9
这些资源为研究人员提供了一个极好的机会，以确定遗传风险因素，病理机制和潜在的药物靶点跨越胃肠道疾病的范围，正如对憩室疾病所做的。到目前为止，在英国生物银行批准的1000多个基因研究中，只有有限的一部分与胃肠道疾病有关https://www.ukbiobank.ac.uk/approved-research)．这还不够好。我们的研究界需要觉醒了。这是一个极好的机会。我们应该抓住它!
脚注
贡献者RKW和MP对手稿的撰写贡献相同。
相互竞争的利益RKW从武田制药公司获得了无限制的研究资助，并担任了武田制药公司的顾问。议员从武田获得演讲人酬金。
来源和同行评审委托;内部同行评议。
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