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背景:健康肠道中的病毒
肠道菌群由细菌、真菌和病毒组成。1 - 3虽然近年来对细菌组的存在和组成进行了广泛的研究，但包括病毒在内的微生物组(病毒微生物组或病毒组)的“暗物质”仍然不完全了解。4对肠道微生物群落的分析表明，细菌在出生后迅速在肠道中定植，随后1个月出现了由这些细菌所庇护的前噬菌体。随后，以噬菌体为主的肠道病毒体形成，出生后4个月可检测到人体病毒。5个6在成人中，最近的研究使用宏基因组方法分析了健康个体的肠道病毒。7 8例如，1986年对个体进行的宏基因组分析确定了33 242个独特的病毒种群，证明人类肠道含有大量噬菌体和真核RNA和DNA病毒，其中噬菌体占优势。具体来说，几组原核类粗核糖核酸、尾病毒科和微病毒科噬菌体以及真核腺病毒和疱疹病毒被认为是人类肠道的稳定定殖体。
进一步的研究描述了个体特异性持久性个人病毒的存在。这些病毒株表现出明显的个体间异质性，并随年龄变化而变化，严重依赖于宿主因素，如地理位置和不同种族的饮食。9日10此外，在城市居住的时间与多种噬菌体的存在有关，包括乳酸菌和Lactococcus噬菌体。9虽然大多数病毒在肠道病毒组中的功能尚未完全确定，但有人认为病毒组在形成肠道微生物组和肠道健康方面发挥着至关重要的作用。
小鼠右旋糖酐硫酸钠(DSS)结肠炎的实验研究强调了这一概念。11日12用抗病毒核苷类似物鸡尾酒治疗DSS结肠炎可导致粘膜炎症加重，而给药toll样受体3 (TLR3:双链RNA传感器)或TLR7(单链RNA传感器)激动剂可抑制结肠炎活性。TLR3和TLR7反应的触发与粘膜、浆细胞样树突状细胞产生干扰素-β有关。总的来说，这些结果表明，在实验性结肠炎期间，腔内病毒的识别调节保护性粘膜免疫。11肠道病毒群在肠道菌群中的这种保护作用让人想起共生细菌在肠道炎症中的明确保护作用。12
肠道病毒群在肠道炎症和肿瘤疾病中的改变
尽管个人肠道病毒组相对稳定，但慢性肠道疾病患者可能发生显著变化。最近一项关于人类UC的研究对91名患者和76名健康对照组进行了深度宏基因组测序。13粘膜病毒的扩张被注意到与炎症的存在相关。特别是Caudovirales，埃希氏杆菌属肠杆菌噬菌体在UC患者中的检测频率高于对照组。UC黏膜中与宿主菌适应度和致病性相关的噬菌体功能增加，提示肠道病毒体结构和功能的改变可能在疾病的发病过程中发挥重要作用。13第二项宏基因组学研究比较了未经治疗的UC、克罗恩病(CD)和对照组的结肠/回肠组织的肠道病毒组14并发现UC中Hepadnaviridae的增加，而CD中Hepeviridae的检测频率高于对照组。相比之下，在CD和UC中，Virgaviridae和Polydnaviridae分别减少。最后，另外两项研究分别报道了CD和UC中Caudovirales或adenovirus dae和herpesvirus dae的扩增。15日16
有证据表明肠道病毒可以调节IBD中的疾病活动。例如，轮状病毒感染已被证明可以通过增加干扰素-β等细胞因子的分泌来诱导上皮损伤和促炎症性肠道免疫反应，因此可能会增加IBD的肠道炎症。17此外，在携带α1,2-焦点转移酶(FUT2)和FUT3基因多态性的非分泌型患者中，粘膜血型抗原的减少与IBD中宿主-微生物组相互作用的改变有关。18 - 20具体来说，FUT2 W143X突变可能导致无症状的诺如病毒感染，并有利于CD回肠炎的发展。21
除UC和CD外，IBS还注意到粪便样本病毒组的变化。一项针对55例肠易激综合征患者和51例对照组的研究显示，与后者患者相比，前者的病毒簇的α多样性较低，而IBS中噬菌体簇(Caudovirales)丰富。对CRISPR(聚集规则间隔短回文重复序列)间隔序列的进一步分析表明，粪便病毒群的变化部分与细菌组的改变有关，这表明它们的横截面关系可能影响IBS的发病机制。22在同种异体造血干细胞移植(HSCT)后，最近的一项研究发现44名患者粪便样本的病毒序列显著增加。此外，HSCT后的肠道移植物抗宿主病(GVHD)的特征是噬菌体丰富度降低和持久性DNA病毒(如anellovirus、疱疹病毒、乳头瘤病毒和多瘤病毒)的扩增。特别是，小粒病毒的存在预示着严重的肠道GVHD。23此外，在GVHD引起的严重结肠炎患者反复进行粪便菌群移植(FMT)后，肠道病毒体多样性稳定上升。虽然FMTs后扭矩teno病毒水平下降，但观察到粪便样本中Caudovirales噬菌体相对丰度增加。24总的来说，这些发现表明了GVHD和GVHD相关肠炎肠道病毒群的显著改变，这可能会影响疾病的进程。
