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肠道微生物群gydF4y2Ba
原文gydF4y2Ba
真菌参与生态失调患者的肠道微生物群的原发性硬化性胆管炎gydF4y2Ba
免费的gydF4y2Ba
  1. 莎拉LemoinnegydF4y2Ba1gydF4y2Ba,gydF4y2Ba2gydF4y2Ba,gydF4y2Ba3gydF4y2Ba,gydF4y2Ba
  2. 阿斯特丽德KemganggydF4y2Ba1gydF4y2Ba,gydF4y2Ba2gydF4y2Ba,gydF4y2Ba3gydF4y2Ba,gydF4y2Ba
  3. 卡莉玛本BelkacemgydF4y2Ba1gydF4y2Ba,gydF4y2Ba2gydF4y2Ba,gydF4y2Ba3gydF4y2Ba,gydF4y2Ba
  4. Marjolene StraubegydF4y2Ba1gydF4y2Ba,gydF4y2Ba4gydF4y2Ba,gydF4y2Ba
  5. 莎拉JegougydF4y2Ba1gydF4y2Ba,gydF4y2Ba4gydF4y2Ba,gydF4y2Ba
  6. 克利斯朵夫CorpechotgydF4y2Ba1gydF4y2Ba,gydF4y2Ba2gydF4y2Ba,gydF4y2Ba3gydF4y2Ba,gydF4y2Ba
  7. 安东尼IBD网络gydF4y2Ba‡gydF4y2Ba,gydF4y2Ba
  8. 奥利弗ChazouilleresgydF4y2Ba1gydF4y2Ba,gydF4y2Ba2gydF4y2Ba,gydF4y2Ba3gydF4y2Ba,gydF4y2Ba
  9. 尚塔尔HoussetgydF4y2Ba1gydF4y2Ba,gydF4y2Ba2gydF4y2Ba,gydF4y2Ba3gydF4y2Ba,gydF4y2Ba
  10. 哈利科尔gydF4y2Ba1gydF4y2Ba,gydF4y2Ba4gydF4y2Ba,gydF4y2Ba5gydF4y2Ba
  1. 1gydF4y2Ba安东尼德精心设计的中心(CRSA)gydF4y2Ba,gydF4y2Ba巴黎索邦大学,INSERMgydF4y2Ba,gydF4y2Ba巴黎gydF4y2Ba、法国gydF4y2Ba
  2. 2gydF4y2BaCardiometabolism和营养研究所(我)gydF4y2Ba,gydF4y2Ba巴黎索邦大学,INSERMgydF4y2Ba,gydF4y2Ba巴黎gydF4y2Ba、法国gydF4y2Ba
  3. 3gydF4y2Ba参考中心的炎症性胆道疾病和自身免疫性肝炎(MIVB-H),安东尼肝脏病学、医院gydF4y2Ba,gydF4y2Ba援助巴黎Publique-Hopitaux (AP-HP)gydF4y2Ba,gydF4y2Ba巴黎gydF4y2Ba、法国gydF4y2Ba
  4. 4gydF4y2Ba美国胃肠病学,安东尼医院gydF4y2Ba,gydF4y2Ba援助巴黎Publique-Hopitaux (AP-HP)gydF4y2Ba,gydF4y2Ba巴黎gydF4y2Ba、法国gydF4y2Ba
  5. 5gydF4y2BaUMR1319 Micalis, benoirgydF4y2Ba,gydF4y2BaINRAgydF4y2Ba,gydF4y2Ba案例gydF4y2Ba、法国gydF4y2Ba
  1. 对应到gydF4y2Ba哈里·科尔教授美国胃肠病学、AP-HP安东尼友谊医院,75012年巴黎,法国;gydF4y2Baharry.sokol在{}aphp.frgydF4y2Ba

文摘gydF4y2Ba

客观的gydF4y2Ba患者原发性硬化性胆管炎(PSC)以前所示显示肠道细菌生态失调但是真菌微生物群从来没有在这些病人被检查。本研究的目的是评估真菌PSC患者肠道微生物群。gydF4y2Ba

设计gydF4y2Ba我们分析了PSC患者的粪便微生物群,伴随炎症性肠病(n = 27), PSC患者和没有炎症性肠病(n = 22),炎症性肠病和PSC患者(n = 33)和健康受试者(n = 30)。细菌和真菌组成的粪便微生物群决心使用16 s和ITS2序列,分别。gydF4y2Ba

结果gydF4y2Ba我们发现PSC患者存在细菌失调的特点是降低生物多样性,改变构成和相关网络密度下降。这些改变与PSC相关的微生物群,IBD的独立地位。第一次,我们表明,PSC患者表现出真菌肠道失调,特点是相对增加生物多样性和成分的改变。值得注意的是,我们观察到的比例增加gydF4y2BaExophialagydF4y2Ba和减少的比例gydF4y2Ba酿酒酵母gydF4y2Ba。与IBD患者和健康者相比,肠道微生物群的PSC患者表现出很强的中断bacteria-fungi相关网络,建议的变更interkingdom相声。gydF4y2Ba

