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客观的COVID-19患者的肝损伤经常被报道。SARS-CoV-2肝损伤相关感染的临床意义尚不清楚,需要前瞻性研究的影响肝功能试验(融通)异常在基线。
设计217名患者的数据没有预先存在的肝脏疾病前瞻性纳入COVID-19 LMU大学医院的注册表进行分析,以评估协会异常融通的承认和病程。严重的过程被定义为进入重症监护室(ICU)或COVID-19-related死亡。
结果融通的基线异常出现在58%的病人,主要高程的天冬氨酸转氨酶(AST) (42%), gamma-glutamyltransferase (GGT)(37%)和丙氨酸转氨酶(ALT) (27%), hypoalbuminaemia观察到33%。海拔ALT和GGT以及hypoalbuminaemia,与更高的要求加护病房治疗的患者比例和机械通风。在调整了年龄、性别和并发症,hypoalbuminaemia结合AST异常或GGT住院是一个非常重要的独立危险因素入住ICU(或46.22和38.8,分别)和复合端点的入住ICU和/或COVID-19-related死亡(或42.0和26.9,分别)。
结论在住院肝功能异常,特别是GGT和白蛋白与SARS-CoV-2的严重感染。
- COVID-19
- 肝功能检查
数据可用性声明
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来自Altmetric.com的统计
本研究的意义
已知在这个问题上是什么?
在感染SARS-CoV-2肝损伤发生在相关比例的病人。到目前为止,主要是海拔转氨酶被描述,而异常胆汁郁积的参数,即gamma-glutamyltransferase和碱性磷酸酶报道的频率更低。肝功能测试(融通)峰值与严重程度和/或COVID-19患者的结果。然而,协会的基线融通的异常与疾病没有前瞻性的评估。
有什么新发现吗?
在我们未来的COVID-19队列,58%的患者住院时的融通的异常。Hypoalbuminaemia,特别是结合海拔转氨酶或gamma-glutamyltransferase,严重的课程是非常重要的独立危险因素。
它会如何影响临床实践在可预见的未来吗?
hypoalbuminaemia患者和高危转氨酶异常或gamma-glutamyltransferase COVID-19的严重疾病,应该密切关注和考虑早期重症监护室。
介绍
COVID-19主要影响肺呼吸道引起呼吸道症状为主,1然而,参与其他器官系统被描述,包括心肌炎、急性肾损伤,神经异常和急性肝损伤。2 - 4特别是后者已经报道了大部分COVID-19患者数量高达76%的患者出现肝脏生化异常。5 - 7然而,肝功能异常的临床相关性测试(融通)COVID-19仍然是争论的主题。8 9这尤其适用于基线上融通的严重程度的影响,因为大多数可用的研究关注于肝损伤COVID-19住院期间达到顶峰。10 11
因此,我们评估肝酶升高在住院的比例和他们的协会与严重COVID-19前瞻性群COVID-19获得来自慕尼黑大学医院的患者。
方法
研究设计和病人的选择
从2020年3月至2020年7月275年患者前瞻性纳入的注册表LMU Klinikum(诺夫,审判ID DRKS00021225)。包容是基于COVID-19的诊断或怀疑。详细的入选标准是:(1)病人和医院工作人员的成员积极测试SARS-CoV-2或极有可能感染SARS-CoV-2基于典型的放射性发现,呼吸道症状,更没有可能诊断为流感和呼吸道合胞病毒和负面测试;(2)患者和医院的成员有很高的风险,更严重的COVID-19由于已知的并发症或治疗,特别是免疫抑制,潜在的恶性疾病或潜在的心血管和/或肺条件;(3)患者和医院的成员与初始涉嫌SARS-CoV-2感染SARS-CoV-2检测呈阴性。书面知情同意了从每个病人或他们各自的法定代表人,以防病人无法给予知情同意,从医院的每一位成员都包括在这项研究中。