除了肠道炎症，应该指出的是，病毒也涉及到肿瘤性胃肠道疾病的发病机制，如结直肠癌。25一些研究支持这样的概念，即肠道病毒体通过病毒感染上皮细胞或调节细菌群落的组成，参与了本病的癌变和肿瘤生长。25日26日例如，多瘤病毒的大t抗原被认为可以驱动β-catenin/Wnt通路的激活，这有利于结直肠癌中的细胞增殖和凋亡抵抗。-此外，与没有癌症的对照组患者相比，结直肠癌患者肠道噬菌体群落的多样性显著增加，30.以及某些噬菌体(Caudovirales，Inovirus，Orthobunyavirus)与生态失调有关，是癌症发展的潜在驱动因素。30 31最后，基于病毒的治疗概念(工程溶瘤病毒和噬菌体)已被认为是未来治疗结直肠癌的潜在方法。25
肠道是艾滋病毒和SARS-CoV-2的储存库
肠道粘膜表面在HIV感染过程中起着关键作用。32 33事实上，即使在接受抗逆转录病毒治疗(ART)的个体中，肠道也含有大量的感染细胞。由于C-C趋化因子受体(CCR)-5表达增加和局部T细胞活化，黏膜CD4+ T细胞对HIV感染的易感性增加，从而促进了这一过程。34 35在感染时，黏膜屏障功能随着微生物产物的易位而迅速丧失36粘膜CD4+ T细胞的损失。37这些变化有利于hiv感染者的局部和全身炎症。在未接受art治疗的患者中，益生菌治疗已被证明可以抑制微生物易位和血清炎症标志物，38 39强调了一个漏洞是hiv诱导的肠道炎症的关键组成部分。此外，已经证明，黏膜作为人体最大的淋巴器官，是hiv感染细胞的重要储存库。研究一致报告，回肠中CD4+ T细胞中的HIV-DNA水平与接受抗逆转录病毒治疗的患者血液中的水平相比，平均高出5-6倍，40在十二指肠、回肠、右结肠和直肠中，与外周血相比高2- 12倍。41根据这些发现，据估计，肠道拥有体内所有艾滋病毒感染细胞的83%-95%，因此为疾病持久性提供了一个关键的储存库。局部感染的CD13+骨髓细胞和CD4+ T细胞可通过免疫细胞运输到达区域淋巴结和血液，从而有利于病毒在全身传播。35 42 43这一概念对临床治疗具有重要意义。事实上，抗逆转录病毒疗法并不能治愈艾滋病毒感染，因为存在于血液、淋巴结和肠道中的长寿命记忆CD4 T细胞中存在艾滋病毒储存库。44
COVID-19大流行是由SARS-CoV-2引起的。已报告的感染病例超过1.44亿例，并导致300万人确诊死亡。45由于肠上皮细胞大量表达SARS-CoV-2受体ACE2和跨膜蛋白酶丝氨酸亚型2 (TMPRSS2)，后者是一种对病毒进入很重要的细胞蛋白酶，因此COVID-19患者经常出现胃肠道感染，30%-70%的患者报告有胃肠道症状。46-48值得注意的是，胃肠道感染导致COVID-19局部炎症症状有限或不存在，死亡率较低，这表明胃肠道在减弱SARS-CoV-2感染方面具有潜在作用。49粪便分析证实，患者体内存在SARS-CoV-2基因组和亚基因组RNA，50但从粪便样本中分离病毒很少成功，51这表明胃肠道感染可能是自限性的。然而，COVID-19肠道上皮细胞的局部感染可能会影响肠道病毒群。在COVID-19患者中，与健康对照组的肠道病毒相比，病毒香农多样性显著降低。52具体而言，病毒体由DNA/RNA病毒(主要是herelleviriae科和virgavirriae科)和噬菌体(Caudovirales，粗类噬菌体，inovirriae科，微病毒科，肌病毒科，足病毒科和虹吸病毒科)组成。52最近的一项宏基因组研究对COVID-19患者的粪便RNA和DNA病毒进行了分析，发现SARS-CoV-2感染中的粪便病毒具有更多的应激相关、炎症相关和毒力相关的基因编码能力，包括与噬菌体整合、DNA修复以及与细菌宿主相关的代谢和毒力相关的基因编码能力。几种肠道病毒也与COVID-19疾病的严重程度相关，这表明肠道病毒群可能会校准宿主免疫并调节SARS-CoV-2感染的严重程度。53