结论gydF4y2Ba本研究表明,细菌和真菌在PSC有助于肠道失调。gydF4y2Ba

  • 肠道微生物群gydF4y2Ba
  • 真菌gydF4y2Ba
  • 炎症性肠病gydF4y2Ba
  • 原发性硬化性胆管炎gydF4y2Ba

http://dx.doi.org/10.1136/gutjnl - 2018 - 317791gydF4y2Ba

来自Altmetric.com的统计gydF4y2Ba

    请求的权限gydF4y2Ba

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    本研究的意义gydF4y2Ba

    已知在这个问题上是什么?gydF4y2Ba

    • 肠道细菌生态失调已被证明发生在患者原发性硬化性胆管炎(PSC)。gydF4y2Ba

    • PSC是经常与炎症性肠病有关。gydF4y2Ba

    • IBD患者显示两种细菌和真菌肠道失调。gydF4y2Ba

    有什么新发现吗?gydF4y2Ba

    • PSC患者熊真菌肠道失调,结合组成的改变,增加了生物多样性。gydF4y2Ba

    • 真菌的签名在PSC患者肠道失调是有别于IBD患者。gydF4y2Ba

    • 在PSC患者肠道微生物群的特点是细菌和真菌之间的关联网络的中断。gydF4y2Ba

    它会如何影响临床实践在可预见的未来吗?gydF4y2Ba

    • 这些数据表明,肠道真菌可能导致PSC的发病机制,因此应该被视为一个新的目标为未来的治疗策略。gydF4y2Ba

    介绍gydF4y2Ba

    原发性硬化性胆管炎(PSC)是一种慢性淤胆型肝脏疾病的特点是炎症和fibro-obliterative胆道病变。疾病在PSC是高度可变的,但往往进步,导致肝硬化。目前缺乏有效的药物治疗,肝移植是唯一终末期肝病PSC患者延长生命的治疗干预。gydF4y2Ba1 2gydF4y2Ba明显,大多数(80%)的主题与PSC伴随炎症性肠病,最常见的加州大学。gydF4y2Ba3gydF4y2Ba炎症性肠病和PSC是多因素疾病疾病的发病机制有待阐明。他们有许多共同的遗传风险因素,gydF4y2Ba4gydF4y2Ba尽管遗传因素只占一小部分的疾病在PSC责任。gydF4y2Ba5个6gydF4y2Ba有证据表明,肠道微生物群改变和触发器是一个加剧在IBD免疫反应。gydF4y2Ba7gydF4y2Ba改变肠道微生物群的构成,被发现在炎症性肠病包括微生物多样性的减少,有些物种减少壁厚菌门的门和增加物种变形菌门的门。gydF4y2Ba8 9gydF4y2Ba最近,一些研究已经表明,肠道微生物群的构成在PSC患者也改变了。gydF4y2Ba10 - 19gydF4y2Ba改变已报告在PSC在于减少生物多样性,减少细菌壁厚菌门的门(如gydF4y2BaFaecalibacteriumgydF4y2Ba)以及一些变形菌门(比如增加gydF4y2Ba摩根氏菌属gydF4y2Ba)和一些细菌通常在口腔微生物群(如发现gydF4y2Ba韦永氏球菌属gydF4y2Ba)。gydF4y2Ba11 13 - 18gydF4y2BaPSC的所有研究一直集中在细菌失调。然而,其他类型的微生物移植人类肠道包括真菌。真菌失调被描述在酒精性肝病和肝硬化,gydF4y2Ba20 21gydF4y2Ba以及在炎症性肠病。gydF4y2Ba22gydF4y2Ba在后一种情况下,生物多样性减少,fungi-to-bacteria比率增加,尤其是在IBD患者耀斑。gydF4y2Ba22gydF4y2Ba到目前为止,还没有研究解决潜在的变化真菌微生物群在PSC (mycobiota)。然而,大量的观测指出可能真菌在发病机制中的作用或PSC的进展。首先,反gydF4y2Ba酿酒酵母gydF4y2Ba在PSC患者抗体非常普遍。gydF4y2Ba23gydF4y2Ba第二,胆汁可以殖民gydF4y2Ba白色念珠菌gydF4y2Ba在PSC患者和存在gydF4y2Ba假丝酵母gydF4y2Ba在胆汁被证明是与这些患者的不良预后有关。gydF4y2Ba24gydF4y2Ba第三,遗传变异的半胱天冬酶招聘domain-9,对真菌蛋白参与先天免疫,提供对PSC和炎症性肠病的易感性。gydF4y2Ba4gydF4y2Ba因此,符合这些原则,我们提出,真菌微生物群可能改变在PSC患者。调查这一假设,我们分析了真菌微生物群在PSC患者群,包括患者和没有炎症性肠病,独自与IBD的患者相比,健康受试者。gydF4y2Ba

    研究人口和方法gydF4y2Ba

    研究人群gydF4y2Ba

    PSC患者和/或炎症性肠病安东尼在胃肠病学和肝脏病学部门招募医院,巴黎,法国。PSC的诊断,包括small-duct PSC,根据准则成立的欧洲肝脏研究协会。gydF4y2Ba25gydF4y2Ba所有的PSC患者包括在炎症性肠病的研究进行了筛选。炎症性肠病诊断成立根据临床、放射学、内镜和组织学标准和只包含患者在缓解期。缓解状态证明了正常血清中c反应蛋白浓度和没有临床症状的情况下,基于专家临床医生的评估。排除标准如下:未满18岁,继发性硬化性胆管炎,失代偿肝硬化,肝移植,活跃的IBD或先前的结肠手术,摄入抗生素或清肠的准备在过去3个月前粪便收集。健康的受试者招募通过健康的捐赠者在安东尼医院胃肠病学部门的生物。所有患者和健康受试者招募凳子捐赠之前提供的书面知情同意。gydF4y2Ba

    收集临床数据gydF4y2Ba

    收集临床资料回顾医学图表。以下数据记录:PSC诊断、日期的历史和内镜治疗急性胆管炎,炎症性肠病诊断的日期,IBD地形和治疗PSC或炎症性肠病。PSC患者,血清肝测试时进行粪便收集和包括丙氨酸转氨酶(ALT)、天冬氨酸转氨酶(AST)、碱性磷酸酶(ALP)、gamma-glutamyl转肽酶(GGT)、血清总胆红素、血清白蛋白。在这些患者中,肝刚度时的瞬时弹性成像评估粪便收集±12个月时记录是可用的。肝硬化刚度定义组织学或> 14.4 kPa。gydF4y2Ba26gydF4y2Ba

    粪便收集和DNA提取gydF4y2Ba

    整个凳子都被收集在无菌盒,立即单一化,整除冻结在−0.2 g的80°C进行进一步分析。从粪便中提取DNA样本,描述。gydF4y2Ba22gydF4y2Ba通过机械和化学方法微生物溶菌作用后,核酸在异丙醇沉淀10分钟在室温下,在冰上孵化15分钟,30分钟的离心机20 000gydF4y2BaggydF4y2Ba和4°C。颗粒悬浮在450µL磷酸盐缓冲剂和50µL乙酸钾。核糖核酸酶治疗后和DNA降水、核酸通过离心20 000被找到gydF4y2BaggydF4y2Ba并为30分钟4°C。DNA颗粒悬浮在80毫升的trypsin-EDTA缓冲区。DNA样本接受了16 s和ITS2序列细菌和真菌微生物群分析,分别。gydF4y2Ba