在没有获得知情同意情况下,如由于暴发性疾病过程中,数据被用于一个匿名和聚合的方法。病人和公众没有参与设计,或行为,或报告,或传播本研究计划。的275名患者中,直到2020年7月,235年被诊断出患有SARS-CoV-2感染使用逆转录酶聚合酶链反应的鼻咽拭子标本认证Pettenkofer-Institute诊断实验室,慕尼黑,如前所述。12病人没有可用的基线肝脏化学结果(n = 14)或有潜在慢性肝病(n = 4)离开217名患者被排除在分析分析(图1)。病历包括性别、年龄和基础医疗条件记录。实验室测试包括肝酶进行住院和反复,直到放电。值在入学以及各自的最小和高峰值是通过自动化数据抽取工具获得。融通的分析包括天冬氨酸转氨酶(AST)、丙氨酸转氨酶(ALT)、碱性磷酸酶(ALP)、gamma-glutamyltransferase (GGT)、总胆红素(治疗组)和白蛋白。进一步的分析包括C反应蛋白(CRP)和白介素6 (il - 6)。如果病人已被转移,从另一个医院,实验室值从最初的承认从病人的文件提取。端点严重COVID-19被定义为进入重症监护室(ICU) COVID-19-related死亡和复合端点严重COVID-19包括入住ICU和COVID-19-related死亡。失踪的单一肝生化值的时候承认,我们计算病人的比例达到每个端点根据病人的数量来说,各自的实验室参数可用。Charlson发病率指数基于年龄和并发症进行了计算。13
流程图的耐心包容。
统计分析
使用SPSS统计分析V.26 (IBM)。分类变量表现为数量和百分比(n (%))。提出了连续变量值(范围)。对于正态分布测试后,参数或非参数测试(χ2测试或Mann-Whitney U测试)应用。分析融通的异常和疾病的严重程度之间的关系层次二元逻辑回归分析进行调整了年龄、性别、动脉高血压、糖尿病、冠心病和以前的心肌梗死,这些风险因素之前被确认与严重程度高,14也显示与严重程度在我们群(在线补充表1)。此外,逻辑回归进行调整性别和Charlson发病率指数。皮尔森相关应用计算肝脏生化异常和炎症之间的关系在录取参数。接受者操作特征(ROC)曲线计算使用SPSS来评估一个削减了价值之间的白蛋白,最好可以区分严重和不重的COVID-19和各自的敏感性和特异性的值。
结果
临床特点
COVID-19患者的基线临床特点归纳了从我们的队列表1。的平均年龄是63岁,66%为男性。最普遍的基本医疗条件动脉高血压,糖尿病2型,冠状动脉疾病和慢性肾脏疾病。
的临床过程和结果
与SARS-CoV-2感染的217例患者,包括在我们的群,36%需要接受机械通气治疗ICU和32%。总病死率为14.7%,大多数有关COVID-19 (表2)。从住院到入住ICU的平均时间为1天。27 77名患者(35%)获准进入ICU在同一天的承认,而大多数的ICU患者两个或更多天的间隔从77年入学和15(19%)的间隔一个星期或者更多。
融通的异常
任何类型的肝脏生化异常(包括ALT、AST、GGT、高山和治疗组)在入学的时候被发现在125名患者(58%)。海拔ALT和AST住院的时候在27%和42%,分别为(表3)。大多数患者有轻度海拔ALT (n = 40/59, 68%)和AST (n = 67/91, 74%)低于正常上限的两倍(ULN)。关于提升肝脏生化在各自的峰值水平,ALT和AST升高被发现在64%和72%的患者的比例有明显的海拔相对较高ALT和AST 5倍以上的ULN(分别为17%和14%的患者)。
协会的肝脏生化异常与严重COVID-19入学
COVID-19病人需要ICU治疗表现出明显高于基线水平的AST, ALT、GGT、治疗组(p < 0.05)和峰值水平的AST、ALT治疗组、GGT和高山显著(p < 0.001)以及低白蛋白水平在基线和各自的最低点(p < 0.001;在线补充表2)。严重COVID-19由入住ICU患者和/或COVID-19-related致命的结果显示显著低白蛋白水平在基线和各自的最低水平(p < 0.001),明显高于治疗组和AST的基线水平(p < 0.05)以及峰值的AST水平明显高于治疗组、GGT和高山(p < 0.001;在线补充表2)。
