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肠道-关节轴的隐藏链接:肠道微生物通过增强抗坏血酸降解促进早期类风湿关节炎
  1. 严赵1，
  2. 明月程2，
  3. 梁邹1，
  4. Luxu阴1，
  5. Chaofang钟2，
  6. Yuguo咋2，
  7. 雪朱2，
  8. Lei张3.，
  9. 康宁2，
  10. 金乡汉1
  1. 1山东第一医科大学第一附属医院、生物医学学院、山东省医药生物技术中心，山东第一医科大学山东省医学科学院，济南,中国
  2. 2分子生物物理教育部重点实验室，湖北省生物信息学与分子成像重点实验室，人工智能生物研究中心，生命科学与技术学院生物信息学与系统生物学系，华中科技大学，武汉,中国
  3. 3.微生物- x，中国国家卫生数据科学研究所和医学数据学研究所，齐鲁医学院公共卫生学院生物统计系，山东大学，济南,中国
  1. 对应到张磊教授，山东大学，济南，中国;zhanglei7在}{sdu.edu.cn；康宁教授，华中科技大学，中国武汉;宁冈在}{hust.edu.cn；韩金祥教授，山东第一医科大学，山东省医学科学院，济南;jxhan在}{sdfmu.edu.cn

http://dx.doi.org/10.1136/gutjnl-2021-325209

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    我们怀着极大的兴趣阅读了阿古斯的评论文章等，这表明肠道微生物组的改变可能会影响代谢稳态。1此外，肠道微生物组的改变与代谢物紊乱可能有助于类风湿关节炎(RA)的早期发展。2因此，我们进行了一项三管齐下的关联研究3.多组学数据集，以检测潜在的微生物-代谢物-关节炎的联系。

    我们整合了来自122名健康组(n=27)、骨关节炎(OA)组(n=19)和风湿性关节炎组(n=76)参与者的多组学数据集，包括肠道宏基因组学、临床表型和血液和膝关节滑膜液代谢物，使用三线关联框架(图1，在线补充材料)．3.宏基因组基因被分解为宏基因组种(MGS)3 4并被分组到KEGG功能模块(图1一个)．3.此外，利用WGCNA框架将共丰代谢物归类为代谢物簇(图1一个)．3.与临床表型相关的功能模块(例如，关节炎类型和细胞因子水平)被进一步识别，并评估这些模块和代谢物簇之间的跨域关联(图1 b)．3.此外，我们还进行了遗漏分析，以确定特别有助于观察到的功能模块和临床表型之间的联系的MGS (图1 c)．3.

    Overview of the three-pronged association framework integrating multiomics datasets. (A) Metabolites are summarised as co-abundance clusters, and microbial genes are grouped into KEGG modules and MGS, which are further filtered for statistically positive or negative associations (based on Spearman correlation) with the clinical phenotypes. The association analyses were divided by using healthy, OA and RA samples for arthritis types and using OA and RA samples for cytokine levels. The number in brackets represent the number of metabolites/metabolite clusters/microbial genes/KEGG modules/MGS in each analytical module. (B) The filtered features are further used for cross-domain association analyses. For each analysis, the left panel shows the significant associations (Mann-Whitney U test FDR<0.1) between KEGG modules and clinical phenotypes, and colour indicates significantly positive association (red), significantly negative association (blue) or insignificant association (grey). The right panel shows the associations between KEGG modules and metabolite clusters, and the colour represents the median Spearman correlation coefficient (SCC) of metabolite clusters with KEGG orthologies (KOs) in KEGG module minus those with KOs not in KEGG module. Mann-Whitney U test FDRs are denoted: +FDR<0.1; *FDR<0.01; **FDR<0.001. (C) The MGS that particularly contributed to the observed linkage between functional modules and clinical phenotypes. Three density plots: Dashed line represents the median SCC of the phenotypes with KOs in M00550 (red) and all other KOs (blue). Density plot shows the median SCC of the phenotypes with KOs in M00550, when a given MGS (indicated by short vertical lines) has been excluded from the analysis. The bottom-left dot plots show the mean±SEM of the top three driving MGS abundances among patients at each stage of disease development, with the four RA stages connected to display the variance. FDR, false discovery rate; IL-6, interleukin-6; MGS, metagenomic species; OA, osteoarthritis; RA, rheumatoid arthritis; TNF-α, tumour necrosis factor-α.
    " data-icon-position="" data-hide-link-title="0">图1
    图1