    16 s和ITS2 DNA测序gydF4y2Ba

    细菌多样性凳子是由目标部分核糖体基因提取DNA。16 s DNA基因片段组成V3和V4变异度高的区域(16 s感觉5′-TACGGRAGGCAGCAG-3′和反义5′-CTACCNGGGTATCTAAT-3′)是使用一个优化和标准化的16 s放大扩增子库准备协议(Metabiote GenoScreen)。短暂,16 s DNA使用5 ng的基因组DNA进行PCR根据制造商的协议(Metabiote), 192条形码引物(Metabiote MiSeq引物)的最终浓度0.2μmol / L和50°C的退火温度,30周期。PCR产品纯化使用Agencourt AMPure XP-PCR净化系统(美国贝克曼库尔特,沥青,CA),量化根据制造商的协议和多路复用在同等浓度。测序进行使用300个基点paired-end测序议定书Illumina公司MiSeq平台(Illumina公司、圣地亚哥、钙、美国)在GenoScreen,法国里尔。生paired-end读取受到以下过程:(1)使用PRINSEQ-lite PERL脚本过滤质量,gydF4y2Ba27gydF4y2Ba通过删除从3′末端基地,没有表现出一个质量< 30,基于phr算法;(2)paired-end使用快速读取装配长度调整短读提高基因组装配,gydF4y2Ba28gydF4y2Ba最小重叠的30基地和97%重叠的身份;和(3)搜索和删除都使用CutAdapt正向和反向引物序列,不允许不匹配的引物序列。装配序列,完美的正向和反向引物也不见了,被淘汰。类似的方法被用于真菌微生物群使用引物ITS2(感觉5′-GTGARTCATCGAATCTTT-3′和反义5′-GATATGCTTAAGTTCAGCGGGT-3′)和优化和标准化ITS2扩增子库准备协议(Metabiote GenoScreen)。gydF4y2Ba

    16 s和ITS2序列分析gydF4y2Ba

    序列去复用和质量过滤使用QIIME V.1.9.1软件包。gydF4y2Ba29日gydF4y2Ba分配给操作的序列被分类单元(OTU)使用UCLUST算法成对97%身份阈值和分类学的分类使用席尔瓦引用数据库(132年版)对细菌和统一的数据库(alpha版本12 _11)真菌。gydF4y2Ba30.gydF4y2Ba稀疏了(000年和2900年11日每样例16 s和ITS2序列,分别),用于比较的相对丰度跨样本辣子鸡。香农多样性指数α多样性估计或观察到的物种的数量。β多样性是衡量一个Bray-Curtis距离矩阵,用于构建主坐标分析情节。生在欧洲核苷酸序列数据可归档(加入PRJEB30862)。gydF4y2Ba

    统计分析gydF4y2Ba

    病人的特点被表示为中值(范围)和使用Mann-Whitney或Χ相比gydF4y2Ba2gydF4y2Ba适当的测试。GraphPad棱镜V.6.0(美国圣地亚哥,CA)是用于分析和图准备。使用双尾非参数统计分析Mann-Whitney测试或克鲁斯卡尔-沃利斯检验邓恩的多重比较检验。统计学意义的样本分组β多样性进行使用的相似性分析方法(9999排列)。多元联想测验与线性模型(MaAsLin),一个多元统计框架,用于发现临床元数据之间的关联和微生物群落丰富使用默认设置(p值< 0.05 q值< 0.25被认为是重要的)。gydF4y2Ba31日gydF4y2Ba相关网络建成使用枪兵的相关性或距离相关测试,gydF4y2Ba22gydF4y2Ba和数据使用Cytoscape V.3.6.0。p值修正使用Benjamini和业务过程控制的错误发现率。相对网络的连通性是计算的数量之间的比率显著的交互作用(边)和类群的数量(节点)的网络。在所有的统计分析,差异p值< 0.05被认为是重要的。gydF4y2Ba

    结果gydF4y2Ba

    研究人口的特征gydF4y2Ba

    研究人口包括四组:PSC患者和没有炎症性肠病(PSC_only n = 22), PSC患者和炎症性肠病(PSC_IBD, n = 27),炎症性肠病的患者,没有PSC (IBD_only, n = 33)和健康受试者(n = 30)。限制活动肠道炎症的潜在影响肠道微生物群,所有IBD患者纳入本研究在缓解。gydF4y2Ba表1gydF4y2Ba显示了研究人口的特征。PSC患者分别提出了在一起,这取决于他们是否有相伴IBD。少数的PSC患者肝硬化(大约10%),可他们都没有失代偿肝硬化。PSC患者绝大多数(90%以上)服用熊去氧胆酸(UDCA)。PSC患者两组,也就是说,PSC_only PSC_IBD,可比性,尤其是在年龄、性别、体重指数、UDCA治疗PSC持续时间和严重程度,特别是由梅奥评估风险评分,gydF4y2Ba32gydF4y2Ba肝脏刚度和肝硬化的存在与否。唯一的显著差异是重叠综合征的患病率与自身免疫性肝炎相关(PSC),在4名患者被诊断为没有炎症性肠病和炎症性肠病的患者。同样,两组患者的炎症性肠病,也就是说,PSC_IBD IBD_only,差不多的年龄、体重指数、IBD的持续时间和表型以及5-aminosalicylic酸和类固醇治疗。然而,PSC_IBD患者更频繁的男性,经常广泛结肠炎(蒙特利尔E3)比IBD_only患者。gydF4y2Ba