AST和ALT升高在住院与较高的入住ICU机械通气(表4):50%的患者异常AST和ALT异常51%,但只有27%或31%正常AST和ALT在住院转移到加护病房。或ICU治疗患者AST高程基准是2.68 (95% CI 1.50 - 4.80)和2.35(95%可信区间1.26到4.36)患者ALT升高(在线补充表3)。AST升高的风险显著增加严重COVID-19(或2.2;95%可信区间1.25到3.87)。然而,AST和ALT异常在入学相关的死亡率(p > 0.05;表4)。
明显高于治疗组海拔在承认与全因死亡率和死亡率相关COVID-19(或4.56;95%可信区间1.21到17.39;在线补充表3),但不是入住ICU的风险也不机械通气(表4)。高山海拔在承认患者更有可能要求体外膜肺氧合(18%比3%,p = 0.004)。然而,ICU的住院率、机械通风和死亡率没有不同的(数据未显示)。
GGT在承认与较高的入住ICU机械通气:45% GGT升高患者的基线需要加护病房治疗,只有30%的患者与正常GGT做(或1.96;95%可信区间1.10到3.50;在线补充表3)。然而,没有观察到与全因死亡率或COVID-19-related死亡(表4)。
Hypoalbuminaemia是严重的风险明显高于COVID-19:入住ICU的复合端点和/或COVID-related死亡率达到80%的患者最初白蛋白不足但只有26%患者正常白蛋白在入学(p < 0.001;表4)。基线hypoalbuminaemia或AST升高与更短的时间内从住院到入住ICU,虽然没有观察到其他融通的协会。Hypoalbuminaemia也与机械通气和死亡率显著升高(表4)。百分之二十三的患者基线hypoalbuminaemia COVID-19-related致命的结果,而只有9%的患者与正常白蛋白水平了(p < 0.05;表4)。因此,严重的风险的COVID-19白蛋白降低患者在基线显著增加:ICU住院或为12.71 (95% CI 6.00 - 26.92),而严重的或复合端点COVID-19是11.86(95%可信区间5.59到25.17;在线补充表3)。
hypoalbuminaemia结合高程时其他融通,入住ICU的风险明显增加或观察到的最高的hypoalbuminaemia和GGT异常(或35.79;95%可信区间8.16到157.04;在线补充表3)。hypoalbuminaemia和治疗组高程与风险增加了九倍COVID-19-related死亡率(在线补充表3)。
协会的基线异常肝脏功能测试和COVID-19疾病严重程度多变量逻辑回归
自融通的任何类型的异常,AST、ALT、治疗组和GGT hypoalbuminaemia hypoalbuminaemia与参数的组合显示,最严重的一次严重的疾病,进行多变量逻辑回归调整了年龄、性别和相关个人或最高的并发症严重COVID-19。逻辑回归表明,混杂变量与风险增加的严重COVID-19年龄(或1.03,p < 0.0001),动脉高血压(或2.69;p = 0.001)、糖尿病(或2.36,p = 0.009),冠状动脉疾病(或2.36,p = 0.014)和以前的心肌梗死(或3.03,p = 0.024;在线补充表1)。男性也与群体倾向于更高的风险,尽管统计差异没有达到(或1.79,p = 0.06;在线补充表1)。表5也表明,调整后,肝脏生化异常,AST、ALT、GGT和白蛋白在入学相关强烈入住ICU的风险更高。复合的或严重的COVID-19端点为2.51 (95% CI 1.30 - 4.82)对肝脏生化异常,AST为2.54 (95% CI 1.33 - 4.84)和2.10(95%可信区间1.07到4.11)基线ALT升高。GGT升高也与入住ICU的双重的风险增加(或2.06;95%可信区间1.08到3.92)。