T细胞和B细胞介导的细胞免疫和体液免疫在COVID-19中发挥关键作用。54-57特别是，B细胞衍生的针对刺突蛋白及其受体结合域的抗体与此相关，因为它们可以防止病毒与上皮细胞结合。54 55此外，T滤泡辅助细胞的扩增表明成熟的体液免疫反应允许记忆B细胞防止可能的再感染。54然而，尽管有上述发现，COVID-19中持续的抗原特异性记忆反应的原因仍然是神秘的，这表明存在可能引发长时间免疫反应的病毒蛋白储存库。有趣的是，在呼吸道样本呈阴性数周或数月后，粪便的PCR阳性率仍然很高，这表明COVID-19患者的黏膜SARS-CoV-2 mRNA仍然存在。58这可能是由于肠道上皮细胞的感染，因为SARS-CoV-2可以在离体的人肠道组织中感染并有效复制，随后释放出传染性病毒颗粒，这表明胃肠道是病毒在受感染宿主内传播的潜在途径。59最近的一项研究表明，约35%的COVID-19患者的肠道上皮细胞中仍存在SARS-CoV-2核蛋白(N)，即使在初步诊断后几周或几个月，这表明在临床疾病缓解后，抗原仍存在于肠道中。60鉴于肠上皮细胞的高周转率，病毒抗原的持续存在也暗示着病毒的持续复制。研究表明，即使少量的持久性病毒抗原也会促进抗体进化，因此，对长时间内持久性N蛋白表达的观察与SARS-CoV-2 IgA抗体的相对持久性和持续的抗体进化，以及持久性的多功能SARS-CoV-2抗原特异性B和T细胞记忆反应一致。61这些免疫反应又可能支持在再次接触病毒时对病毒做出快速有效的适应性免疫反应，从而为免疫保护防范COVID-19提供关键基石。然而，不能排除病毒长期脱落可能导致长期COVID-19的可能性，我们认为这一点需要进一步调查。
启示与结论
肠道病毒体为噬菌体和病毒提供了丰富的储存库，近年来的研究已开始探索肠道病毒体的组成和功能。这些研究强调了一个概念，即噬菌体和病毒在形成细菌微生物组方面发挥着开创性的作用，并在控制肠道稳态方面发挥着重要作用。7 8此外，FMT过程中噬菌体和病毒的转移可能有助于炎症性疾病的治疗效果。最近的一项研究强调了这一概念，该研究表明供体Caudovirales噬菌体的转移和有效定植与FMT治疗的疗效相关Clostridioides固执的感染(CDI)。62其他研究表明，来自供体粪便的无菌粪便滤液对5名患者的复发性CDI有效，fmt后几个月的肠道病毒群与供体病毒群相关。63 64这些发现表明，除了活菌外，噬菌体、抗菌化合物或代谢物等微生物群的其他成分也有助于FMT中肠道微生物群的重建。这些发现对炎症性疾病患者FMT试验的未来设计具有重要意义，并建议FMT捐赠者应考虑仔细描述肠道病毒群的特征。此外，还应探索病毒群落选择性转移的潜力。例如，最近的一项研究65描述了盲肠病毒群落从瘦表型小鼠选择性转移到肥胖表型小鼠导致体重增加减少和血糖参数正常化，这表明粪便病毒体转移可能在未来用于疾病的治疗。
对病毒感染患者的研究产生的另一个重要概念涉及肠道作为复发性疾病或持续免疫细胞刺激的潜在储存库(图1)。例如，肠道已被确定为艾滋病毒感染的免疫细胞的重要储存库，这些细胞可能通过免疫细胞运输到达血液，从而潜在地损害抗逆转录病毒治疗对受影响患者的疗效。此外，最近对COVID-19患者关于SARS-CoV-2感染的研究发现，肠上皮细胞持续感染在延长记忆免疫反应和预防再感染方面具有潜在的重要作用。总的来说，这些数据揭示了肠道作为病毒感染储存库的作用，并为肠道上皮细胞和免疫细胞在感染期间控制宿主反应的功能提供了令人着迷的见解。
肠道病毒组和微生物组显示在腔内。SARS-CoV-2可能感染肠道上皮细胞，导致记忆B和T细胞反应持续激活。此外，在感染艾滋病毒的患者中，肠道是受感染细胞的储存库，这些细胞可能通过淋巴结和免疫细胞运输到达血液。DC，树突细胞;IEC，肠上皮细胞;ILC，先天淋巴细胞;米,巨噬细胞;TRM，组织常驻记忆T细胞。
伦理语句
参考文献
脚注
贡献者所有作者起草了手稿并讨论了内容。
资金这项工作得到了德国研究机构(Deutsche Forschungsgemeinschaft, DFG)的资助，资助编号为SFB1181, TRR241和FOR2438，以及IZKF Erlangen。
相互竞争的利益没有宣布。
患者和公众参与患者和/或公众没有参与本研究的设计、实施、报告或传播计划。
出处和同行评审委托;外部同行评审。