    把这个表:gydF4y2Ba
    表1gydF4y2Ba

    研究人口的特点gydF4y2Ba

    在PSC细菌失调gydF4y2Ba

    肠道微生物群的细菌分数使用16 s测序分析。β多样性的分析显示,根据研究样本的聚类组(gydF4y2Ba图1一个gydF4y2Ba;在线gydF4y2Ba补充图1 a, BgydF4y2Ba)。观察β多样性显著差异IBD患者独自或者与PSC一方面和健康受试者。PSC_IBD患者和那些IBD_only之间的差异也显著,而区别PSC_only患者和健康受试者显示趋势意义(p = 0.09)。这些结果表明,炎症性肠病和PSC都与肠道失调有关。α多样性,评估由香农和Chao1索引,并不是IBD_only患者和健康受试者之间明显不同,这可能是这一事实解释了IBD患者在缓解期。然而,患者PSC_IBD显示α多样性显著低于IBD_only患者或健康受试者(gydF4y2Ba图1gydF4y2BaB, C)。这表明改变肠道细菌微生物群多样性PSC叠加在IBD时加重了。按照以前的工作,我们发现,在所有的学习小组,细菌性肠道微生物群是由细菌壁厚菌门,拟杆菌、放线菌和变形菌门的门(gydF4y2Ba图2一个gydF4y2Ba),从Ruminococcaceae Lachnospiraceae、Veillonellaceae Rikenellaceae Bifidobacteriaceae和肠杆菌科的家庭(gydF4y2Ba图2 bgydF4y2Ba)。我们试图确定与疾病表型相关细菌的特征是,使用MaAsLin搁置效果的潜在混杂因素如年龄、性别、吸烟或治疗。临床特征之间的关联和微生物群细菌从而发现网上所示gydF4y2Ba补充文件2gydF4y2Ba。这一分析表明,PSC状态与变化丰富的几个类群,尤其是减少壁厚菌门门的成员,除了韦永氏球菌属的大量增加,以及变形菌门的成员门(gydF4y2Ba图2 cgydF4y2Ba;在线gydF4y2Ba补充文件2gydF4y2Ba)。我们还发现大量的几种细菌之间的负相关性辣子鸡(包括gydF4y2BaAlistipesgydF4y2Ba,gydF4y2BaBlautiagydF4y2Ba,gydF4y2BaCoprococcusgydF4y2Ba和gydF4y2BaRoseburiagydF4y2Ba属和gydF4y2Ba真细菌halliigydF4y2Ba物种)和血清肝测试在PSC患者(特别是总bilirubinaemia) (gydF4y2Ba图2 dgydF4y2Ba)。此外,UDCA治疗被发现负面Sphingomonadaceae家庭(在线与细菌有关gydF4y2Ba补充文件2gydF4y2Ba)。细菌类群与IBD相关发现在线状态所示gydF4y2Ba补充文件3gydF4y2Ba。gydF4y2Ba

    Biodiversity of the bacterial gut microbiota. The bacterial fraction of gut microbiota was analysed using 16S sequencing in healthy subjects and in patients with IBD_only, primary sclerosing cholangitis (PSC)_IBD or PSC_only. (A) Beta diversity was assessed by principal coordinate analysis of Bray-Curtis distance. PC1, PC2 and PC3 represent the top three principal coordinates that captured most of the diversity. The fraction of diversity captured by the coordinate is given as a percentage. Each sample is coloured according to the study group; analysis of similarity (ANOSIM) method was used for comparisons. Alpha diversity was estimated by (B) Shannon and (C) Chao1 indexes; Kruskal-Wallis test with Dunn’s multiple comparison test were used for comparisons. Means and SEM are indicated in panels (B) and (C). In all panels, *p<0.05; **p<0.01; ***p<0.001.
    " data-icon-position="" data-hide-link-title="0">图1gydF4y2Ba
    图1gydF4y2Ba

    生物多样性的细菌性肠道微生物群。细菌的肠道微生物群进行了分析使用16 s测序在健康受试者和IBD_only患者原发性硬化性胆管炎(PSC) _IBD或PSC_only。(一)β多样性评估的主坐标分析Bray-Curtis距离。PC1、PC2和生物代表三大主要坐标捕获大部分的多样性。多样性的一部分被协调的比例。每个样本都是彩色根据研究小组;相似性(ANOSIM)方法用于分析比较。α多样性估计由香农(B)和(C) Chao1索引;克鲁斯卡尔-沃利斯检验邓恩的多重比较检验被用于比较。手段和扫描电镜所示面板(B)和(C)。在所有的面板,* p < 0.05; **p<0.01; ***p<0.001.

    Composition of the bacterial gut microbiota. Global composition of bacterial microbiota at (A) the phylum and (B) family levels was determined in the four study groups (as defined in figure 1), and expressed as the relative abundance of operational taxonomic units (OTU) in each group. (C) Bacterial taxa associated with primary sclerosing cholangitis (PSC) were identified using multivariate association test with linear models (MaAsLin) multivariate analysis. For each taxon, the fold change was calculated as the ratio of mean abundance between PSC cases and healthy subjects. (D) Correlations between bacterial OTUs and liver tests in patients with PSC were analysed. Only OTUs present in >50% of the samples were taken into account, and only significant correlations (p<0.05 after correction for the false discovery rate with Benjamini and Hochberg procedure) are shown. ALP, alkaline phosphatase; ALT, alanine aminotransferase; AST, aspartate aminotransferase; GGT, gamma-glutamyl transpeptidase; ULN, upper limit of normal.
    " data-icon-position="" data-hide-link-title="0">图2gydF4y2Ba
    图2gydF4y2Ba

    细菌性肠道微生物群的组成。全球组成细菌微生物群在门(A)和(B)家庭水平确定的四个学习小组(如中定义gydF4y2Ba图1gydF4y2Ba),表示为操作分类单位的相对丰度(OTU)每组中。(C)细菌类群与原发性硬化性胆管炎(PSC)被确定使用多元联想测验与线性模型(MaAsLin)多变量分析。对于每一个分类单元,褶皱的变化计算之间的比率意味着富足PSC例和健康受试者。(D)之间的相关性细菌辣子鸡和肝脏测试PSC患者进行分析。只有辣子鸡> 50%的样本中考虑,只有显著相关性(p < 0.05错误发现率校正后Benjamini和业务过程)所示。高山,碱性磷酸酶;ALT,丙氨酸转氨酶;AST、天冬氨酸转氨酶;GGT, gamma-glutamyl转肽酶;正常的ULN,上限。gydF4y2Ba