治疗组海拔不与ICU住院率但COVID-19-related死亡是一个独立的危险因素(或4.80;95%可信区间1.14到20.16)。Hypoalbuminaemia与入住ICU的风险显著增加(或13.95;95%可信区间5.72到34.03)和严重COVID-19复合端点(或9.95;95%可信区间4.40到22.78)。Strinkingly,当缺乏白蛋白和海拔AST、ALT、GGT在入学或任何肝脏的参数组合超过20倍的风险增加入住ICU观察或检测到最高的hypoalbuminaemia和AST(或46.22,p < 0.001)和hypoalbuminaemia和GGT(或38.82,p < 0.001)。 The combination of hypoalbuminaemia and TBIL elevation at admission on the other hand was associated with a nearly 10-fold risk increase for COVID-19-related death. Furthermore, we performed logistic regression adjusting for gender and the Charlson Comorbidity Index, which is used for the risk stratification of hospitalised COVID-19 patients,15和类似的结果(在线补充表4)。任何肝脏生化异常,海拔AST、ALT和GGT hypoalbuminaemia仍然与入住ICU密切相关,而肝脏生化异常,AST升高和hypoalbuminaemia严重COVID-19的复合端点的独立危险因素。此外,hyperbilirubinaemia(或4.22)的风险以及hypoalbuminaemia单独(或2.69)的风险或结合任何肝脏生化异常(或2.82)或治疗高程(或10.61)的风险与风险增加有关COVID-19-related死亡(在线补充表4)。
ROC分析白蛋白
因为特别hypalbuminaemia低下显著相关,结果,一个ROC分析。白蛋白在承认显示最好的分化为3.55 g / dL的敏感性和specifity复合端点入住ICU和/或COVID-19-related死亡80%,分别(面积接受者操作特征(AUROC) 0.85;图2)。
接收机算子特征(ROC)曲线白蛋白最歧视的因素对复合端点入住ICU和/或死亡。ICU重症监护室。
讨论
SARS-CoV-2已经感染了全世界超过8500万人医疗系统造成严重压力。16因此,更好地了解风险因素更严重的课程变得尤为重要。现在广泛可用的数据显示,男性的性别、年龄和并发症如动脉高血压和糖尿病2型与坏的结果更严重COVID-19感染。17此外,它变得明显,肝损伤存在于相关的患者比例在SARS-CoV-2感染,也可能与较差的预后相关。6 18甚至描述了急性肝衰竭的病例。5 19然而,肝损伤在SARS-CoV-2背后的机制及其临床意义仍然是一个争论的话题。重要的是,该协会COVID-19患者的肝损伤和穷人之间的结果才回顾性评估在大多数的研究中,前瞻性研究COVID-19患者的临床特点仍然稀缺。20 21此外,可用的报道主要集中在肝损伤发生在住院期间,虽然报告海拔肝脏在入学和分析参数基线肝脏参数对结果的影响和严重性是罕见的。11日22融通的入学时的相关程度因此不太清楚但伟大的临床重要性。我们这里现在小说协会的数据公布时承认和病程前瞻性收集和特征明显的217年COVID-19病人。
在住院的时候,肝脏生化异常的观察包括58%的COVID-19患者。百分之四十二的患者有海拔AST, GGT的37%,27%的ALT,高山的10%和5%的治疗组,分别。发现GGT的主要提升肝脏特异性参数与大多数可用的数据。虽然Aghemo等报道GGT海拔在36.2%的患者中,23到目前为止,许多研究报道海拔血清转氨酶而不是GGT和高山,4然而,很大程度上没有提供数据高山和/或GGT,分别。20 - 33