    集成多组学数据集的三叉关联框架概述。(A)代谢产物被总结为共丰度簇，微生物基因被分组到KEGG模块和MGS中，进一步过滤与临床表型的统计正相关或负相关(基于Spearman相关性)。相关性分析分为健康、OA和RA样本的关节炎类型和OA和RA样本的细胞因子水平。括号中的数字表示每个分析模块中代谢物/代谢物簇/微生物基因/KEGG模块/MGS的数量。(B)进一步将过滤后的特征用于跨域关联分析。对于每次分析，左侧面板显示KEGG模块与临床表型之间的显著相关性(Mann-Whitney U test FDR<0.1)，颜色表示显著正相关(红色)、显著负相关(蓝色)或不显著相关(灰色)。右图显示了KEGG模块与代谢物簇之间的相关性，颜色表示KEGG模块中与KEGG正构(KOs)相匹配的代谢物簇减去不与KEGG模块相匹配的代谢物簇的中位数Spearman相关系数(SCC)。Mann-Whitney U检验fdr记为:+罗斯福< 0.1;*罗斯福< 0.01;* *罗斯福< 0.001。(C) MGS特别有助于观察到的功能模块和临床表型之间的联系。三种密度图:虚线表示M00550(红色)和所有其他ko(蓝色)表型的中位SCC。密度图显示了M00550中有ko表型的中位SCC，当一个给定的MGS(用短垂直线表示)被排除在分析之外。左下点图显示疾病发展各阶段患者中前三个驱动MGS丰度的均值±SEM，并将四个RA阶段连接起来显示方差。FDR，错误发现率;il - 6,白细胞介素- 6;,宏基因组物种; OA, osteoarthritis; RA, rheumatoid arthritis; TNF-α, tumour necrosis factor-α.

    我们发现肠道微生物抗坏血酸降解功能(KEGG模块:M00550)与关节炎类型呈正相关(健康=0,OA=1, RA=2, p威尔科克斯= 2.15×104)和促炎细胞因子TNF-α(肿瘤坏死因子-α， p威尔科克斯= 6.59×104)和IL-6(白细胞介素-6,p威尔科克斯= 1.12×103)．抗坏血酸(维生素C)曾被报道可以预防炎症性关节炎的发展，5可能通过促进胶原蛋白合成，调节自身免疫反应和改善炎症。6此外，风湿性关节炎患者通常是抗坏血酸缺乏的，需要高剂量的补剂来维持可接受的血浆抗坏血酸水平。7在这项研究中，抗坏血酸降解的功能模块被观察到与血液代谢产物簇MB02 (p威尔科克斯= 6.90×103)，用棕榈酸水平表示(kME(本征基因连接)=0.911,kIN(模内连接)=3.46，在线补充表1)，作为促炎因子，上调炎性关节炎中人类软骨细胞和纤维母细胞样滑膜细胞IL-6的分泌。8此外，我们发现大肠杆菌而且链球菌宝被观察到的抗坏血酸降解之间的联系是驱动物种吗9关节炎类型或TNF-α和IL-6的细胞因子水平(图1 c)．随后，我们根据类风湿诊断标准的综合评分，将RA患者分为四个阶段，10as RASI: 6-7, RASII: 8, RASIII: 9和RASI: 10 (在线补充表2)．我们观察到大肠杆菌而且美国宝RA I期(RASI)普遍存在，而美国宝在RASI后或在OA组中消耗殆尽。它建议美国宝主要作用于RA早期，而大肠杆菌可能在RA和OA的整个发展阶段都至关重要。综合来看，我们推测大肠杆菌而且美国宝可促进抗坏血酸降解，从而促进促炎反应，促进炎症性关节炎的发展。

    总之，我们证明了肠道菌群可以通过增强抗坏血酸降解促进RA进展，并提供了一种通过干扰肠道-关节轴预防关节炎发展的潜在方法。本研究的结果可以从以下几个方面进行展望:首先，我们的研究提供了微生物-代谢产物-关节炎的潜在联系库，为未来的研究提供了肠道-关节轴的参考。其次，这些发现补充了代谢紊乱的潜在机制，肠道微生物群通过代谢紊乱促进关节炎。1 2第三，考虑到关节炎的炎症途径在COVID-19中被重新审视，11本研究的微生物-抗坏血酸-炎症联系是否有助于COVID-19的治疗，值得进一步研究。

    伦理语句

    病人同意发表

    伦理批准

    山东第一医科大学附属第一医院伦理委员会批准(2017-02号)。

    参考文献

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    补充材料

    脚注

    • YZ和MC贡献相当。

    • 调整通知这篇文章在Online First发布后进行了修改。为了清晰起见，图已被替换。

    • 贡献者YZ和MC设计了研究，进行了数据分析并撰写了手稿。YZ、MC、LZ、LY、CZ、YZ、XZ分别采集样品，进行实验并参与数据分析。LZ, KN和JH指导了研究并修改了手稿。

    • 资金本研究得到国家自然科学基金项目(资助号:32071465,82003766,31871334,31671374);山东第一医科大学学术促进计划项目(资助号:2019LJ001);科技部国家重点研发计划项目(资助号:2018YFC0910502)资助。

    • 相互竞争的利益没有宣布。

    • 来源和同行评审不是委托;外部同行评议。

    • 补充材料本内容由作者提供。它没有经过BMJ出版集团有限公司(BMJ)的审查，也可能没有经过同行评审。讨论的任何意见或建议仅仅是那些作者(s)和不被BMJ认可。BMJ放弃从放在内容上的任何依赖产生的所有责任和责任。如果内容包含任何翻译材料，BMJ不保证翻译的准确性和可靠性(包括但不限于当地法规、临床指南、术语、药品名称和药物剂量)，并且不对翻译和改编或其他原因引起的任何错误和/或遗漏负责。