    在PSC改变细菌相关网络gydF4y2Ba

    接下来,我们建立了一个细菌丰度相关性网络评估细菌的生态系统结构。网上报告的详细的细菌之间的相关性gydF4y2Ba补充文件4gydF4y2Ba。一个丰富而复杂的网络之间的相关性观察细菌在健康对照组(gydF4y2Ba图3一gydF4y2Ba2、左上半部分)。相比之下,细菌的密度相关网络减少IBD_only患者和一个更大的程度上,在PSC患者,结合与炎症性肠病,所证明的数量减少相对联系和较低的邻国(gydF4y2Ba图3 a, BgydF4y2Ba)。之间没有统计上的显著差异PSC_only和PSC_IBD团体对这两个参数,但是网络在PSC_IBD较小的节点(n = 71)比PSC_only(节点n = 128),表明有害添加剂PSC和炎症性肠病的效果。gydF4y2Ba

    Correlation networks of bacterial gut microbiota. Correlation networks between bacteria were built using Spearman correlation test in the four study groups (as defined in figure 1). (A) Abundance correlation networks are shown, in which each circle (node) represents an operational taxonomic unit (OTU), its colour, the bacterial phylum (blue, Firmicutes; green, Bacteroidetes; yellow, Actinobacteria; orange, Proteobacteria), and its size, the number of direct edges. Edges indicate the magnitude of distance correlation (positive in green, negative in red). Only OTUs present in >50% of the samples were taken into account, and only significant correlations (p<0.05 after correction for false discovery rate using Benjamini and Hochberg procedure) are shown. The table in the inset shows the networks' parameters. The relative connectedness of the networks was calculated as the ratio between the number of significant interactions (edges) and the number of taxa (nodes) in the network. (B) Number of neighbours; means and SEM are indicated. *p<0.05; ****p<0.0001. avg, average; PSC, primary sclerosing cholangitis.
    " data-icon-position="" data-hide-link-title="0">图3gydF4y2Ba
    图3gydF4y2Ba

    相关的网络细菌性肠道微生物群。细菌之间相关性网络建成使用斯皮尔曼相关测试的四个学习小组(如中定义gydF4y2Ba图1gydF4y2Ba)。(A)丰富相关网络所示,每一个圆(节点)代表一个操作分类单位(OTU),其颜色、细菌门(蓝色、厚壁菌门;绿色,拟杆菌门;黄色,放线菌;橙色、变形菌门),和它的大小,直接边的数量。边缘显示距离相关性的大小(积极的绿色-红色)。只有辣子鸡> 50%的样本中考虑,只有显著相关性(p < 0.05错误发现率校正后使用Benjamini和业务过程)所示。表的插图显示了网络的参数。相对网络的连通性是计算的数量之间的比率显著的交互作用(边)和类群的数量(节点)的网络。(B)的邻居; means and SEM are indicated. *p<0.05; ****p<0.0001. avg, average; PSC, primary sclerosing cholangitis.

    真菌在PSC失调gydF4y2Ba

    使用ITS2序列,然后,我们评估的构成真菌研究人群肠道微生物群的。β多样性的分析显示,根据研究样本的聚类组(gydF4y2Ba图4一gydF4y2Ba;在线gydF4y2Ba补充文件5 a, BgydF4y2Ba)。健康主题和患者之间差异显著IBD_only或者PSC_only,以及PSC_IBD患者与患者之间IBD_only或PSC_only。α多样性的分析,评估由香农和Chao1索引显示四个学习小组之间无显著差异(gydF4y2Ba图4 bgydF4y2Ba;在线gydF4y2Ba补充文件5度gydF4y2Ba)。然而,在全球范围内,PSC患者(即PSC_only结合PSC_IBD)显示真菌多样性评估香农指数显著高于IBD_only患者和一个趋势(p = 0.08)对多样性高于健康者(gydF4y2Ba图4 cgydF4y2Ba;在线gydF4y2Ba补充文件5 dgydF4y2Ba)。在所有组中,真菌微生物群是由两个类群:子囊菌类和担子菌类(gydF4y2Ba图4 dgydF4y2Ba)。最主要属确认:gydF4y2Ba酿酒gydF4y2Ba,gydF4y2BaDebaryomycesgydF4y2Ba,gydF4y2Ba假丝酵母gydF4y2Ba,gydF4y2Ba青霉菌gydF4y2Ba,gydF4y2Ba镰刀菌素gydF4y2Ba,gydF4y2Ba克鲁维酵母菌属gydF4y2Ba,gydF4y2BaExophialagydF4y2Ba,gydF4y2Ba链格孢属gydF4y2Ba和gydF4y2BaFilobasidiumgydF4y2Ba(gydF4y2Ba图4 egydF4y2Ba)。然后使用MaAsLin确定真菌类群可能与疾病表型相关。调整了混杂因素后,我们发现PSC是与增加有关gydF4y2BaExophialagydF4y2Ba属和Sordariomycetes类(gydF4y2Ba图4 fgydF4y2Ba)。大量的增加gydF4y2BaExophialagydF4y2Ba尤其引人注目的即使是在只有少数PSC患者(gydF4y2Ba图4 fgydF4y2Ba;在线gydF4y2Ba补充文件5 egydF4y2Ba)。相反,PSC与酵母目秩序,减少Saccharomycetes类,家庭和酵母科gydF4y2Ba酿酒酵母gydF4y2Ba物种(gydF4y2Ba图4 fgydF4y2Ba;在线gydF4y2Ba补充文件5 fgydF4y2Ba)。值得注意的是,我们没有观察IBD地位和真菌类群之间有着紧密的联系。只有轻微的变化gydF4y2Ba酿酒gydF4y2Ba丰富的观察(在线gydF4y2Ba补充文件3 bgydF4y2Ba)。这些结果是不同于我们之前报道的群体的IBD患者。不同的是解释为缺乏活跃的IBD患者在目前的研究中,虽然在我们之前的研究中,我们发现真菌微生物群的变化主要是由活跃的炎症。gydF4y2Ba22gydF4y2Ba