我们的发现经常异常GGT的入学可能表明SARS-CoV-2可能直接导致肝损伤。提出了各种成因等COVID-19患者的肝损伤的细胞激素风暴严重COVID-19连续multiorgan损伤,缺血性肝炎后心脏,循环和/或呼吸衰竭、机械ventilation-induced扰动的静脉返回特别是如果需要高呼气末正压力和药物引起的肝损伤。34-36此外,直接讨论了病毒对肝脏的影响,18 35 37 38自从ACE2,已被确认为SARS-CoV-2主要感染宿主细胞的受体,39不仅表现在肺组织也在cholangiocytes的子集。然而,肝细胞中表达较低。37 40 41因此,它已被提出,SARS-CoV-2可以引起胆管损伤,其次是肝细胞损伤。然而,一些出版物报道海拔血清aminotransaminases而不是高山或GGT,7 35 42因为它预期的胆道损伤是肝损伤的主要机制。因此,我们观察到GGT水平升高相关的患者比例录取的时候可以表明直接SARS-CoV-2-mediated肝损伤通过cholangiocytes的感情。因为肝脏基线参数而不是最高水平被认为,潜在的替代肝损伤的原因,如细胞因子风暴,这发生在感染的后期阶段,43机械通气引起的肝损伤,易定位或血管加压的治疗和药物引起的肝损伤引起的药物用于缓解SARS-CoV-2感染或其副作用,是相当不可能的。然而,由于患者承认由于COVID-19本身比患者更严重的疾病,可以在门诊医疗单位治疗,更严重的炎症可能导致肝损伤。为了解决这个问题,我们进行了相关分析,表明只有肝参数显著相关,与c反应蛋白和il - 6是白蛋白。GGT没有与c反应蛋白,而il - 6的观察弱相关。一个inflammatory-syndrome-driven肝损伤肝酶升高的原因是因此不太可能,而更严重的炎症可能导致白蛋白降低。后者是可行的因为hypoalbuminaemia毛细血管渗漏综合征引起的后果严重的炎症,从而导致白蛋白的溢出。44然而,其他融通的异常并非由严重的炎症的影响在很大程度上增加的证据表明,在承认不仅仅是反映肝损伤更严重的炎症反应。我们的研究结果是Da紧缩等他表现出显著的肝损伤和il - 6之间的联系。45然而,在他们的工作肝损伤的定义如上AST和ALT ULN三次住院期间在任何给定的时间。应用这个定义从我们的观点会导致两个问题:高峰值是高度的影响过程和治疗的住院期间,例如,血管加压的疗法,通风,抗生素,所有这些都被安置在肝损伤患者在他们的研究。45此外,通过定义肝损伤ALT和AST升高,患者主要AST升高可能会宣布有肝损伤。然而,AST可以升高由于各种肝外的原因,例如,肌炎和心肌病COVID-19患者也被描述。46个47
有趣的是,肝脏生化异常在入学有影响严重程度和结果。AST、ALT和GGT海拔在基线与较高的入住ICU机械通气和要求,而治疗组在承认与海拔较高的COVID-19-related死亡。此外,hypoalbuminaemia与ICU的住院和COVID-19-related死亡率更高。
在调整了年龄、性别及相关并发症,我们观察到一个明显的风险增加入住ICU如果任何肝脏参数是不正常的。最高的风险增加观察hypoalbuminaemia入住ICU的14倍的几率。Strinkingly,仰角的ALT和hypoalbuminaemia入学后,我们观察到20倍的风险增加入住ICU和十二倍的风险增加的复合端点入住ICU和/或COVID-19-related死亡。此外,GGT升高和hypoalbuminaemia相关非常显著增加入住ICU或复合端点严重COVID-19(或38.82和26.85,分别)。同一申请AST海拔结合hypoalbuminaemia, OR为46.22和42.04,分别观察了ICU住院或入住ICU的复合端点和/或COVID-19-related死亡。Hyperbilirubinaemia,尽管罕见的承认,另一方面是COVID-19-related死亡的一个独立危险因素调整后共病者,性别和年龄。当hyperbilirubinaemia和hypoalbuminaemia联合协会COVID-19-related死亡率更高,显示近10倍的风险增加。这些结果可比性调整时进行性别和Charlson发病率指数,这表明肝损伤在入学和穷人之间相关联的结果并不主要由于更高的异常患者融通的弱点。