    Biodiversity and composition of the fungal gut microbiota. The fungal fraction of gut microbiota was analysed using ITS2 sequencing in the four study groups (as defined in figure 1). (A) Beta diversity was assessed by principal coordinate analysis of Bray-Curtis distance. PC1, PC2 and PC3 represent the top three principal coordinates that captured most of the diversity. The fraction of diversity captured by the coordinate is given as a percentage. Each sample is coloured according to the study group; analysis of similarity (ANOSIM) method was used for comparisons. Alpha diversity was estimated by the Shannon index (B) in the four study groups and (C) in all patients with primary sclerosing cholangitis (PSC) (with or without IBD) in comparison with healthy subjects and patients with IBD_only; Kruskal-Wallis test with Dunn’s multiple comparison test were used for comparisons. Global composition of fungal microbiota at (D) the phylum and (E) genus levels was determined in the four study groups, and expressed as the relative abundance of operational taxonomic units (OTU) in each group. (F) Fungal taxa associated with PSC were identified using multivariate association test with linear models (MaAsLin) multivariate analysis. For each taxon, the fold change was calculated as the ratio of mean abundance between PSC cases and healthy subjects. Means and SEM are indicated in panels (B) and (C). In all panels, *p<0.05.
    " data-icon-position="" data-hide-link-title="0">图4gydF4y2Ba
    图4gydF4y2Ba

    生物多样性和真菌的肠道微生物群的组成。肠道微生物群的真菌分数使用ITS2序列分析的四个学习小组(如中定义gydF4y2Ba图1gydF4y2Ba)。(一)β多样性评估的主坐标分析Bray-Curtis距离。PC1、PC2和生物代表三大主要坐标捕获大部分的多样性。多样性的一部分被协调的比例。每个样本都是彩色根据研究小组;相似性(ANOSIM)方法用于分析比较。α多样性是估计的香农指数(B)的四个研究团体和(C)在所有患者原发性硬化性胆管炎(PSC)(有或没有IBD)相比,健康受试者和IBD_only患者;克鲁斯卡尔-沃利斯检验邓恩的多重比较检验被用于比较。全球真菌微生物群组成(D)门和(E)属水平确定的四个学习小组,并表示为操作分类单位的相对丰度(OTU)每组中。(F)真菌类群与PSC被确定使用多元联想测验和线性模型(MaAsLin)多变量分析。 For each taxon, the fold change was calculated as the ratio of mean abundance between PSC cases and healthy subjects. Means and SEM are indicated in panels (B) and (C). In all panels, *p<0.05.

    改变在PSC interkingdom网络gydF4y2Ba

    探讨肠道真菌和细菌多样性之间的平衡,我们确定fungi-to-bacteria多样性比率。这一比率明显高于PSC_IBD患者比那些IBD_only或健康受试者(gydF4y2Ba图5一个gydF4y2Ba;在线gydF4y2Ba补充文件6gydF4y2Ba)。同样地,当考虑在全球范围内,PSC患者有较高ITS2/16S多样性比IBD_only患者(gydF4y2Ba图5 bgydF4y2Ba;在线gydF4y2Ba补充文件6 bgydF4y2Ba)。无显著差异的观察fungi-to-bacteria多样性比健康者和患者之间PSC_only香农(p = 0.23)或全部PSC患者对香农(p = 0.11)。gydF4y2Ba

    Fungi-bacteria networks. To address the equilibrium between gut bacteria and fungi in the four study groups (as defined in figure 1), ITS2/16S diversity ratio was estimated by the Shannon index (A) in the four study groups and (B) in all patients with primary sclerosing cholangitis (PSC) (with or without IBD) in comparison with healthy subjects and patients with IBD_only; Kruskal-Wallis test with Dunn’s multiple comparison test were used for comparisons. (C) Correlation networks at the family and genus levels were built in the four groups using distance correlation test. Abundance correlation networks are shown, in which each node represents a family or a genus, its shape, the kingdom (square, fungi; circle, bacteria), its colour, the phylum (pink, Ascomycota; purple, Basidiomycota; blue, Firmicutes; green: Bacteroidetes; yellow, Actinobacteria; orange, Proteobacteria), and its size, the number of direct edges. Edges indicate the magnitude of distance correlation (positive in green, negative in red, according to Spearman test). Only family and genus present in >20% of the samples were taken into account, and only significant correlations (p<0.05 after correction for false discovery rate using Benjamini and Hochberg procedure) are shown. The table in the inset shows the networks' parameters. The relative connectedness of the networks was calculated as the ratio between the number of significant interactions (edges) and the number of taxa (nodes) in the network. (B) Number of neighbours. Means and SEM are indicated in panels (A), (B) and (D). In all panels, *p<0.05; **p<0.01. avg, average.
    " data-icon-position="" data-hide-link-title="0">图5gydF4y2Ba
    图5gydF4y2Ba

    Fungi-bacteria网络。解决平衡肠道细菌和真菌的四个学习小组(如中定义gydF4y2Ba图1gydF4y2Ba),ITS2/16S多样性比估计的香农指数(A)的四个研究团体和(B)在所有患者原发性硬化性胆管炎(PSC)(有或没有IBD)相比,健康受试者和IBD_only患者;克鲁斯卡尔-沃利斯检验邓恩的多重比较检验被用于比较。(C)相关网络在家庭和属水平是建立在四组使用距离相关测试。丰富的相关网络显示,每个节点代表一个家庭或一个属,其形状,王国(广场、真菌;圆,细菌),它的颜色,门(粉色、子囊菌类;紫色,担子;蓝色、厚壁菌门;绿色:拟杆菌门;黄色,放线菌;橙色、变形菌门),和它的大小,直接边的数量。 Edges indicate the magnitude of distance correlation (positive in green, negative in red, according to Spearman test). Only family and genus present in >20% of the samples were taken into account, and only significant correlations (p<0.05 after correction for false discovery rate using Benjamini and Hochberg procedure) are shown. The table in the inset shows the networks' parameters. The relative connectedness of the networks was calculated as the ratio between the number of significant interactions (edges) and the number of taxa (nodes) in the network. (B) Number of neighbours. Means and SEM are indicated in panels (A), (B) and (D). In all panels, *p<0.05; **p<0.01. avg, average.

    接下来,我们问及细菌和真菌微生物群的相互作用是根据疾病表型的改变。为了解决这个问题,我们建立了一个丰富相关网络在家庭和属级按学习小组。详细的细菌和真菌之间的相关性在每组公布在网上gydF4y2Ba补充文件7gydF4y2Ba。fungi-bacteria网络的密度不变IBD_only,患者与健康受试者相比(gydF4y2Ba图5 c, DgydF4y2Ba)。PSC_only和PSC_IBD组,interkingdom网络中断,降低节点和边的数目与健康或IBD_only组(gydF4y2Ba图5 c, DgydF4y2Ba;在线gydF4y2Ba补充文件8gydF4y2Ba)。事实上,连接节点的数量最大的PSC患者连接网络是低于其他组(50,19岁,11日和8节点在健康受试者,IBD_only, PSC_IBD PSC_only,分别)。此外,在PSC_only, fungi-bacteria网络似乎甚至比PSC_IBD稀少,显著降低数量的邻国(gydF4y2Ba图5 dgydF4y2Ba)。这些结果表明,PSC bacterial-fungi交互的一个改变。gydF4y2Ba

    讨论gydF4y2Ba

    在这项研究中,我们表明,PSC患者生了一个肠道细菌生态失调和真菌肠道失调,与健康受试者和IBD_only患者。细菌粪便失调在PSC患者之前报道。gydF4y2Ba10 - 19gydF4y2Ba除了确认,我们在此提供新的数据,表明细菌微生物群的特点是改变其生物多样性和PSC的成分。符合之前的报道,gydF4y2Ba13日14日16日19gydF4y2Ba我们发现PSC是关联到一个特定的细菌微生物群签名,截然不同,与炎症性肠病有关。我们目前的结果证实先前的发现对于改变细菌微生物群组成PSC患者比例下降等gydF4y2BaFaecalibacteriumgydF4y2Ba和gydF4y2Ba瘤胃球菌属gydF4y2Ba属,gydF4y2Ba14gydF4y2Ba和比例的增加gydF4y2Ba韦永氏球菌属gydF4y2Ba。gydF4y2Ba11 13 - 18gydF4y2Ba不断增加的比例gydF4y2Ba韦永氏球菌属gydF4y2Ba在几项研究发现可能表明gydF4y2Ba韦永氏球菌属gydF4y2BaPSC发病机理。然而,大量的gydF4y2Ba韦永氏球菌属gydF4y2Ba不是专门与PSC和更有可能晚期肝脏疾病的标志。gydF4y2Ba13 33 34gydF4y2Ba我们发现之间的负相关gydF4y2BaBlautiagydF4y2Ba丰富和血清胆红素,以及大量的减少gydF4y2BaBlautiagydF4y2Ba在PSC患者的微生物群,而托雷斯gydF4y2Ba等gydF4y2Ba之前报道的增加。gydF4y2Ba12gydF4y2Ba在后面的研究中,托雷斯gydF4y2Ba等gydF4y2Ba使用粘膜活检获得在结肠镜检查分析肠道微生物群,这与我们的研究结果可以解释这种差异,因为清肠的剧烈影响产品管理在结肠镜检查前的肠道微生物群。事实上,最近,托雷斯gydF4y2Ba等gydF4y2Ba分析了肠道微生物群从粪便样本而不是活检和自己一样,发现了大量的下降gydF4y2BaBlautiagydF4y2Ba在PSC患者。gydF4y2Ba19gydF4y2Ba

    我们还发现肠道微生物群的几个细菌之间的相关性和肝脏测试PSC患者。丰富的gydF4y2BaAlistipesgydF4y2Ba与血清ALT浓度负相关,高山和GGT。这种细菌以前是减少肠道微生物群的非酒精脂肪肝患者。gydF4y2Ba35gydF4y2Ba丰富的gydF4y2Ba大肠halliigydF4y2Ba也与血清AST浓度负相关,高山、GGT、总胆红素。这种细菌能够产生短链脂肪酸(丁酸和丙酸),具有抗炎作用。gydF4y2Ba36gydF4y2Ba大肠halliigydF4y2Ba以前是在肠道微生物群的IBD患者减少,gydF4y2Ba37gydF4y2Ba而在非酒精脂肪肝疾病的小鼠模型。gydF4y2Ba38gydF4y2Ba这是显示改善胰岛素敏感性的糖尿病小鼠模型,gydF4y2Ba39gydF4y2Ba有证据表明,这种影响也可能发生在代谢综合征患者。gydF4y2Ba40gydF4y2Ba之间的相关性,我们发现大多数肠道细菌和肝脏与bilirubinaemia测试,突显出强烈的胆汁郁积和胆汁酸一方面之间的联系和肠道微生物群,最近报道的托雷斯gydF4y2Baet al。gydF4y2Ba19gydF4y2Ba应该在这方面强调,细菌和真菌代谢胆汁酸。gydF4y2Ba41gydF4y2Ba几乎所有的PSC患者纳入本研究UDCA治疗(94%),这可能会影响我们的结果。UDCA已被证明在IBD患者影响肠道微生物群,gydF4y2Ba42gydF4y2Ba或原发性胆汁胆管炎,gydF4y2Ba43gydF4y2Ba但到目前为止,没有区别细菌PSC患者肠道微生物群的发现,这取决于他们是否与UDCA治疗。gydF4y2Ba13日19gydF4y2Ba我们在此表明,肠道细菌之间的相关性的网络是改变与IBD患者数量减少的相关性和一个更大的程度上PSC患者。这些结果表明,微生物群的功能作为一个社区在肠道可能在PSC被打扰。gydF4y2Ba