我们的结果是矛盾的早期研究显示没有独立协会的基线融通的异常和严重程度。5 48 49差异可能是由于回顾这些研究的性质和不同的数据收集。例如,周等只调整年龄和性别但不是并存病,32而蔡等没有单独评估肝脏的影响参数也没有分析hypoalbuminaemia和严重程度之间的关系。5另一方面,一些研究观察到异常的融通和严重程度之间的关联,10 11 42然而,有条不紊的问题应该得到解决。菲普斯等和雷等评估协会之间只有峰值ALT水平和严重程度,但没有分析协会基线ALT、GGT和白蛋白。10 11此外,排除先前的肝病患者并不是普遍混淆进行分析。10 11
总之,我们可以显示在一个前瞻性群组COVID-19病人没有先前的肝脏疾病,有关比例在住院患者存在异常的融通。这些基线融通,尤其是AST、ALT和GGT升高hypoalbuminaemia与更严重的感染风险较高的加护病房治疗。此外,我们展览的影响hypoalbuminaemia SARS-CoV-2-infected患者首次在一个前瞻性群组符合最近的回顾性分析。50 51我们发现hypoalbuminaemia入院相关与更严重的SARS-CoV-2强烈感染,甚至在调整了其他危险因素如年龄、性别和相关并发症。截止3.55 mg / dL,这是正常的下限在我们实验室研究所,白蛋白能区分更少和更严重的情况下的敏感性和特异性为80%,分别。
我们的研究有一定的局限性。只有患者或被称为我们的大学医院担任地区三级护理中心是包括在这项研究中。因此,有一个潜在的倾向更严重COVID-19病例。因此,能不能完全排除融通的海拔在入学可能代表一个更严重的SARS-CoV-2感染multiorgan感情包括肝胆的炎症。然而,无论肝损伤的原因时承认,我们显示一个强大的协会之间的严重程度和肝脏参数在承认而不是高峰值,它可以帮助指导在病程早期临床决策。进一步的优势我们的研究是未来的数据收集,排除潜在的慢性肝病患者和调整有关成立COVID-19严重的危险因素。
总之,我们目前的数据显示海拔基线融通的显著相关,包括GGT以及hypoalbuminaemia SARS-CoV-2感染更严重的课程。因此,基线hypoalbuminaemia当结合其他异常融通特别是AST异常或GGT应当被视为红旗表明一个更严重的疾病,可能支持临床决策与COVID-19加强监测和重症监护的病人。
数据可用性声明
所有数据都包含在相关研究文章或上传在线补充信息。
伦理语句
伦理批准
研究协议符合赫尔辛基宣言的伦理准则和道德委员会批准了医学院,LMU慕尼黑(项目编号20 - 245)。书面知情同意的目的是每个病人或他们各自的法定代表人,以防病人无法给予知情同意,从医院的每一位成员都包括在这项研究。在没有获得知情同意情况下,如由于暴发性疾病过程中,数据被用于一个匿名和聚合的方法。
确认
我们愿意承认的帮助和支持所有的卫生保健工作者和学生COVID-19大流行期间,帮助治疗病人和收集数据的COVID-19注册LMU Klinikum(诺夫)。我们要感谢所有诺夫调查人员和工作人员。作者感谢参与的病人和他们的家属诺夫注册表。
引用
补充材料
脚注
贡献者西南:数据收集、初稿的手稿。JCH, CS和MM:监督COVID-19注册的LMU Klinikum(诺夫),数据收集和修改的手稿。JM ALG:监督修订手稿。
资金从Friedrich-Baur-Institution SW收到资金。
相互竞争的利益没有宣布。
出处和同行评议不是委托;外部同行评议。
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