    第一次在这项研究中,我们报告在PSC患者真菌生态失调的发生。PSC-associated真菌生态失调的特点是增加生物多样性(α多样性)与健康受试者或IBD患者组成的改变,包括特别是丰富的显著增加gydF4y2BaExophialagydF4y2Ba属在一些病人。gydF4y2BaExophialagydF4y2Ba的真菌属Herpotrichiellaceae家族参与了感染称为phaeohyphomycosis,尤其是免疫功能不全的主机。大多数这些感染影响皮肤,gydF4y2Ba44gydF4y2Ba但gydF4y2BaExophialagydF4y2Ba也会引起系统性感染肺部或中枢神经系统。gydF4y2Ba44gydF4y2Ba特别感兴趣的,OztasgydF4y2Ba等gydF4y2Ba报道的情况下系统性感染gydF4y2BaExophiala皮炎gydF4y2Ba模仿PSC在一个24岁的女人没有免疫缺陷。gydF4y2Ba45gydF4y2Ba其他研究者报道的情况下终末期肝脏疾病所致gydF4y2Bae .皮炎gydF4y2Ba特点是胆汁郁积和肝内胆管扩张。gydF4y2Ba46gydF4y2Ba相结合,这些临床观察和我们的研究结果表明,gydF4y2BaExophialagydF4y2Ba可以参与PSC的病理生理学,至少在患者的一组中,假设在未来应该被测试。在PSC患者的微生物群,我们还发现酵母科家族的比例减少,包括物种gydF4y2Ba酿酒酵母gydF4y2Ba,这已被证明是减少微生物群的IBD的患者,gydF4y2Ba22gydF4y2Ba和抗炎作用。gydF4y2Ba22gydF4y2Ba未来的研究还应该解决的潜在含义gydF4y2Ba酿酒酵母gydF4y2Ba在PSC的发生或发展。细菌和真菌失调与PSC是不同与炎症性肠病有关,这表明失调在PSC的特异性,不同于在炎症性肠病。显示的PSC患者真菌微生物群增加生物多样性及其与细菌的关系网络中断,特别是在PSC_only患者。细菌和真菌之间的关联网络中断在肝硬化患者之前已经报道过了。gydF4y2Ba21gydF4y2Ba

    我们的研究有一些限制:它是一个monocentric研究中,人口规模相对较小,设计观测。然而,这项工作也主要优势包括均匀稳定的PSC患者的数量和静止IBD和两组类似大小的比较PSC患者有无炎症性肠病。患者在国家参考中心PSC和炎症性肠病是一种优势,因为它可以确保可靠的诊断和严格的对这两种疾病的表型。然而,病人是在参考中心可能并不代表整个PSC的人口,gydF4y2Ba1 3gydF4y2Ba这也可能引入选择性偏差。提供我们的结果证实了别人,一个人可以想象使用粪便microbiota-based生物标记作为疑似PSC患者的诊断工具。这种类型的策略已经被提出,gydF4y2Ba13 16日18gydF4y2Ba尤其是IwasawagydF4y2Ba等gydF4y2Ba最近报道的特色生态失调和PSC儿童唾液微生物群。gydF4y2Ba47gydF4y2Ba此外,改变特定的肠道微生物群在PSC中发现可以用来设计新的治疗策略,为酒精性肝病最近提议。gydF4y2Ba48gydF4y2Ba

    我们从这项研究中得出PSC的特点是真菌的改变肠道微生物群与受损fungi-bacteria关联网络。而他们的影响仍有待细化,目前发现的发展铺平了道路在PSC microbiota-based生物标志物和治疗。gydF4y2Ba

    确认gydF4y2Ba

    作者承认伊夫•克雷蒂安,CRSA数据的格式。gydF4y2Ba

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      OpenUrlgydF4y2Ba 文摘gydF4y2Ba/gydF4y2Ba免费的gydF4y2Ba全文gydF4y2Ba

    脚注gydF4y2Ba

    • 36gydF4y2BaCH和HS分享资深作者gydF4y2Ba

    • SL和AK作者分享第一作者gydF4y2Ba

    • 36gydF4y2Ba安东尼‡列表成员的炎症性肠病(IBD)网络提供补充材料。gydF4y2Ba

    • 贡献者gydF4y2BaSL,正义与发展党:研究执行,收集和分析数据,起草的手稿。KBB女士,SJ:采集的数据。海关:统计分析、解释的数据,设计数据。海关,CH:研究的概念,设计和监督。OC, CH:研究筹集资金。CC, OC, HS, CH:关键的修订手稿。所有作者批准了最终版本。安东尼IBD网络提供病人。gydF4y2Ba

    • 资金gydF4y2Ba本研究支持的微生物的基础。gydF4y2Ba

    • 相互竞争的利益gydF4y2Ba没有宣布。gydF4y2Ba

    • 伦理批准gydF4y2Ba这项研究是区域伦理委员会批准的人类研究(拉西德保护des人巴黎第四,IRB 00003835 Suivitheque研究;注册号2012/05NICB)。gydF4y2Ba

    • 出处和同行评议gydF4y2Ba不是委托;外部同行评议。gydF4y2Ba

    • 合作者gydF4y2Ba安东尼的成员IBD网络:到莱昂内尔,Beaugerie劳伦,Bourrier安妮,加缪海洋,ChafaiNajim, Chambenois爱德华,ChaputUlriikka, Delattre夏洛特,马提瑙克洛伊,Cholley瑞士劳伦斯,DeboveClotilde,运货马车泽维尔,Flejou让,Le Gall Guillaume, Hoyeau纳迪亚,Kirchgesner朱利安,租地人塞西莉亚,LevevreJeremie,菲利普,主Nion-Larmurier伊莎贝尔,Ozenne Violaine,帕洛阿尔托研究中心Yann, Seksik菲利普,索科尔哈利,Svrcek Magali。gydF4y2Ba

    • 调整通知gydF4y2Ba本文已经被修正,因为它第一次在网上发布。collaborator声明已被添加。gydF4y2Ba

    • 病人同意出版gydF4y2Ba获得的。gydF4y2Ba